Prof. Jacques REYNES

j-reynes@chu-montpellier.fr

. Département de Maladies infectieuses et tropicales, CHU Montpellier

. Unité Mixte Internationale «TransVIHMI » (UMI 233 IRD, INSERM U1175)

Recherches translationnelles sur l’infection à VIH et les Maladies infectieuses

. COREVIH Languedoc Roussillon

Montpellier , Médecin du Travail Journée 1er déc 2016

VIH: données épidémiologiques , thérapeutiques et préventives récentes

J. Reynes Dec 2016

Une histoire humaine

J. Reynes Dec 2016

Lipohypertrophie abdominale

Lipodystrophiesliées à certains traitements

antirétroviraux:

- Lipoatrophie périphérique

( perte de graisse sous-cutanée au

niveau de la face et des membres)

- Lipohypertrophie

(dépôt de graisse periviscérale intra-

abdominale)

J. Reynes Dec 2016

J. Reynes Dec 2016

Des affiches

J. Reynes Dec 2016

Prévalence du VIH en 2015 (OMS)

J. Reynes Dec 2016

Objectifs ONUSIDA

• 90% (puis 95%) des personnes infectées par le VIH connaissent leur statut sérologique ;

• 90% (puis 95%) des personnes connaissant leur séropositivité, reçoivent des traitements antirétroviraux ;

• 90% (puis 95%) des personnes sous traitements antirétroviraux ont une charge virale indétectable.

d’ici 2020 : d’ici 2030 :

95% 95% 95%

J. Reynes Dec 2016

Cascade de la prise en charge en France en 2013

Estimation du nb de personnes vivant avec le VIH en 2013 en France:

153 000 (soit une prévalence de ∼0,4%)

J. Reynes Dec 2016

84%75%

68%

d’après Supervie V. SFLS Oct 2016, données provisoires

(56%

en

2010)

24800 PVVIH

non diagnostiquées

J. Reynes Dec 2016

J. Reynes Dec 2016

J. Reynes Dec 2016

J. Reynes Dec 2016

Contamination HSH élevée en LR

J. Reynes Dec 2016

Lise Marty, F. Cazein, J. Pillonel, D. Costagliola, V. Supervie & HERMETIC study group.

AIDS Conf Durban 2016 Abst TUAC 0203. J. Reynes Dec 2016

Infections VIH non diagnostiquées en 2013 (estimation)

Nombre total France : 24 800 Nombre / 10 000 habitants

Guadeloupe Guyane

Région Paris

10300 (42%)

Délais entre infection et diagnostic restent longs (3,3 ans en médiane) , se traduisant par l’existence et le maintien de cette « épidémie cachée »

Nombres de personnes qui ignorent leur séropositivité

en 2013 en France (épidémie “cachée”)

Taux de prévalence du

VIH non diagnostiqué

pour 10 000 *

HSH 304

UDI 49

Femmes hétérosexuelles

étrangères

40

Hommes hétérosexuels

étrangers

38

Femmes hétérosexuelles

françaises

1

Hommes hétérosexuels

français

2

Total Hommes 9

Total Femmes 3

Total 6

24800 PVVIH

non diagnostiquées :

≈ 40% HSH

≈ 40% hétérosexuel(le)s

d’origine étrangère

≈ 20% hétérosexuel(le)s

français

<2% UDI

Marty L., Cazein F., Pillonel J., Costagiola D., Supervie V., PROJET ANRS INDIC et HERMETIC *Résultats provisoiresJ. Reynes Dec 2016

Populations « clés » (à haut risque d’exposition au VIH) en France

L’épidémie de VIH est concentrée en France sur des populations clés:

- HSH : Hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes

- Personnes originaires de zone de forte prévalence, notamment

d’Afrique subsaharienne et des Caraïbes (à noter que 30 à 50 % de

ces migrants se sont contaminés après leur arrivée en France)

- UDI: Usagers de drogue par injection

Ceci explique des recommandations de dépistage (outre un dépistage

au moins une fois dans la vie en population générale) en direction de

ces populations avec une fréquence renforcée (tous les 3-6 mois chez

les HSH, tous les ans dans les autres populations)

J. Reynes Dec 2016

Risques de transmission du VIHEXPOSITIONS SEXUELLES

• ESTIMATION MOYENNE (d’après Patel et al. AIDS 2014)

pour 1 rapport non protégé avec personne VIH+ non traitée

– rapport anal réceptif ≈ 1 - 2 %

– rapport anal insertif ≈ 0, 1- 0, 2 %

– rapport vaginal réceptif ≈ 0, 08 %

– rapport vaginal insertif ≈ 0, 04 %

– rapports oro-génitaux risque très faible (≤ 0,04 %)

• MODULATION du RISQUE

Majoration: - Personne source en primo-infection, en stade tardif, avec CV élevée: RR x ≈ 3 -10

- Présence d ’ulcérations ou de sang (IST, viol, …) RR x ≈ 2 – 5

Minoration: - Homme exposé circoncis ( RR x ≈ 0,5)

- Usage préservatif (RR x ≈ 0,2), absence éjaculation (RR?)

