Ministère de la Santé, du Planning

Familial et de la Protection Sociale

Madagascar

Ministère de la Santé, du Planning

Familial et de la Protection Sociale

Madagascar

Où la résistance à l’artémisinineVa-t-elle émerger? Par quelles

Voies de diffusions?

DRAME Papa DRAME Papa DRAME Papa DRAME Papa MakhtarMakhtarMakhtarMakhtarEtudiant-Chercheur,Centre IRD de Dakar, SENEGAL

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EVALUATION

par les FACILITATEURS

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Définition de la résistance:C’est la capacité d’une souche de parasites de survivre et/ou de se

multiplier après administration et absorption d’un médicament à une dose

égale ou supérieure à la dose qui tue les parasites de la même espèce

dans la limite de tolérance du sujet.

Introduction

«The most critical problem currently limiting malaria treatment is the

emergence and spread of parasite resistance to the majority of

antimalarial drugs in use» (Woodrow et al., 2005).

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.Introduction

Woodrow et al., 2005 Postgrad. Med. J. 81, 71–782

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.Historique des résistances

Emergenace des résistances aux principaux antipaludiques

Ekland & Fidock, 2008. Int. J. Parasito., in press.3

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.Répartition des résistances de P. falciparum

OMS, 2005

Multi-résistances en Amérique Sud et surtout Asie Sud-Est

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.Résistances et gènes impliqués

les ACTs sont recommandés pour traitement de P. falciparumpar OMS

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.Utilisation actuelle des ACTs

Botswana

Erythrée

Malawi

CAROL H. SIBLEY, Atelier paludisme 20076

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Déterminer sensibilité in vivo de 530 isolats P.falciparum (Cambodge, Guyane, Sénégal)

La IC50 de l’ Artemether (ART) élevé jusqu’à 117 et 45 nmol/L en Guyane et au Sénégal

Séquençage de l’ADN échantillon de 60 isolats: SERCA-PfTPase6 comme cible de l’artemisinine

Le S769N pfATPase6 mutants est noté exclusivement en Guyane associé à une élévation de

ART IC50(>30nmol/L) p<0.0001

Tous les isolats résistants sont des régions avec utilisation inappropriée d’artemisinines

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.Résistances à l’artémisinine et ses dérivés

Etudes: +++ cas de résistances invitro et cliniques suspectés

Etude: Jambou et al., 2005

Jambou R et al, 2005.Lancet; 3667

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.Comment émerge la résistance?

La résistance de P falciparum est le résultat de mutations génétiques

Résistance à la chloroquine (RCQ)

Résistance à la Sulfadoxine-Pyrimétamine(RSP)

Gènes: DHFR (108 + 51 + 59 + 164)

DHPS (436, 437, 540, 581, 613)

+++ évènements mutationnels

Amérique du Sud et Asie

Bases génétiques connues en détails

Gènes: PfCRT (76 et autres)

Pfmdr 1 (86)

RCQ issues de 4 évènements séparés

2 Am. Sud, 1 Asie SE et 1 Papouasie

Bases génétiques pas très connues

Analyses moléculaires

Hastings et al, 2004. Trends Parasitol. 208

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.Emergeance de la résistanceComment émerge la résistance? (2)

Théorie actuelle:Mutations ponctuelles entraînant de la substitution d’acides aminés

Taux de mutation (TM) naturelle pour Pop normale de P. falciparum:TM P. falciparum au DHFR: 10-9–10-10 /codon/parasites/gène répliqué

Perte de mutation naturelle de P. falciparum

Hastings et al, 2004. Trends Parasitol. 209

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. Conservation du parasite mutant par un avantage sélectif

Avantage sélectif (s) dépend ou probabilité de survie du parasite mutant (résistant):

Nombre de traitement

Demi-vie du médicament utilisé

Degré de résistance

Origine mutation résistante:Mutations pré-existantes dans la population de parasites avant l’utilisation de/des

antipaludiques.Hastings et al, 2004. Trends Parasitol. 20

Comment émerge la résistance? (3)

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.

