Ministère de la Santé, du Planning
Familial et de la Protection Sociale
Madagascar
Ministère de la Santé, du Planning
Familial et de la Protection Sociale
Madagascar
Où la résistance à l’artémisinineVa-t-elle émerger? Par quelles
Voies de diffusions?
DRAME Papa DRAME Papa DRAME Papa DRAME Papa MakhtarMakhtarMakhtarMakhtarEtudiant-Chercheur,Centre IRD de Dakar, SENEGAL
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EVALUATION
par les FACILITATEURS
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Définition de la résistance:C’est la capacité d’une souche de parasites de survivre et/ou de se
multiplier après administration et absorption d’un médicament à une dose
égale ou supérieure à la dose qui tue les parasites de la même espèce
dans la limite de tolérance du sujet.
Introduction
«The most critical problem currently limiting malaria treatment is the
emergence and spread of parasite resistance to the majority of
antimalarial drugs in use» (Woodrow et al., 2005).
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.Introduction
Woodrow et al., 2005 Postgrad. Med. J. 81, 71–782
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.Historique des résistances
Emergenace des résistances aux principaux antipaludiques
Ekland & Fidock, 2008. Int. J. Parasito., in press.3
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.Répartition des résistances de P. falciparum
OMS, 2005
Multi-résistances en Amérique Sud et surtout Asie Sud-Est
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.Résistances et gènes impliqués
les ACTs sont recommandés pour traitement de P. falciparumpar OMS
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.Utilisation actuelle des ACTs
Botswana
Erythrée
Malawi
CAROL H. SIBLEY, Atelier paludisme 20076
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Déterminer sensibilité in vivo de 530 isolats P.falciparum (Cambodge, Guyane, Sénégal)
La IC50 de l’ Artemether (ART) élevé jusqu’à 117 et 45 nmol/L en Guyane et au Sénégal
Séquençage de l’ADN échantillon de 60 isolats: SERCA-PfTPase6 comme cible de l’artemisinine
Le S769N pfATPase6 mutants est noté exclusivement en Guyane associé à une élévation de
ART IC50(>30nmol/L) p<0.0001
Tous les isolats résistants sont des régions avec utilisation inappropriée d’artemisinines
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.Résistances à l’artémisinine et ses dérivés
Etudes: +++ cas de résistances invitro et cliniques suspectés
Etude: Jambou et al., 2005
Jambou R et al, 2005.Lancet; 3667
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.Comment émerge la résistance?
La résistance de P falciparum est le résultat de mutations génétiques
Résistance à la chloroquine (RCQ)
Résistance à la Sulfadoxine-Pyrimétamine(RSP)
Gènes: DHFR (108 + 51 + 59 + 164)
DHPS (436, 437, 540, 581, 613)
+++ évènements mutationnels
Amérique du Sud et Asie
Bases génétiques connues en détails
Gènes: PfCRT (76 et autres)
Pfmdr 1 (86)
RCQ issues de 4 évènements séparés
2 Am. Sud, 1 Asie SE et 1 Papouasie
Bases génétiques pas très connues
Analyses moléculaires
Hastings et al, 2004. Trends Parasitol. 208
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.Emergeance de la résistanceComment émerge la résistance? (2)
Théorie actuelle:Mutations ponctuelles entraînant de la substitution d’acides aminés
Taux de mutation (TM) naturelle pour Pop normale de P. falciparum:TM P. falciparum au DHFR: 10-9–10-10 /codon/parasites/gène répliqué
Perte de mutation naturelle de P. falciparum
Hastings et al, 2004. Trends Parasitol. 209
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. Conservation du parasite mutant par un avantage sélectif
Avantage sélectif (s) dépend ou probabilité de survie du parasite mutant (résistant):
Nombre de traitement
Demi-vie du médicament utilisé
Degré de résistance
Origine mutation résistante:Mutations pré-existantes dans la population de parasites avant l’utilisation de/des
antipaludiques.Hastings et al, 2004. Trends Parasitol. 20
Comment émerge la résistance? (3)
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.
Pression médicamenteuse
Exemple du gène DHFR:
� 1ère mutation: codon 108 S108NDisparaît avec le traitement efficace
� 2ème mutation: codons 51 ou 59 S108N + N51I ou C59RSurvie pas directement au traitement mais augmente tolérance aux drogues
� 3ème mutation: S108N + N51I + C59RSurvie directement au traitement
� 4ème mutation: S108N + N51I + C59R + I164LFortement résistante et réfractaire au traitement
TM du P. falciparum au DHFR: 10-9–10-10 /codon/parasites/gène répliqué
Infection symptômatique P. falciparum: 1010-1012 parasites
Patient symptômatique:Parasitémie 1011
TM = 10-9Patient traité aura 100 parasites
Comment émerge la résistance? (4)
Exemple:
Hastings et al, 2004. Trends Parasitol. 2011
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.Où émerge la résistance?