- Personne source traitée (RR x ≈ 0,04-0,08), exposée sous PreP (RR x ≈ 0,03-0,56)J. Reynes Dec 2016

Risque de transmission du VIH

EXPOSITIONS PARENTERALES

• ESTIMATION MOYENNE (d’après Patel et al. AIDS 2014)

– Professionnelle (AES par piqûre) 0, 24 %

– Echange de seringue 0, 63 %

• MODULATION du RISQUE

– Charge virale sanguine de la personne source

– Gravité de l ’exposition

J. Reynes Dec 2016

J. Reynes Dec 2016

Temps

ARN VIH

plasmatique

(copies/ml)

100 000

CD4

500/mm3

Histoire naturelle de l’infection à VIH: Evolution des CD4 et

de la Charge virale avant et sous traitement

- Pente de diminution des lymphocytes CD4+

(perte moyenne de 30 à 100 CD4/an)

Effet multithérapie

Niveau de réplication virale

( « charge virale »)

200/mm3

Primo-InfectionVIH : Manifestations cliniques

• Fréquence, délai, durée– PI symptomatiques dans 50% à 90% des cas

– Début : 1 à 6 semaines après la contamination

– Durée : 1 à 3 semaines

• Manifestations cliniques– Quasi-constante (> 90%): Fièvre

– Fréquentes ( 50-75%):• Céphalées, myalgies, arthralgies (tableau pseudo-grippal)

• Pharyngite-stomatite, polyadénopathie, asthénie (tableau pseudo-MNI)

• Eruption (érythème maculo-papuleux du tronc)

• Signes digestifs: nausées, douleurs abdominales, diarrhée

– Rares (5-10%):• Méningite aiguë lymphocytaire

• Paralysie faciale, neuropathie périphérique

• Perturbations biologiques non spécifiques– NFS: thrombopénie (75%), leucopénie avec lymphopénie puis syndrome

mononucléosique (50% des cas)

– Elévation des transaminases

J. Reynes Dec 2016

J. Reynes Dec 2016

Diagnostic sérologique de l’infection VIH

J. Reynes Dec 2016

• Dépistage en France, principes généraux:

• Consentement du patient

• Dépistage d’anticorps VIH-1 et VIH-2 par test de dépistage

• Confirmation

• par test de confirmation (Western Blot ou Immunoblot)

précisant la spécificité des Ac (exigence de plusieurs bandes)

• par 2ème prélèvement (écarter erreur ou contamination de tube)

• Notification obligatoire par biologiste (code d’anonymat) et clinicien

à ARS pour InVS (+/- analyse CNR sous-type et ancienneté)

• Nouvelles approches de dépistage

• évolution des tests de dépistage

• tests ELISA combinés Ag-AC capables de détecter Ag (p24) et Ac, de par leurs performances ont remplacé l’obligation de 2 tests ≠ de dépistage sur le même tube

• tests rapide d’orientation diagnostique (TROD): test unitaire, à lecture simple visuelle, en moins de 30 min, détecte Ac anti-VIH-1 et anti-VIH2 dans sang (mais pas Ag) , plasma, sérum, salive (moins sensible, pas en France), utilisable en autotest

Objectifs du traitement antirétroviral rapide

Le traitement antirétroviral doit être initié rapidement après la

confirmation du diagnostic de primo-infection avec des

objectifs:

Cliniques : amélioration rapide des symptômes;

Virologiques : diminution des réservoirs sanguins d’autant plus

rapide que le traitement est initié tôt;

Immunologiques : préservation du taux de lymphocytes TCD4 et

restauration immune avec obtention d’un ratio CD4/CD8 >1

d’autant plus fréquentes que le traitement est initié plus tôt;

Épidémiologiques : diminution du risque de transmission sexuelle,

sanguine et mère-enfant

Congrès de la SFLS - 7 octobre 2016

Primoinfection Cécile Goujard et groupe d’expertsJ. Reynes Dec 2016

lemeilleur

…de CROI 2009

Traitement dès la primo-infection VIH : restauration immunitaire

et diminution du compartiment proviral

• Comparaison de patients en succès virologique, traités dès la

primo-infection (n = 22) ou lors de l’infection chronique (n = 135)

Années avec CV plasmatique indétectable

4,0

3,5

3,0

2,5

2,0

1,5

1,0

0 2 4 6 8 10 12

Evolution du taux de CD4 (/mm3) Evolution de l’ADN proviral

(log/M PBMC)

