Biochimie de l’inflammation.
Jeanne Ngogang YonkeuBiochimiste.
Objectif.
• Faciliter la compréhension du syndrome inflammatoire .
Plan
• I- Généralités.• II- Les cellules de
l’inflammation.• III- Les facteurs de
l’inflammation.
I-Généralités. Définition
Inflammation Ensemble réactions cellulaires, moléculaires, tissulaires, vasculaires et humorales en réaction à toute agression, avec comme point commun, l’évolution vers un ensemble de signes cliniques qui sont: la tumeur, la douleur, la rougeur, et la chaleur.
I-Généralités : Les causes
• Immunologiques(complexes)–Hypersensibilité immédiate.–Hypersensibilité retardée.–Allergies–Réactions auto immunes.
1- Généralités: Causes
• Non immunologiques.
–Stérile(non infectieux)
–Septique (agents infectieux).
I- Généralités: Les phases.
• 1) Induction• 2) Extravasation de fluide.• 3) Infiltration cellulaire• 4) Généralisation .• 5) Cicatrisation ou passage à la
chronicité.
I- Généralités. Induction
• Agent d’agression.• Reconnaissance par les cellules immunitaires.• Mise en place du système du complément
générateurs d’enzymes lytiques et des facteurs inflammatoires
• Sécrétions des protéases par les bactéries et les cellules de l’hôte.
• Libération des peptides et autres (Alarme)• Appel des cellules spécialisées dans la défense
(chimiotactisme)
Généralités: Extravasation des fluides.
• Hyperhémie(dilatation des capillaires), accélération de la vitesse circulatoire et stase (rougeur)
• Cellules endothéliales zone enflammée endommagées, se rétractent.
• Pénétration dans les cellules des phagocytes , du plasma.(œdème : tissu conjonctif)
Généralités: Infiltration cellulaire.
• Nécrose cellulaire.• Libération des molécules chimiotactiques.• Appel des cellules mobiles ( mastocytes, monocytes,
macrophages,…….) car les membranes de ces cellules ont des récepteurs qui reconnaissent les substances chimiotactiques.
• Activation des cellules (gonflement…œdème)• Sécrétion des protéases et radicaux libres (nettoyage).• Actions des cellules phagocytaires.• Sécrétion des médiateurs par ces cellules.
Généralités: Phase de généralisation.
• Envoie facteurs d’activation (voie sanguine) vers l’hypothalamus.(fièvre)
• Déréglage du thermostat par les influx nerveux.
• Stimulation de l’antéhypophyse (organe de coordination des mécanismes de l’agression)
• Réactions générales et intervention des corticoïdes.
Généralités: Cicatrisation et passage à la chronicité.
• Cicatrisation: Reconstruction du tissu conjonctif ( fibroblastes)• Chronicité: formation du granulome
inflammatoire ( fibres de collagènes , de protéoglycanes…) mal irrigué difficile à soigner.
II- Les cellules de l’inflammation.
•Mastocytes•Monocytes•Polynucléaires neutrophiles• Fibroblastes.
Les cellules de l’inflammation.
• Mastocytes.–Localisation cutanée.–Intervention rapide lors des
traumatismes.–Sécrétion des enzymes protéolytiques
et des cytokines.
Les cellules de l’inflammation.
• Monocytes- Macrophages.– Premières cellules attirées et activées.– Monocytes se différencient en macrophages.– Les macrophages ont propriétés phagocytaires. – Reconnaissance des antigènes et présentation aux
lymphocytes.– Les macrophages secrètent
• les facteurs inflammatoires (interleukine, TNF) .• les enzymes protéolytiques(destruction membrane bactérienne).• Sécrétion de NO. • Sécrétion des radicaux libres oxygénés
Cellules de l’inflammation: Monocytes macrophages.
• Rôle de NO:–Agent de relaxation des muscle lisses.–NO active la guanylate cyclase.–Permet synthèse de GMPc –GMPc active protéine kinase G.–Kinase G active ADP ribosylase.–ADP ribosylase modifie mode association
molécules d’actine.