Forces génétiques différenciation
Conditions de transmission
Majorité populationNon immune
Petits groupes de Plasmodium
Faible diversité génétique
Polymorphisme allélique
Probabilité mutationsrésistantes
Zone endémicité faibleAsie Sud-Est et Am. SUD
Zone endémicité forteAfrique subsaharienne
Majorité populationimmune
+++ cas symptômatiquespression drogues accru
+++ groupes P. falciparumForte diversité génétique
+++ asymptômatiques
Avantage sélectif (s) élevé Avan. sélectif (s) faible
Fréquent - fréquent
Fortes faibles
Élevée Faible
12 Anderson & Roper, Acta Tropica 94 (2005)Ariey et al, 2006. Malaria Journal, 5
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.Diffusion des résistances
Mouvements des populations hôtes et vecteurs
Ekland & Fidock, 2007. Curr. Opin. Microbiol. 10
Identification d’allèles mutant du DHFR de l’Asie en Afrique
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.Diffusion des résistances (2)
Mouvements des populations hôtes et vecteurs
La fréquence de l’intron 4 du gène PfCRT dans différentes populations
Ariey et al, 2006. Malaria Journal, 514
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La transmission
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.Diffusion des résistances (3)
Talisuna et al., 2007. Am. J. Trop. Med. Hyg., 77(Suppl 6)
Variations de l’efficacité thérapeutique de la SP et de la CQ en fonction de la transmission
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.Conclusions
Surveillance constante des foyers suspects afin de détecter précocement les résistances cliniques aux ACTs et donc d’éviter leur extension et diffusion.
(Noedl Harald, 2005)
L’utilisation des ACTs (2 molécules A et B) va retarder la survenue
de la résistance à l’artémisinine.
Peut-être y’aura jamais de résistances aux ACTs… !!! ???
(mécanismes d’action complexes que la SP)
La résistance de P. falciparum à l’artémisine + dérivés émergera probablement
dans zone d’endémicité à transmission faible (Amér. Sud et Asie Sud-Est)
La résistance de P. falciparum sera le résultat de la sélection de mutations
génétiques résistant
La pression médicamenteuses est le moteur de l’extension des résistances
faut pas traiter sans diagnostic préalable
L’utilisation inappropriée et/ou incorrecte des médicaments accroît la
pression médicamenteuse
éviter traitement en monothéraphies ou à dose faible avec l’artémisinie
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1111---- ArieyArieyArieyAriey F., F., F., F., FandeurFandeurFandeurFandeur T., Durand R., T., Durand R., T., Durand R., T., Durand R., RandrianarivelojosiaRandrianarivelojosiaRandrianarivelojosiaRandrianarivelojosia M., M., M., M., JambouJambouJambouJambou R, Legrand E, R, Legrand E, R, Legrand E, R, Legrand E, EkalaEkalaEkalaEkala MT., MT., MT., MT., BouchierBouchierBouchierBouchier C., C., C., C., CojeanCojeanCojeanCojean S., S., S., S.,
DucheminDucheminDucheminDuchemin JB., Robert V., Le Bras J. & JB., Robert V., Le Bras J. & JB., Robert V., Le Bras J. & JB., Robert V., Le Bras J. & MercereauMercereauMercereauMercereau----PuijalonPuijalonPuijalonPuijalon O. 2006O. 2006O. 2006O. 2006. Invasion of Africa by a single pfcrt allele ofSouth East Asian type. Malaria Journal2006, 5:34
2222---- CAROL HOPKINS SIBLEYCAROL HOPKINS SIBLEYCAROL HOPKINS SIBLEYCAROL HOPKINS SIBLEY. 2007200720072007. Comment procéder pour traquer les marqueurs génétiques de résistance
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3333---- EklandEklandEklandEkland & & & & FidockFidockFidockFidock, 2008., 2008., 2008., 2008. In vitro evaluations of antimalarial drugs and their relevance4 to clinical outcomes.
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4444---- EklandEklandEklandEkland, E.H. & , E.H. & , E.H. & , E.H. & FidockFidockFidockFidock, D.A., 2007, D.A., 2007, D.A., 2007, D.A., 2007. Advances in understanding the genetic 350 basis of antimalarial drug resistance.
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7777---- NoedNoedNoedNoed Harald. 2005. Harald. 2005. Harald. 2005. Harald. 2005. Artemisinin resistance: how can we find it? TRENDS in Parasitology Vol.20 No.11 November 2004
8888---- TalisunaTalisunaTalisunaTalisuna AO, AO, AO, AO, OkelloOkelloOkelloOkello PE, PE, PE, PE, ErhartErhartErhartErhart A, A, A, A, CoosemansCoosemansCoosemansCoosemans M & DM & DM & DM & D’’’’Alessandro U. 2007Alessandro U. 2007Alessandro U. 2007Alessandro U. 2007. Intensity of Malaria Transmission and the
Spread of Plasmodium falciparum–Resistant Malaria: A Review of Epidemiologic Field Evidence. Am. J. Trop. Med. Hyg., 77(Suppl 6), 2007, pp. 170–180
9999---- WoodrowWoodrowWoodrowWoodrow, C.J., , C.J., , C.J., , C.J., HaynesHaynesHaynesHaynes, R.K., Krishna, S., 2005, R.K., Krishna, S., 2005, R.K., Krishna, S., 2005, R.K., Krishna, S., 2005. Artemisinins. Postgrad. Med. J. 81, 71–78.
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.Références bibliographiques
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