Hocqueloux L, CROI 2009, Abs. 515

0

0 à 1,5

1,5 à 4

> 4

0

0 à 1,5

1,5 à 4

> 4

Infection

chronique

Primo-

infection

0

500

1 000

1 500

2 000

2 500

Années avec CV plasmatique indétectable

J. Reynes Dec 2016

RT

Provirus

ProteinesRNA

DNA

RNA

DNA

DNA

Protéase virale

Transcriptase

Inverse

RNA

RNA

DNA

DNA

DNA

Entrée-Attachement CD4

-Corécepteur CCR5

-Fusion gp41

Cycle VIH et cibles des antirétroviraux

Intégrase

Principaux Antirétroviraux utilisés (nov 2016)

Inhibiteurs

nucléos(t)idiques

Transcriptase inverse

(INTI)

Inhibiteurs non

nucléosidiques

Transcriptase inverse(INNTI)

Inhibiteurs

de la protéase (IP)

Inhibiteurs de

l’intégrase

- AZT (Rétrovir®)

- Abacavir (ABC, Ziagen®)

-Ténofovir (TDF, Viréad®)

-3TC (Epivir®)

-FTC (Emtriva®)

- AZT + 3TC (Combivir®)

- ABC+ 3TC (Kivexa®)

- TDF+ FTC (Truvada®)

-AZT + 3TC+ ABC (Trizivir®)

- Névirapine (Viramune®)

- Efavirenz

(Sustiva®)

- Etravirine (Intelence®)

- Rilpivirine (Edurant®)

- TDF+ FTC + Efavirenz

(Atripla®)

- TDF + FTC + Rilpivirine

(Eviplera®)

- Ritonavir (Norvir®)

(booster)

- Lopinavir+ ritonavir

(Kaletra®)

- Atazanavir (Reyataz®)

-Darunavir (Prezista®)

- Raltégravir (Isentress®)

- TDF + FTC + Elvitégravir +

Cobicistat (Stribild®)

Dolutégravir (Tivicay®)

- ABC+3TC+

Dolutégravir (Triumeq®)

Inhibiteur de fusion : T20-Enfuvirtide (Fuzeon®)

Inhibiteur de CCR5: Maraviroc (Celsentri®)

J ReynesSouligné les formulations combinant 2 ou 3 ARV en 1 comprimé

lemeilleur

…de la CROI 2013

Ténofovir Alafénamide (TAF)Prodrogue de ténofovir

Ténofovir Alafénamide

Cellules

lymphoïdes

TFV

Plasma

TFV-MP

TFV-DP

TAF

TDF/TFV

Intestin

TDF

Cathépsine A

TFV

TAF TAF

Zolopa A, CROI 2013, Abs. 99LB

TDF

Ténofovir Disoproxil Fumarate

N

N

N

N

NH2

OP

O

OO

O

O

O

OO

O

TAF

N

N

N

N

NH2

OP

O

NH OO

O

TFV

Ténofovir

N

N

N

N

NH2

OP

O

HOOH

107

Les formulations injectables

à libération prolongée

Association d’antirétroviraux :Trithérapies « classiques »

2 inhibiteurs nucléos(t)idiques de la transcriptase inverse (INTI)

Tenofovir+emtricitabine

ou Abacavir + lamivudine

+ 1 inhibiteur non nucléosidiquede la transcriptase inverse

+ 1inhibiteur de protéase (IP) boosté par du ritonavir

+ 1 inhibiteur de l’intégrase

« 3ème agent »

Réponse virologique à S 48 (% patients avec CV < 50 copies/ml [analyse ITT - TLOVR ou Snapshot])

dans des essais récents en 1ère ligne

85

83

90

89

88

90

88

89

86

89

80

81

84

82

82

85

84

87

88

78

78

50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100

LPV/r + FTC/TDF - ARTEMIS

LPV/r + FTC/TDF - PROGRESS

LPV/r + RAL - PROGRESS

LPV/r + 3TC - GARDEL

ATV/r + FTC/TDF - CASTLE

ATV/r + FTC/TDF - 103

DRV/r + FTC/TDF - ARTEMIS

DRV/r + 3TC/ABC - FLAMINGO

EFV/FTC/TDF - STaR

EFV + FTC/TDF - STARTMRK

EFV/FTC/TDF - 102

EFV/FTC/TDF - SINGLE

RPV/FTC/TDF - STaR > 5 log

RPV/FTC/TDF - STaR < 5 log

RAL + FTC/TDF - STARTMRK

RAL bid + FTC/TDF - QDMRK

EVG/COBI/FTC/TDF - 102

EVG/COBI/FTC/TDF - 103

DTG + 3TC/ABC - SINGLE

DTG + FTC/TDF - SPRING-2

DTG + 3TC/ABC ou FTC/TDF - FLAMINGO

Réponse virologique à S 48 dans des essais récents en 1ère ligne(% patients avec CV < 50 copies/ml [analyse ITT - TLOVR ou Snapshot])

J. Reynes Janv 2016

Options recommandées pour l'initiation d'un

premier traitement ARV

2 INTI INNTI

Nb cp/

Nb prises

par jourCommentaires

TénofovirDF/Emtricitabine

245/200 mg x 1

Rilpivirine

25 mg x 11/1

Uniquement si CV < 5 log copies/ml. Précaution si CD4< 200/mm3

Précaution si clairance de la créatinine < 80 ml/min. Surveillance rénale.

