ANTICHOLINESTERASIQUESANTICHOLINESTERASIQUESmode d’action mode d’action
pharmacologiquepharmacologique
Pr Thierry Dantoine Pr Thierry Dantoine Dr Cécile Laubarie-MouretDr Cécile Laubarie-Mouret
Département de Gérontologie Clinique Département de Gérontologie Clinique CHU LimogesCHU Limoges
DEFICIT CHOLINERGIQUE ET DEFICIT CHOLINERGIQUE ET MALADIE D’ALZHEIMER (MA)MALADIE D’ALZHEIMER (MA)
Symptômes de MASymptômes de MA
Déficit Progressif en Acétyl-Déficit Progressif en Acétyl-choline (ACh)choline (ACh)
Perte neuronale (d’abord du Perte neuronale (d’abord du néocortex et hippocampe puis néocortex et hippocampe puis diffuse)diffuse)
Whitehouse et al. Science 1982Whitehouse et al. Science 1982
But du traitement de la MA:But du traitement de la MA: PRESERVER LA VOIE CHOLINERGIQUEPRESERVER LA VOIE CHOLINERGIQUE
Trois façons:Trois façons: Augmenter la synthèse d’ACh par Augmenter la synthèse d’ACh par
les neurones les neurones
Favoriser la libération intra-Favoriser la libération intra-synaptique d’AChsynaptique d’ACh
Diminuer la dégradation intra-Diminuer la dégradation intra-synaptique d’AChsynaptique d’ACh
Trois médicaments inhibiteurs Trois médicaments inhibiteurs de la cholinestérase (IChE)de la cholinestérase (IChE)
Donépézil Donépézil ACh ACh
Rivastigmine Rivastigmine ACh ACh
Galantamine Galantamine ACh ACh
Rivastigmine Donépézil Galantamine
Enzymes inhibées AChE BuChE
Oui Oui
Oui Non
Oui Non
Modulation allostérique des récepteurs nicotiniques
Non Non Oui
Activité AChE après traitement au long cours
Diminuée
Augmentée
Augmentée
IAChE: des mécanismes d’action différents
GALANTAMINE ET GALANTAMINE ET MODULATION MODULATION
ALLOSTERIQUE DES ALLOSTERIQUE DES RECEPTEURS RECEPTEURS NICOTINIQUESNICOTINIQUES
ACh
P
NA+ , Ca 2+ , K+
NCA: Non competitiveallosteric activator site
GalantaminePhysostigmineCodeine
Rn: préférentiellement dans lesneurones de la voie cholinergique
Rn postsynaptique: canal ionophore: si activé => flux du Na et Ca => Neurotransmission (PA)
Rn présynaptique activé => flux de Na et Ca => facilitation de l’exocytose des vésicules d’ACh
Sur-stimulation de ces Rn => blocage de la transmission synaptique=phénomène de désensibilisation
Rôle des Récepteurs Rôle des Récepteurs nicotiniques (Rn) dans la voie nicotiniques (Rn) dans la voie
cholinergique cholinergique
Galantamine, modulateur Galantamine, modulateur allostériqueallostérique
Modulateur: prolonge l’action du Modulateur: prolonge l’action du neurotransmetteur en potentialisant ses effets ; neurotransmetteur en potentialisant ses effets ; pas d’effet majeur sur l’activation du Rnpas d’effet majeur sur l’activation du Rn
Stimule à doses thérapeutiques la transmission Stimule à doses thérapeutiques la transmission cholinergique par modulation allostérique des Rn cholinergique par modulation allostérique des Rn en plus de ses effets antiChEen plus de ses effets antiChE
Pas d’effet de désensibilisation lors Pas d’effet de désensibilisation lors administration chronique et donc pas de perte de administration chronique et donc pas de perte de sensibilité à ce traitement ( d’où les bons sensibilité à ce traitement ( d’où les bons résultats à 4ans )résultats à 4ans )
≠≠des autres IChE : forme de tolérance à long des autres IChE : forme de tolérance à long terme avec expression accrue AChE en réponse terme avec expression accrue AChE en réponse au blocage pharmacologique au blocage pharmacologique
RIVASTIGMINE ET INHIBITION RIVASTIGMINE ET INHIBITION DE LA DE LA
BUTYRYLCHOLINESTERASEBUTYRYLCHOLINESTERASE
DEUX ENZYMES HYDROLYSENT DEUX ENZYMES HYDROLYSENT L’ACETYLCHOLINE (ACH)L’ACETYLCHOLINE (ACH)
La régulation intrasynaptique de l’ACh La régulation intrasynaptique de l’ACh implique:implique:
Acetylcholinesterase (AChE)Acetylcholinesterase (AChE)
et Butyrylcholinesterase (BuChE)et Butyrylcholinesterase (BuChE)
Weinstock et al. CNS Drugs 1999Weinstock et al. CNS Drugs 1999
BuChE : substiut de l’AChE chez les souris mutées KO AChE-
En l’absence d’AchE,
Les souris:
survécurent jusqu’à l’âge adulte présentaient une voie cholinergique
intacte.
