S. AlfandariDU Hygiène, Lille, mai 2011

Infection par le VIHAc monoclonauxLeucémies aigues/autogreffes…AllogreffeLLCTumeur solidesGreffes d’organes solidesCorticothérapie au long cours

Greffe d’organe solide : Majeur dans les 6-12 mois suivant la greffe

▪ période post-transplantation d’organe Persistant à vie pour les greffés d ’organe (traitement IS)

Greffe de moëlle / de CSP : Majeur dans les 6-12 mois suivant la greffe

▪ période post-GDM : AlloG ++ (conditionnement, induction des IS, épisodes de GVH) Retour à la normale +/- > 24 mois si arrêt ttts IS / pas de GVH. Persistant à vie pour certains GdM (selon pathologie sous –jacente)

Infection à VIH : Risque majeur d’IO < 200 CD4/mm3 (15%)

Traitements immunosuppresseurs (IS) : Nbses incertitudes ++++ Risque :

▪ Corticothérapie : > 20mg/jr pendant > 2 semaines▪ Autres (azathioprine, antiTNF, rituximab, ….)

Retour à un risque « normal » 3 mois après arrêt des IS, voire sans doute plus pour certains ttts durablement actifs.

Primaire Pour prévenir la survenue d’une

infectionSecondaire

Chez un patient ayant guéri d’une infection

Pour prévenir les récidives

SIDA2 - 3 ans

Virémie

CD4

Séroconversion1 - 12 sem.

Asymptomatique7 - 12 ans

200

500

CD4

Infections opportunistes majeures (catégorie C)

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1 2 3 4 5 6 7 8

PCPCandida Toxoplasmose cérébrale

MAC, Rétinite CMV

Kaposi

Pneumocystis jiroveci : CD4 < 200

Toxoplasmose : CD4 < 100

MAC: CD4 < 50

CMV: PréemptifTuberculose IDR > 5 mm ? OuiFongi : Non

Si CD4+ < 200 ou chimiothérapie ou corticothérapie Prophylaxie toxo si CD4 < 100 et Ac toxo

▪ Si sérologie toxo négative : conseils hygiéno-diététiques.

Premier choix: bactrim Intolérance au Bactrim.

Dapsone + Malocid+ ac folinique. Atovaquone Aérosol de PENTACARINAT: 1/mois (PCP

seulement)

PCP: Risque de récidive à un an : 60%. Bactrim

▪ Atovaquone▪ Dapsone (DISULONE)▪ Aérosol de PENTACARINAT

Toxo Pyriméthamine (MALOCID R) +

▪ Sulfadiazine (ADIAZINE R) ou▪ Clindamycine (DALACINE R )

▪ 1/2 dose▪ ac folinique

Atovaquone non validée▪ Sulfadiazine active / PCP

Primaires de PCP et toxo: Sous ARV avec négativation de la CV CD4+ > 200 ou > 15% Plus de 3 mois.

Secondaires de PCP: idemSecondaires de toxo: au moins 6 mois

A reprendre si arret ARV ou dégradation CD4

Si contage tuberculeux IDR peu fiable

Traitement INH seul pdt 9 mois (+ vit B6)

▪ Pas d’INH/RIF car interaction avec IP▪ Pas de RIF et PZD car hépatotoxicité

Prophylaxie primaire Si CD4<50 Clarithro ou azythro

▪ Arret apres 3 mois ART si CD4> 100 Prophylaxie secondaire

A vie clarithro + ethambuto +/- rifabutin

▪ Alternative: azithro + ethambutol +/- rifabutine Arrêt peut être tenté si:

▪ Asymptomatique▪ CD4 >100 ≥6 mois▪ tt d’au moins 12 mois▪ négativation des cultures au tt d’attaque

A vie sauf reconstitution immune sous ARV Fluconazole

Arret peut être tenté si: Asymptomatique CD4 >100-200 ≥6 mois ttt d’au moins 6 mois négativation de l’antigénémie et des

cultures au tt d’attaque

Rétinite Valganciclovir Foscarnet Ganciclovir Cidofovir Injections IO et dispositifs avec un R

traitement systémiqueExtrarétinienne: discussion au cas

par cas.

Tuberculose latente (primo-infection ou risque élevé de réactivation) Seuil IDR>5mm Quantiféron/Tspot +

Schéma de traitement RMP+INH 3 mois (Rifinah*) INH seul 9 mois

TT anti VHB par Lamivudine si infection persistante ou active avant début anti-TNF Pas de risque si marqueurs sérologiques

cicatriciels VHB sans replication virale (Ac anti HBs, Ac anti HBc)

Réactivation parfois fatale VHB chez patients sous infliximab

Bactrim ? Prévention primaire pneumocystose: Pas

de recommandations claires mais cas rapportés

Survenue surtout si autres immuno-suppresseurs associés

Intérêt si lymphopénie

Valaciclovir (Zelitrex)? Survenue infections herpétiques sous ttt si récurrence herpès génital/sévère

(combien?: AMM chez immunocompétent >6/an)