Prise au cours d'un repas. Association à un IPP contre-indiquée

2 INTI INI Commentaires

TénofovirDF/Emtricitabine

245/200 mg x 1

Dolutégravir

50 mg x 12/1

Précaution si clairance de la créatinine < 80 ml/min. Surveillance rénale.

Peu d'interactions médicamenteuses avec le dolutégravir

Abacavir/Lamivudine

600/300 mg x1

Dolutégravir

50 mg x 11/1

Uniquement si HLA-B*5701 négatif

Peu d'interactions médicamenteuses avec le dolutégravir

TénofovirDF/Emtricitabine

245/200 mg x 1

Elvitégravir/C

150/150 mg x 11/1

Association contre-indiquée si clairance de la créatinine < 70 ml/min.

Précaution si clairance de la créatinine < 90 ml/min. Surveillance rénale.

Interactions médicamenteuses avec cobicistat

TénofovirDF/Emtricitabine

245/200 mg x 1

Raltégravir

400 mg x 23/2

Précaution si clairance de la créatinine < 80 ml/min. Surveillance rénale.

Pas d'interaction médicamenteuse avec le raltégravir

2 INTI IP/r Commentaires

TénofovirDF/Emtricitabine

245/200 mg x1

Darunavir/r

800/100 mg x 13/1

Intérêt particulier dans les indications suivantes :

- immunodépression avancée

- charge virale plasmatique élevée

- nécessité d'entreprendre un traitement sans délai

- femme enceinte

Précaution si clairance de la créatinine < 80 ml/min. Surveillance rénale.

Interactions médicamenteuses avec le ritonavir

Initiation d'un premier traitement antirétroviral

chez l'adulte asymptomatique

actualisation 2016J. Reynes Dec 2016

Diminution de la Charge virale

plasmatique (médiane, en log10 copies/ml)

avec 3 types de multithérapies

(Essai Hippocampe, Duvivier et al. JAC 2008)

J. Reynes Dec 2016

Pourcentage de patients ayant une

charge virale < 50 copies/mlavec 2 trithérapies différentes:

TDF/FTC + Efavirenz (INNTI)

Vs TDF/FTC + Raltégravir (Inhibiteur intégrase)

(Essai STARTMRK, Lennox et al. Lancet 2009)

Effets des multithérapies sur la

réplication virale

J. Reynes Dec 2016

Etude 720: augmentation moyenne des

CD4 en fonction des taux à l’inclusion

0 24 48 72 96 120 144 168 192 204

CD4 à l’inclusion /mm3

total

<50 (n=17)

50–200 (n=19)

200–350 (n=19)

350–500 (n=19)

>500 (n=26)

500

400

300

200

100

0

CD

4/m

m3

Murphy R et al. 42nd ICAAC, 2002

semainesn=100

+407

Virologique: Indétectabilité de l’ARN VIH plasmatique pour éviter la sélection de mutations de résistance

Immunologique: Reconstitution immunitaire

CD4 > 500/mm3

Clinique: Observance et qualité de vie

Epidémiologique: réduction de la transmission si charge virale indétectable

Objectifs thérapeutiques actuels

Lewden et al. JAIDS 2007

Bénéfices potentiels d’un

traitement antirétroviral précoce

• Maintien de CD4 > 500 /mm3

• Réduction des infections et cancers non SIDA

• Réduction des troubles neurocognitifs

• Réduction des troubles cardio-vasculaires

• Réduction du vieillissement prématuré

• Réduction du risque de transmission

Options de maintenance

J. Reynes 6 Octobre 2016

TRITHERAPIECV < 50 copies/ml

Moins de comprimésMoins de prises/j

Fenêtre thérapeutique

Réduction de posologie

Moins de molécules

Deboost BithérapiesMonothérapies

Essai ANRS 162-4D : allégement 4 jours/7

Probabilité de succès thérapeutique (courbe de Kaplan-Meier)

• 3 échecs virologiques (à S4, S8, S40 avec CV à 785,124 et 969 c/ml) avec re-suppression avec reprise 7 jours sur 7

• 1 arrêt de la stratégie à S4 dû à anxiété et asthénie Pierre de Truchis , IAC Durban, Abs. THEB063

Succès thérapeutique à S48: 96% [90% - 99%]

Echecs virologiques à S48: 3% [1% - 9%]

Arrêt stratégie à S48: 1% [0% - 7%]

Essai monobras évaluant la capacité d’une trithérapie (avec 2 INTI TDF/FTC: 89%, ABC/3TC:11%