Les cellules de l’inflammation: Polynucléaires neutrophiles.
• Chimiotactisme:– Molécules chimiotactiques libérées dans le sang.– Remaniement du réseau des microfibrilles d’actine
des polynucléaires.– Changement de morphologie, déplacement ,
fixation sur la paroi vasculaire et diapédèse.– Activation ( sécrétion des facteurs capables de
détruire ou de phagocyter bactéries et tissus nécrosé.
Cellules de l’inflammation: Polynucléaires neutrophiles.
• Diapédèse( traversée de la paroi vasculaire).– Cellules activées synthétisent protéines
d’adhésion.– Lieu d’attaque= cellules endothéliales et
membrane basale.– Enzymes impliquées: gélatinase et héparannase.– Formation interstices refermés après leur
passage.– Fixation sur la fibronectine
Cellules de l’inflammation: Polynucléaires neutrophiles.
• Exocytose (expulsion des granules porteurs d’enzymes).– Enzymes qui attaquent proteines , lipides et glucides,
acides nucléiques….. des substances étrangères et produits nécrose.
– Granules primaires (azurophyles) : myloperoxydase.– Granules secondaires: lysozyme, lactoferrine.– Granule 3e catégorie: cathepsine, élastase, gélatinase
(destruction cellules étrangères et tissus nécrosés)
Cellules de l’inflammation: Polynucléaires neutrophiles.
• Explosion respiratoire et formation radicaux libres oxygénés. – NADPH –oxydase membranaire : formation 0₂⁻
(superoxyde).– Oxydation du NADPH et réduction (Voie pentose)– Etat de repos consommation O₂ <10⁻⁹ mmol/mn– Cellules stimulées: 100-200 mmol/mn.– Explosion respiratoire.
Cellules de l’inflammation: Polynucléaires neutrophyles.
• NADPH oxydase (protéine membranaire)• Complexe multiprotéique.– Flavo protéine à FAD.– Cytochrome B558 (Sous unités α et sous unité ß
avec p21hox et p91phox. phox= système oxydant de la phagocytose.)
• Dans le cytoplasme il ya la p47 et la p67.– Phosphorylation et translocation (p47)– Activation de la NADPH –Oxydase.
Cellules de l’inflammation: Polynucléaires neutrophyles.
• Utilisation des radicaux libres dans la phagocytose.– Tissus enflammés ont des enzymes: superoxyde
dismutase.– 2 0₂⁻ +2H ⁺ ------------- H₂0₂ + 0₂– H₂0₂ + Cl----------------HOCL + OH⁻– HOCl + protNH₂---------protéine-NH-Cl (chloramine)
+ H₂0.
Cellules de l’inflammation: Polynucléaires neutrophyles.
• Fe
• H₂0₂+ O₂ OH⁻ + OH°(durée de vie =milli seconde)
• Radical trop toxique • Coupe les protéines en morceaux(rd His, Pro)• Dégrade aussi lipides et phospholipides.• AG insaturés• Détruit d’abord molécules étrangères .• Peut détruire protéine de l’hôte.
Cellules de l’inflammation: Polynucléaires neutrophyles.
• H₂O₂ + H₂O₂ 2H₂O + O₂ (Catalase).
• Pathologie de la NADPH- Oxydase.–Délétion partielle ou mutation ponctuelle
du gène du cyt. B558. (Chromosome X).–Mutation du gène de la protéine P47.
(Chromosome 7).–Granulomateuse chronique (infections
bactériennes et fongique récurrentes)
Participation des fibroblastes à l’inflammation.
• Biosynthèse constituants du tissu conjonctif mou.
• Chimiotactisme.• Site inflammation: division et gonflement tissu
inflammé.• Activation: synthèse et mise en place
récepteurs de IL-1, sécrétion d’IL-6 TGF IL-8, interféron B, PGE2
Participation des Fibroblastes
• Au début: nettoyage des tissus ( sécrétion
procollagénase……. Collagénase) stimuléé par lL-1 et TNFα.