BuChE semble compenser l’absence d’AChE
Mesulam et al. Neuroscience 2002
BamH I Nhe I Xba I BamH I Nhe Hind III EcoR I Hind III BamH I
1 6
neoKnockout allele:
Centre catalytique de l’AChE et Centre catalytique de l’AChE et de la BuChEde la BuChE
BuChEAChE
Trp279
Phe330
ACh
CERVEAU SAICERVEAU SAINN
AChEAChE BuChEBuChE Spécifique de l’AChSpécifique de l’ACh Hydrolyse ACh et autres esters Hydrolyse ACh et autres esters Régule 80% du taux d’ACh Co-régule 20% du taux d’AChRégule 80% du taux d’ACh Co-régule 20% du taux d’ACh
NeuronaleNeuronale Cell. gliales > Neurones Cell. gliales > Neurones CorticaleCorticale Sous-corticale Sous-corticale
Cinétiques enzymatiques différentesCinétiques enzymatiques différentes
Giacobini et al. Drugs Ageing 2001 / Darvesh et al. J Comp Neurol 1998Giacobini et al. Drugs Ageing 2001 / Darvesh et al. J Comp Neurol 1998
CERVEAU ALZHEIMERCERVEAU ALZHEIMERAChEAChE BuChEBuChE
Activité diminueActivité diminue Activité augmente Activité augmente
Absente des plaques Absente des plaques Activité sur lesActivité sur lessénilesséniles plaques sénilesplaques séniles
Associée au déclinAssociée au déclin Associée au déclin cognitif Associée au déclin cognitif cognitif ET aux cognitif ET aux
dépôts dépôts amyloides-amyloides-
Greig et al. Curr Med Res Opin 2001Greig et al. Curr Med Res Opin 2001
Dans le cerveau MA l’activité de Dans le cerveau MA l’activité de l’AChE diminue pendant que celle l’AChE diminue pendant que celle
de la BuChE augmentede la BuChE augmente
0
100
200
Cortex Hippocampe Cortex Hippocampe
AChE BChE
Regions du cerveau AD
Ch
E a
ctiv
ités
en
% d
esco
ntr
ôle
s ag
é n
orm
ale
0
25
50
75
100
125
150
175
200
BChEAChE
0 1-5 6-10 11-20 21-30 30-42
Mean plaque count
Per
cen
tag
e o
f ac
tivi
ty i
ng
rou
p w
ith
no
pla
qu
es
Relation entre l’activité enzymatique et le nombre de plaques dans le cortex AD
L’activité des ChE postmortem dans l’hippocampe et le cortex AD
Perry, Perry, Blessed and Tomlinson, 1978 Perry, 1978
BuChE: BuChE: ““BiomarqueurBiomarqueur”” de l’atteinte cognitive de l’atteinte cognitive
lors de MA?lors de MA?