+ IP/r 29% (DRV/r: 15, ATV/r 13, LPV/r: 1) ou INNTI 71% (EFV: 40, ETV: 5, RPV: 26)) réduite à 4 jours consécutifs

sur 7, de maintenir un succès thérapeutique (CV <50 et maintien stratégie 4j/7)

Méta-analyse Bithérapies VS Trithérapies

J. Reynes 6 Octobre 2016

lemeilleur

…de VIH 2016

Bonnet F, HIV Glasgow 2016, Abs. O212

• Description de l’évolution des maladies chroniques non liées au VIH et de leurs facteurs

de risque chez les mêmes patients VIH+ à 10 ans d’intervalle : 2004 et 2014 (n = 2 138)

• 71 % d’hommes, âge médian en 2004 = 42 ans (IQR = 38 - 48)

• 40 % HSH, 33 % hétérosexuels et 18 % UDIV

Caractéristiques des patients (n = 2 138)

2004 2014 p

Age > 50 ans, n (%) 434 (20,3) 1 334 (62,3)

IMC, kg/m2, médiane (IQR) 22,3 (20,1 - 24,5) 23,1 (20,7 - 25,9)

Délai depuis diagnostic VIH, années, moyenne (SD) 10,5 (5,5) 20,5 (5,5) < 0,0001

Nombre de lymphocytes CD4, /mm3, médiane (IQR) 457 (321 - 634) 647 (479 - 858) < 0,0001

CD4 ≥ 500/mm3, n (%) 879 (43,6) 1 451 (72,0) < 0,0001

Patients avec CV < 50 c/ml, n (%) 1 021 (50,9) 1 835 (91,5) < 0,0001

Patients naïfs d’ARV, n (%) 213 (10,0) 14 (0,7) < 0,0001

Durée d’ARV, mois, moyenne (SD) 77 (39) 190 (46) < 0,0001

ARV en cours, n (%) < 0,0001

2 INTI + 1 IP/r 505 (23,6) 693 (32,4)

2 INTI + 1 INNTI 467 (21,8) 690 (32,3)

2 INTI + 1 II 0 (0,0) 138 (6,5)

Autres 751 (35,1) 559 (26,1)

Sans traitement 415 (19,4) 58 (2,7)

SIDA, n (%) 442 (20,7) 525 (24,6) < 0,0001

Cohorte ANRS CO3 Aquitaine : évolution des caractéristiques des patients VIH+ entre 2004 et 2014 (1)

lemeilleur

…de VIH 2016

Prévalence des co-morbidités

• de la prévalence de l’ensemble des co-morbidités entre 2004 et 2014 à l’exception

du tabac

• Co-morbidités les plus prévalentes et avec les plus grandes : dyslipidémie

(+ 40,2 %, p < 0,0001) et hypertension (+ 37,5 %, p < 0,0001)

+14,7 % +10,4 %

+6,3 %

+10,1 %

+37,5 % +40,2 %

+2,4 %

+1,3 %

+0,5 %

+7,2 % +3,4 %

-0,7 %

+11,2 %

0

10

20

30

40

50

60

Maladie

rénale

chronique

Evt

cardio-

vasculaire

Fractures Diabéte HTA Dyslipidémie VHC VHB Dépression Cancer(non classant)

Obésité Tabac Alcool

3,6

18,3

3,6

14,0

0,7

7,0

8,4

18,5

18,8

56,3

14,3

54,5

28,2

30,6

6,2

7,5

13,5

14,0

2,2

9,4

3,6

7,0

44,0

43,3

3,1

14,3

2004 (n = 2 138)

2014 (n = 2 138)

2014

2004

% p < 0,0001

Cohorte ANRS CO3 Aquitaine : évolution des caractéristiques des patients VIH+ entre 2004 et 2014 (2)

Bonnet F, HIV Glasgow 2016, Abs. O212

lemeilleur

…de VIH 2016

2004 2014 p

Antidiabétiques, n (%) 51 (2,4) 125 (5,8) < 0,0001

Anti-HTA, n (%) 128 (6,0) 486 (22,7) < 0,0001

Hypolipémiants, n (%) 331 (15,5) 626 (29,3) < 0,0001

Antiagrégants plaquettaires : aspirine, clopidogrel, n (%) 19 (0,9) ; 18 (0,8) 170 (8,0) ; 87 (4,1) < 0,0001

Traitement à visée néphrologique, n (%) 51 (2,4) 308 (14,4) < 0,0001

Psychotropes, n (%) 31 (1,4) 85 (4,0) < 0,0001

Antidépresseurs, n (%) 197 (9,2) 215 (10,1) 0,2872

Prescriptions médicamenteuses liées aux co-morbidités

Score D.A.D de risque cardiovasculaire à 5 ans

• La proportion de patients avec

un risque cardiovasculaire élevé

a plus que doublé au cours

des 10 ans

Faible(< 1 %)

21,8

60

50

40

30

20

10 7,2

59,8

46,4

13,1

26,5

5,3

19,9

2004 (n = 2 138)