Pression médicamenteuse

Exemple du gène DHFR:

� 1ère mutation: codon 108 S108NDisparaît avec le traitement efficace

� 2ème mutation: codons 51 ou 59 S108N + N51I ou C59RSurvie pas directement au traitement mais augmente tolérance aux drogues

� 3ème mutation: S108N + N51I + C59RSurvie directement au traitement

� 4ème mutation: S108N + N51I + C59R + I164LFortement résistante et réfractaire au traitement

TM du P. falciparum au DHFR: 10-9–10-10 /codon/parasites/gène répliqué

Infection symptômatique P. falciparum: 1010-1012 parasites

Patient symptômatique:Parasitémie 1011

TM = 10-9Patient traité aura 100 parasites

Comment émerge la résistance? (4)

Exemple:

Hastings et al, 2004. Trends Parasitol. 2011

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.Où émerge la résistance?

Forces génétiques différenciation

Conditions de transmission

Majorité populationNon immune

Petits groupes de Plasmodium

Faible diversité génétique

Polymorphisme allélique

Probabilité mutationsrésistantes

Zone endémicité faibleAsie Sud-Est et Am. SUD

Zone endémicité forteAfrique subsaharienne

Majorité populationimmune

+++ cas symptômatiquespression drogues accru

+++ groupes P. falciparumForte diversité génétique

+++ asymptômatiques

Avantage sélectif (s) élevé Avan. sélectif (s) faible

Fréquent - fréquent

Fortes faibles

Élevée Faible

12 Anderson & Roper, Acta Tropica 94 (2005)Ariey et al, 2006. Malaria Journal, 5

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.Diffusion des résistances

Mouvements des populations hôtes et vecteurs

Ekland & Fidock, 2007. Curr. Opin. Microbiol. 10

Identification d’allèles mutant du DHFR de l’Asie en Afrique

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.Diffusion des résistances (2)

Mouvements des populations hôtes et vecteurs

La fréquence de l’intron 4 du gène PfCRT dans différentes populations

Ariey et al, 2006. Malaria Journal, 514

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La transmission

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.Diffusion des résistances (3)

Talisuna et al., 2007. Am. J. Trop. Med. Hyg., 77(Suppl 6)

Variations de l’efficacité thérapeutique de la SP et de la CQ en fonction de la transmission

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.Conclusions

Surveillance constante des foyers suspects afin de détecter précocement les résistances cliniques aux ACTs et donc d’éviter leur extension et diffusion.

(Noedl Harald, 2005)

L’utilisation des ACTs (2 molécules A et B) va retarder la survenue

de la résistance à l’artémisinine.

Peut-être y’aura jamais de résistances aux ACTs… !!! ???

(mécanismes d’action complexes que la SP)

La résistance de P. falciparum à l’artémisine + dérivés émergera probablement

dans zone d’endémicité à transmission faible (Amér. Sud et Asie Sud-Est)

La résistance de P. falciparum sera le résultat de la sélection de mutations

génétiques résistant

La pression médicamenteuses est le moteur de l’extension des résistances

faut pas traiter sans diagnostic préalable

L’utilisation inappropriée et/ou incorrecte des médicaments accroît la

pression médicamenteuse

éviter traitement en monothéraphies ou à dose faible avec l’artémisinie

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1111---- ArieyArieyArieyAriey F., F., F., F., FandeurFandeurFandeurFandeur T., Durand R., T., Durand R., T., Durand R., T., Durand R., RandrianarivelojosiaRandrianarivelojosiaRandrianarivelojosiaRandrianarivelojosia M., M., M., M., JambouJambouJambouJambou R, Legrand E, R, Legrand E, R, Legrand E, R, Legrand E, EkalaEkalaEkalaEkala MT., MT., MT., MT., BouchierBouchierBouchierBouchier C., C., C., C., CojeanCojeanCojeanCojean S., S., S., S.,

DucheminDucheminDucheminDuchemin JB., Robert V., Le Bras J. & JB., Robert V., Le Bras J. & JB., Robert V., Le Bras J. & JB., Robert V., Le Bras J. & MercereauMercereauMercereauMercereau----PuijalonPuijalonPuijalonPuijalon O. 2006O. 2006O. 2006O. 2006. Invasion of Africa by a single pfcrt allele ofSouth East Asian type. Malaria Journal2006, 5:34

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8888---- TalisunaTalisunaTalisunaTalisuna AO, AO, AO, AO, OkelloOkelloOkelloOkello PE, PE, PE, PE, ErhartErhartErhartErhart A, A, A, A, CoosemansCoosemansCoosemansCoosemans M & DM & DM & DM & D’’’’Alessandro U. 2007Alessandro U. 2007Alessandro U. 2007Alessandro U. 2007. Intensity of Malaria Transmission and the

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.Références bibliographiques

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