BuChE ET POLYMORPHISME BuChE ET POLYMORPHISME GENETIQUEGENETIQUE
40 mutations du gène de BuChE40 mutations du gène de BuChE
85 %: « sauvage » wild type (wt): haute activité BuChE85 %: « sauvage » wild type (wt): haute activité BuChE
10 % variante-K: Activité BuChE < wt10 % variante-K: Activité BuChE < wt
Darvesh et al. Nature Rev 2003Darvesh et al. Nature Rev 2003
Inhibition de la BuChE et performances Inhibition de la BuChE et performances cognitives chez l ’animalcognitives chez l ’animal
Inhibition spécifique de BuChE chez le rat sainInhibition spécifique de BuChE chez le rat sain- jeune:- jeune: augmentation de la concentration augmentation de la concentration
d’Acétylcholine dans le cortex d’Acétylcholine dans le cortex et amélioration des capacités et amélioration des capacités
d ’apprentissaged ’apprentissage- âgé: - âgé: amélioration de la mémorisationamélioration de la mémorisation
Giacobini et al. Proc Soc NeuroSci 1996Giacobini et al. Proc Soc NeuroSci 1996
Inhibition spécifique de BuChE sur cultures cellulaires => Inhibition spécifique de BuChE sur cultures cellulaires => diminution de concentration des précurseurs du peptide diminution de concentration des précurseurs du peptide amyloïde => diminution des dépôts amyloïdesamyloïde => diminution des dépôts amyloïdes
Ikari et al. NeuroReport 1995Ikari et al. NeuroReport 1995
Données confirmées sur modèles animaux pathologiquesDonnées confirmées sur modèles animaux pathologiquesHaroutunian Brain Mol Res 1997Haroutunian Brain Mol Res 1997
Corrélation Inhibition d’AChE et BuChE par la Corrélation Inhibition d’AChE et BuChE par la Rivastigmine / Amélioration clinique de patients Rivastigmine / Amélioration clinique de patients
AlzheimerAlzheimerEtude de 11 patients (Suède) atteints de Maladie Etude de 11 patients (Suède) atteints de Maladie
d’Alzheimerd’AlzheimerSur 12 mois prospectiveSur 12 mois prospectiveMesure de AChE et BuChE sérum + LCR Mesure de AChE et BuChE sérum + LCR Avant et pendant un traitement par Rivastigmine Avant et pendant un traitement par Rivastigmine
(doses 6 à 12 mg / 24h) (doses 6 à 12 mg / 24h)
=> Corrélation entre Amélioration ADAS Cog => Corrélation entre Amélioration ADAS Cog MMS et Grober Buschke et inhibition AChE et MMS et Grober Buschke et inhibition AChE et BuChE sérique et LCR (p< 0.001)BuChE sérique et LCR (p< 0.001)
Darreh-Shori et al. Neurology 2002Darreh-Shori et al. Neurology 2002
Bullock et al. Cur Med Res Opin 2005Bullock et al. Cur Med Res Opin 2005
- 994 patients MA modérée - modérément - 994 patients MA modérée - modérément sévèresévère
- Rivastigmine vs Donépézil- Rivastigmine vs Donépézil
- suivi 2 ans (SIB, GDS, ADCS-ADL, MMSE, - suivi 2 ans (SIB, GDS, ADCS-ADL, MMSE, NPI)NPI)
- génotypage BuChE et ApoE- génotypage BuChE et ApoE
Même efficacité prolongée sur SIB , MMSEMême efficacité prolongée sur SIB , MMSE
Bullock et al. Cur Med Res Opin 2005Bullock et al. Cur Med Res Opin 2005
Supériorité de Rivastigmine / Donépézil Supériorité de Rivastigmine / Donépézil lorslors
- d’atteinte sous-corticale associée- d’atteinte sous-corticale associée
- wt/wt BuChE- wt/wt BuChE- apo E4 - apo E4 (confirme étude de (confirme étude de Lane & Farlow vs Lane & Farlow vs
placebo, placebo, 2005)2005)
- symptôme DCL concomitants- symptôme DCL concomitants
- femme et < 75 ans - femme et < 75 ans
CONCLUSIONCONCLUSION
Donépézil, Rivastigmine et Galantamine Donépézil, Rivastigmine et Galantamine ont tous montré leur efficacité à ont tous montré leur efficacité à préserver la voie cholinergique lors de préserver la voie cholinergique lors de MAMA
Mais des différences existent:Mais des différences existent:
- liées à des propriétés - liées à des propriétés pharmacocinétiques différentespharmacocinétiques différentes
- liées à des mécanismes d’action - liées à des mécanismes d’action pouvant expliquer des effets variables pouvant expliquer des effets variables selon le stade de la MAselon le stade de la MA
CONCLUSIONCONCLUSION
De plus en plus de preuves cliniques De plus en plus de preuves cliniques de l’association BuChE et démences de l’association BuChE et démences sont en faveur de son implication sont en faveur de son implication délétère dans le déclin cognitif délétère dans le déclin cognitif
Mais il manque encore des études de Mais il manque encore des études de corrélation d’activités enzymatiques / corrélation d’activités enzymatiques / génotypes et déclin cognitifgénotypes et déclin cognitif