2014 (n = 2 138)

Modéré(1 - 5 %)

Elevé(5 - 10 %)

Très élevé (> 10 %)

p < 0,0001

%

Cohorte ANRS CO3 Aquitaine : évolution des caractéristiques des patients VIH+ entre 2004 et 2014 (3)

Bonnet F, HIV Glasgow 2016, Abs. O212

Une prévention diversifiée

J. Reynes Dec 2016

Prévention diversifiée

Comportements de

réduction des risques

Circoncision

Traitement IST

(Vaccin)

non infecté

Exposition au VIH

infecté

TPE

TasP

Traitement IST

Comportements de

RDR

PreP

années annéesheures 72 h

J. Reynes Dec 2016

Usages des Antirétroviraux en

Prévention de l’infection à VIH

• TASP (Treatment As Prevention)

• PTME (Prévention de la transmission mère –enfant)

• TPE (Traitement Post-Exposition : instauré dans les 48h

après accident d’exposition sanguin ou sexuel pour une

durée de 4 semaines)

• PrEP (Prophylaxie Pré-Exposition)

J. Reynes Dec 2016

Réduction de la transmission sous antirétroviraux

. de 92 % en Afrique dans couples hétérosexuels (Donnell D, CROI 2010, Abs. 136)

. de 86 % en Angleterre dans cohorte HSH (Fisher M, AIDS 2010, 24: 1739-1747)

Commission fédérale

pour les problèmes liés

au Sida

Bulletin des médecins

suisses 2008

J. Reynes Dec 2016

lemeilleur

…de VIH 2016

Essai HPTN 052 : prévention de la transmission par un traitement ARV précoce (TASP)

• Essai ayant inclus 1 763 couples séro-différents pour le VIH-1 (couples hétérosexuels pour 97 %, 50 %

des participants infectés sont des hommes), de plusieurs continents (54 % d’Afrique)

Cohen MS et al, N Engl J Med 2016

Probabilité cumulée de transmission par le partenaire VIH+

Années depuis la randomisation

0 24 6 8 10

0

0,02

0,04

0,06

0,08

0,10

Traitement différé

Traitement immédiat

• Randomisation des participants index VIH+

(CD4 entre 350 et 550/mm3) pour Trt ARV :

‒ immédiat

‒ ou différé (CD4 < 250/mm3 ou SIDA)

• Etude des infections observées chez les participants

partenaires avec analyse virologique phylogénétique

comparative avec index pour différencier contamination

intra- et extra-couple

• Début 2011, analyse intermédiaire objectivant une

réduction par ARV de plus de 96 % des transmissions

intra-couples génétiquement liées.

Après mai 2011, un traitement est proposé à tous les

participants index non encore sous traitement

• Analyse finale avec un suivi médian de 5,5 ans :

‒ 78 infections VIH chez les partenaires, dont 46 intra-couple (incidence annuelle 0,5 % ; 3 dans bras

immédiat, 43 dans bras différé soit une réduction de 93 % dans bras immédiat)

‒ Aucun cas d’infection liée au partenaire index quand il est virologiquement contrôlé par ARV

(8 cas d’infections transmises par partenaire index, 3 dans bras immédiat et 5 dans bras différé :

4 cas dans les 90 jours du début des ARV et 4 cas en échec virologique)

lemeilleur

…de VIH 2016

Etude PARTNER : risque de transmission du VIH au sein de couples séro-différents

• Etude observationnelle multicentrique (75 sites européens)

• 866 couples séro-différents (330 HSH et 536 hétérosexuels)– Partenaire VIH+ sous traitement ARV efficace (CV < 200 c/ml)

– Rapports occasionnels non protégés

– Pas d’utilisation de PEP ni de PrEP

– Estimation du risque de transmission du VIH phylogénétiquement lié

entre les 2 partenaires du couple

• Après 1 238 années-couple de suivi– Aucun cas de transmission intra-couple (11 cas non liés

phylogénétiquement)

– Malgré une fréquence élevée (58 000) de rapports non protégés

– Les partenaires séropositifs étant sous ARV avec CV < 200 c/ml

• Taux estimé de transmission = 0 (borne supérieure IC 95 % = 0,3/100

années-couple)

Rodger A, IAC 2016, Abs.TUAC0206 ; Rodger AJ, JAMA 2016;316:171-81

J. Reynes Dec 2016

Justifications d ’une prophylaxie

antirétrovirale post-exposition• EFFICACITE

– modèles animaux (mais transposition incertaine)

– transmission mère-enfant

– étude cas-témoins AZT (-80%) , traitement après exposition massive

• PRECOCITE (si possible < 4h, toujours < 48 h)– histoire naturelle (cellules dendritiques puis atteintes des lymphocytes des

ganglions en < 48h)

– modèles animaux

• DUREE (4 semaines)– histoire naturelle (immunité spécifique)