• Arrêt d’émission des enzymes lytique.• Sécrétion des molécules de construction
du tissu conjonctif (collagènes I et III, fibronectine)
III- Facteurs de l’inflammation.
• Hormones à action locale, régionale ou général qui agissent sur les cellules de l’inflammation.• Structure: peptides, protéines,
glycoprotéines, acides aminés, dérivés acide arachidonique, phospholipides)
Facteurs de l’inflammation.
• Premier groupe: Accroît la perméabilité de l’endothélium vasculaire.(rétraction cellules, interstices, ouverture des canaux…..).
• Second groupe: Transmission messages d’activation aux autres cellules.(pouvoir chimiotactique)
• Troisième groupe: Généralisation de l’état inflammatoire.
Facteurs inflammatoires: Histamine.
• Décarboxylation de l’His.• Formation dans les mastocyte.• Libérée en cas d’agression tissulaire.• Vasodilatateur artériolaire et
augmentation perméabilité capillaire.• Chimiotactique pour les éosinophiles.
Facteurs de l’inflammation: bradykinine.
• Nona peptide.• Vasodilatateur. • Fixation sur récepteurs cellules endothéliales
et muscles lisses.• Induction de l’adhésion des leucocytes sur les
cellules endothéliales.• Agit sur terminaisons nerveuses : sensation
douleur.
Facteurs de l’inflammation: Sérotonine
• Dérivé du Tryp.• Formée dans les cellules nerveuses et
intestinales.• Stockage surtout dans les plaquettes.• Effet inflammatoire mineur et discuté.//
fonctions nerveuses.• 3 Types de récepteurs membranaires
( Vasodilatation et vasoconstriction, sensation de la douleur).
Facteurs de l’inflammation: Substance P
• Peptide stocké dans les terminaisons nerveuses afférentes aux vaisseaux.
• Libération en cas lésion tissulaire.• Reconnaissance par récepteurs membranes
cellules de l’inflammation.• Provoque vasodilatation• Augmente perméabilité vasculaire• Stimule sécrétion d’autres facteurs
inflammatoires par les macrophages.
Facteurs de l’inflammation: Les prostaglandines.
• Autacoïdes ( ressemble aux médicaments)• Action loco –régionale.• Structure: lipidique ( dérivé de
l’acide arachidonique)• Origine non prostatique.
Facteurs de l’inflammation: Prostaglandines.
• Synthèse:
Glycéro phospholipide membranaire
Acide arachidoniqueEndopéroxyde
HleucotrièneA4 Lipoxines
Facteurs de l’inflammation: Prostaglandines .
• Synthèse.• Phospholipase A2 (membranaire.) • Stimulation par les facteurs
inflammatoires.(Protéine G, ion calcium, protéines kinase C) • Inhibition par les glucocorticoïdes. • Libère l’acide arachidonique .
Facteurs de l’inflammation: Prostaglandines.
• Cyclo-oxygénase–Cyclo- oxygénase 1 Analogie avec Cyt. P450–Activée par les facteurs de croissance et IL-1.–Présentation sous forme de tunnel. Constitués
d’aa apolaires avec 2 sites catalytiques.–Résidu de Ser à l’entrée du tunnel.(Fixation
radical acétyl .ex aspirine)
Facteurs de l’inflammation: Prostaglandines.
–Deux réactions:• Introduction O₂ sur C11 et C15.• Cyclisation et déplacement des doubles
liaisons restantes.• Formation endo péroxyde G₂ :PGG₂( premier
site catalytique.)• Transformation endo peroxyde G₂ en endo
peroxyde H: PGH₂ ( deuxième site catalytique).
Facteurs de l’inflammation: Prostaglandines.
• Action de l’Aspirine et anti inflammatoires non stéroïdiens.–Blocage de l’entrée du tunnel.–Site actif non accessible au
substrat.–Pas de formation des PGG₂ et
PGH₂.
Facteurs de l’inflammation: Prostaglandines.