– modèles animaux (SIV macaques: protection selon durée de tt 3j=0%,10j=50%, 28j=100%)

iPrEx Study

J. Reynes Dec 2016

lemeilleur

…de la CROI 2015

• Critère jugement :

incidence contamination VIH

• Suivi : M1, M2 puis tous les 2 mois

• 2 cp (TDF/FTC ou placebo) 2-

24 h avant rapport sexuel

• 1 cp 24 h après

• 1 cp 48 h après 1ère prise

Jeudi Vendredi Samedi Dimanche Lundi

• Essai randomisé en double aveugle

• HSH VIH- à risque élevé

• Rapports anaux sans préservatifs

avec > 2 partenaires au cours des 6

derniers mois

• DFGe > 60 ml/min

Conseils de prévention*

+ TDF/FTC avant et après rapport sexuel

Conseils de prévention*

+ placebo avant et après rapport sexuel

* Conseils, préservatifs et gels, dépistage et

traitement IST, vaccination VHB et VHA,

traitement post-exposition (PEP) offert

n = 206

n = 208

Molina JM, CROI 2015, Abs. 23LB

Essai IPERGAY : PrEP à la demande par TDF/FTC chez des HSH à haut risque (1)

208

Réduction relative de l’incidence de l’infection VIH-1 = 86 %

(IC 95 % : 40 - 99 ; p = 0,002)

Nombre devant recevoir PReP pendant 1 an pour éviter 1 infection = 18

Suivi moyen 13 mois : 16 participants infectés groupe placebo (incidence : 6,6/100 a-p)

2 dans le groupe TDF/FTC (incidence : 0,94/100 a-p)

Délai de survenue infection VIH-1 (ITTm, Kaplan-Meier)

N à risque

Placebo

TDF/FTC

201

199

141

140

55

58

74

82

41

43

Logrank, p = 0,002

Placebo

TDF/FTC

0,00

0,02

0,04

0,06

0,08

0,10

0,12

0,14

0,16

0,18

0,20

J0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Mois

Pro

ba

bil

ité

In

fec

tio

n V

IH-1

Molina JM, CROI 2015, Abs. 23LB

Essai ANRS IPERGAY: traitement pré-exposition à la

demande par TDF-FTC chez des HSH à haut risque

lemeilleur

…de VIH 2016

Essai IPERGAY : phase ouverteRésultats finals (1)

• Essai IPERGAY : PrEP à la demande par TDF/FTC (2 cps avant rapport sexuel puis 1 cp

24 h et 48 h après 1ère prise) chez HSH VIH- à risque élevé (rapports anaux sans

préservatifs avec > 2 partenaires au cours des 6 derniers mois)

• Novembre 2014 : arrêt du bras placebo

• Poursuite en phase ouverte chez 362 personnes (333 des 335 de la phase randomisée

et 29 nouveaux participants), avec suivi tous les 2 mois

• Caractéristiques initiales des 362 participants : médiane (IQR)

– Age (ans) : 35 (29 - 44)

– Nombre de rapports sexuels lors des 4 dernières semaines : 9,5 (5 - 15)

– Nombre de partenaires sexuels au cours des derniers 2 mois : 7 (3 - 15)

– IST dans les 6 derniers mois : 33 %

– Consommation substance psycho-active au cours de la dernière année : 43 %

• Suivi phase ouverte, durée médiane 18,4 mois

– 1 infection VIH survenue 40 jours après inclusion dans la phase ouverte

(préalablement pendant 8 mois dans le bras TDF/FTC dans la phase double aveugle),

avec documentation de non utilisation de la PrEP, taux plasmatique indétectable et

absence de mutation de résistance

– Incidence VIH = 0,19/100 a-p (réduction de risque de 97 % versus placebo)Molina JM, IAC 2016, Abs. WEAC0102

lemeilleur

…de VIH 2016

Essai IPERGAY : phase ouverteRésultats finals (2)

• Autres IST pendant la phase ouverte

– 210 participants (58 %) avec 415 infections (gonococcies : 42 %, Chlamydiae : 38 %,

syphilis : 19 %, VHC : 1 %)

• Consommation moyenne de TDF/FTC : 18 cp par mois (IQR : 11 - 25)

• Tolérance

– 3 arrêts pour diminution de la clairance de la créatinine grade 2

– Troubles digestifs (nausées, diarrhée, douleurs abdominales) chez 48 patients (13 %),

élévation ALAT = 23 % (grade 3 - 4 = 2 %)

• Pratiques sexuelles

– Pas de modification du nombre médian de partenaires et de rapports sexuels entre

phase double aveugle et phase ouverte

– Phase ouverte : augmentation significative des patients ayant des rapports anaux

réceptifs sans préservatif (86 % versus 77 %, p = 0,0003)

Suivi

(a-pt)Infection

Incidence infection

VIH/100 a-pt (IC 95 %)

Phase double aveugle, bras placebo 212 16 6,60 (3,61 - 11,07)

Phase double aveugle, bras TDF/FTC 219 2 0,91 (0,11 - 3,30)

Phase ouverte, TDF/FTC 515 1 0,19 (0,01 - 1,08)

Incidence de l’infection VIH dans les différentes phases de l’essai

Molina JM, IAC 2016, Abs. WEAC0102

lemeilleur

…de VIH 2016

Essai IPERGAY : étude coût-efficacité

• Bases du calcul – 400 participants, suivi moyen de 13 mois

– Nombre d’infections VIH : 14 dans le groupe placebo, 2 dans le groupe

TDF/FTC

– Nombre à traiter pour éviter 1 infection VIH = 18

– 133 IST dans le groupe TDF/FTC

• Coût annuel PrEP type IPERGAY: : 4 812 €/participant– TDF/FTC (16cp/mois): 3128 €,

– Counseling: 748 €, consultations (8) :205 €

– Tests VIH (9 Elisa): 126 €, CV VIH (4):16 €,

– Suivi biologique (16 créatinine et ALAT) :31 €,

– Traitement IST: 793 €

• Coût-efficacité : 84 691 € par infection VIH évitée

• Conclusion : le coût annuel d’une infection VIH évitée est 3-4 fois

plus élevé que le coût annuel d’un traitement ARV

Durand-Zaleski I, IAC 2016, Abs.THAE0304

J. Reynes Dec 2016

lemeilleur

…de VIH 2016

Personnes éligibles à la PrEP

- Adultes

- Sérologie VIH négative (ELISA 4ème génération)

- Pas de signes de primo-infection

- Absence d’exposition récente au VIH (< 1 mois)

- Risque élevé d’acquisition sexuelle du VIH :

HSH et transgenres avec :

• Rapports anaux sans préservatifs avec > 2 partenaires au cours des 6 derniers mois

• IST (syphilis, infection à Chlamydia, gonococcies, VHB, VHC) au cours des 12 derniers mois

• Multiples TPE au cours des 12 derniers mois

• Utilisation de drogues au moment des relations sexuelles (cocaïne, GHB, MDMA…)

Autres personnes à risques (au cas par cas)

• Travailleurs du sexe n’utilisant pas de préservatifs

• Personnes vulnérables n’utilisant pas de préservatifs exposées à des personnes de groupe à risques

(UDIV, personnes avec multiples partenaires sexuels, personnes de régions à forte prévalence de l’infection

VIH)

Molina JM, HIV Glasgow 2016, Abs. O313

• La PrEP a été approuvée en France en novembre 2015 dans le cadre d’une

recommandation temporaire d’utilisation (RTU)

• TDF/FTC peut être prescrit dans ce cadre par des médecins hospitaliers depuis janvier

2016 et dans les CeGIDD depuis juin 2016

Etat des lieux de l’implémentation de la PrEPen France (1)

lemeilleur

…de VIH 2016

• > 120 centres de PrEP ont ouvert, initialement dans les sites de l’essai ANRS IPERGAY

(Paris, Lyon, Nice, Lille, Nantes)

• Prescriptions PrEP : 91 % hôpital, 7 % CeGGID dans un hôpital, 2 % CeGGID en dehors d’un hôpital

• Régions avec le plus grand nombre de personnes prenant la PrEP : IDF > Rhône-Alpes > PACA

Caractéristiques des participants

S1 S5 S9 S13 S17 S21 S25 S29 S33 S37 S41

0

500

1 000

1 500

2 000

2 500

Participants

(n = 1 898)

Médecins

(n = 315)

Médiane (IQR) ou % n = 1 526

Age, ans 38 (30-44)

HSH 97,5 %

Femme 0,8 % (n = 12)

Transgenre 0,4 % (n = 6)

Utilisation de drogues

psycho-actives19,9 %

IST dans les 12 derniers

mois30,6 %

TPE dans les 12 derniers

mois10,9 %

PrEP à la demande 61,1 %

Molina JM, HIV Glasgow 2016, Abs. O313

Nombre cumulé de participants recevant la PrEP entre janvier et septembre 2016

Etat des lieux de l’implémentation de la PrEPen France (2)

J. Reynes 21 Fév 2011

• Homme de 33 ans

• Douleurs pharyngées

initiales

• Fièvre à 38°

•Apparition d’une

éruption et céphalées

intenses

J. Reynes 21 Fév 2011

LGV(LymphoGranulomatose vénérienne)- Liée à Chlamydia trachomatis sérovars L1,2,3

- Classiquement régions tropicales: ulcération +

Adénopathie

- Actuellement HSH: rectite

3 19102 117

140170

191160

184 191 197

322

379

480

2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

Evolution du nombre de LGVFrance 2002-2015

En 2015 :- 480 cas déclarés de LGV,

96 % de HSH, 71 % VIH+

- 788 cas déclarés de rectites non L,

92 % de HSH, 29 % VIH+

J. Reynes Mars 2016