• Nomenclature:• Acide arachidonique (Classe2)• Acides gras à 5 dbles liaisons
(Classe 3) –Consommateurs graisses de
phoques.
Facteurs de l’inflammation: Prostaglandines.
• Mastocytes : PGD₂ synthase forme PGD₂ (effet chimiotactique)
• PGE₂ synthase très répandue forme PGE₂ (très active dans le phénomène inflammatoire).
• PGF₂α synthase réduit PGH₂ en PGF₂α.• PGE₂ et PGF₂α synthèse dans de nombreuses
cellules .• PGI synthase forme PGI₂.(prostacycline):empêche
l’adhésion prématurée des plaques à l’endothélium et réprime tout phénomène de coagulation intempestif.
Facteurs de l’inflammation: Prostaglandines.
• Contrôle:–Apport en AG insaturés.–Synthèse PL membranaire–Libération de l’acide
arachidonique.
Facteurs de l’inflammation Prostaglandines: Mode d’action.
• Action intra ou extra cellulaire. • Récepteurs : 2 lettres. ( 1e= le type , 2e = P)• Récepteurs DP fixent PGD₂ ( monocytes,
macrophages, polynucléaires.)• Récepteurs IP (IP₁) cellules endothéliales et
muscles lisses vasculaire: – Augmentent perméabilité vasculaire( Œdème)– La pression sanguine, provoque la fièvre.– Réprime l’adhésion des plaquettes .
Facteurs de l’inflammation: Prostaglandines.
• PGE₂ et PGI₂ actives pendant les premiers stades de l’inflammation.
• Provoquent vasodilatation et augmentent la perméabilité endothéliales.
Facteurs de l’inflammation: Leucotriènes.
• Globules blancs.• Trois dble liaisons conjuguées.• Plusieurs formes: A4, B4, C4, D4, E4.• A4 et B4 :Chimiotactiques.• C4, D4, E4: Libérations dans les cellules
endothéliales de NO ( Relâchement muscle lisses).
Facteurs de l’inflammations: Paf Acéther.
• Facteur activant les plaquettes.• Formation dans les membranes des plaquettes,
cellules endothéliales, polynucléaires neutrophiles, éosinophiles, monocytes.
• Effet chimiotactique sur les polynucléaires neutrophiles.
• Provoque dégranulation (libération des enzymes et formation du super oxyde.)
Facteurs de l’inflammation: Facteur α de nécrose des tumeurs (TNFα).
• Sécrétion par les macrophages.• Inhibition de la LP .Accumulation des TG.• Action sur les macrophages.(activation de leur cyto
toxicité et de leur sécrétion des IL-1 et de PGE₂
• Chimiotactisme ( Monocytes et polynucléaire neutrophiles.)
• Dégranulation polynucléaires .• Formation super oxyde.
Facteurs de l’inflammation: Cytokines et interleukines
• Cytokines= Signaux de nature protéique constituant un réseaux d’interactions entre les cellules impliquées dans l’inflammation.
• Monokine (émission par un monocyte)• Lymphokine ( émission par un lymphocyte)• Interleukines ( Monokine+ lymphokine) • Action des cytokines: endothélium vasculaires,
fibroblastes, hépatocytes, cellules nerveuses……
Facteurs de l’inflammation:Les cytokines(Interleukines).
• 18 ILs• IL-1 (Monocytes, macrophages)• Action chimiotactique sur les polynucléaires
neutrophiles et les fibroblastes ( sécrétions des enzymes protéolytiques)
• IL-6 Généralisation de l’inflammation(active synthèse hépatiques protéines phase aigue)
• IL-8 Effet chimiotactique sur polynucléaires neutrophiles.
Facteurs de l’inflammation:Interférons
• Propriétés comparables à celles des interleukines.• Nom : facteurs " interférant" avec les virus in vitro.• Rôle : régulariser la prolifération , la différenciation
et l’activité des cellules de la défense immunitaire.• INFα et INFß : formés par leucocytes et fibroblastes(
infection virale)• INF -γ Formé dans leucocytes (antigènes spécifique
ou des mitogènes.)