Neutropénie ECIL: Europe 2005 - LA et autogreffe

▪ Fluoroquinolone (levofloxacine) recommandée du début de la chimio à la sortie d’aplasie ou au début d’une ATB probabiliste

ASBMT/EBMT/CDC/IDSA 2009 ▪ Quinolone si neutropénie > 7j

Post greffe (> J100) et GVH Péni G

Risques de cette politique Sélection de BGN FQ-R

▪ Dissémination autres patients/unités/germes Baisse de la « résistance à la colonisation »

▪ Clostridium difficile, Autres germes entériques Perte d’une classe pour le traitement probabiliste

1 essai randomisé double aveugle 760 patients, LA (50%), autogreffes (45%), Levofloxacine vs placebo

▪ Début de chimio à sortie d’aplasie Diminution absolue du risque de

▪ Episode fébrile: -20%▪ Infection documentée -17%▪ Bactériémie -16%▪ Bactériémie à BGN -7%

Pas de différence significative sur: Décès: 3 vs 5%

Un épisode fébrile est évité en traitant 5 patients

En multivarié: prophylaxie et durée de neutropénie <7j: seuls éléments significatifsBucaneve et al NEJM 2005;353:977-87.

ECIL Allogreffe

▪ Posaconazole : AI▪ Voriconazole : AI▪ Fluconazole: AI

▪ Itraconazole: BI▪ Micafungine: CI▪ Polyene iv: CI

Induction de leucémie aigue▪ Posaconazole : AI

▪ Fluconazole: CI▪ Itraconazole: CI▪ Candines iv: pas de données▪ Polyène iv: CI

IDSA Posaconazole

▪ Allogreffe et GVH AI▪ LAM et SMD à haut risque

AI Itraconazole

▪ Limites: absorption/toxicité

Sous populations de patient▪ Allo: GVH et > 1 mg/kg

CTCD ou SAL ou anti TNF▪ LAM: si > 1 induction, ou

rechute ou réfractaire▪ Mais aussi

▪ Transplantés pulmonaires▪ CTCD forte dose prolongés▪ Granolumatose chronique

ECIL Pas de recommandations en l’absence

d’essai randomisé controlé IDSA

Indication si nouvelle période d’ID: A3 Triazolés

▪ Voriconazole▪ Posaconazole▪ Itraconazole

Ampho B liposomale

Allogreffe de moelle Conditionnement à prise de greffe: Fluco: 400 mg/j GVH & > 1 mg/kg CTCD (4 sem post CTCD/GVH):

Posaco: 200 mg/8h▪ Vorico : 4 mg/kg/12h PO/IV si taux bas/echec/effet 2nd posa

LAM/SMD Induction : Posaco: 200 mg/8h

▪ o Vorico : 4 mg/kg/12h PO/IV Tenir compte des prophylaxies pour les

Décisions de TT probabiliste : pas systématique si taux efficace

Choix de la molécule en TT probabiliste ou curatif : pas de vorico si posaco ou vorico en prophylaxie

Prophylaxie secondaire ATCD aspergillose:Vorico : 4 mg/kg/12h PO/IV

HSV-: Pas de prophylaxie

HSV+ greffe ou LA: Prophylaxie jusqu’à 3-5 semaines post

chimio/greffe minimumProduits

Acyclovir Valacyclovir

ECIL2 - 2007

Minimisation expositionVaricelle: pas de prophylaxie

systématique Ig spécifique ou tt post exposition si

VZV- et contageZona

Prophylaxie pour allogreffe 1 an min (plus si GVH) acyclovir ou valacyclovir

ECIL2 - 2007

Non systématique Prophylaxie ou Monitorage PCR/Ag et tt préemptif

Valacyclovir

ECIL2 - 2007

Prévention (CDC 2000):Bactrim: au moins 6 mois post-greffe

A continuer si persistance de l’immunosuppression et/ou GvH

Fludarabine – anti CD52 (mabcampath)

▪ Lymphopénie CD4 prolongée (6-12 mois après dernière cure)

▪ Prophylaxies à poursuivre 6 mois après arrêt PCP/Toxo: bactrim HSV/VZV: valacyclovir CMV: plutôt traitement préemptif Inf fongiques: pas de prophylaxie HVB: lamivudine BK latent: inh/rifam

1 gros essai randomisé double aveugle 1500 patients, sein, poumon, testicule,

lymphome Levofloxacine vs placebo Diminution épisodes fébriles (-4.4%) et

hospitalisation (-3.6%) Pas de différence significative sur:

▪ Sepsis: 1% vs 2% ▪ Décès: 0,5% dans chaque groupe

Un épisode fébrile est évité en traitant 70 patients (par cycle)

Pas d’évaluation des résistancesCullen et al NEJM 2005;353:988-98.

•Bactérien: Infections nosocomiales: Infections KT, pneumopathie, Infection site opératoire•ViralHSV (réactiva°>primo-inf°)•FongiqueCandida•Infections provenant du donneur:VHC, VHB, VIH

< 1 mois: Nosocomial

1-6 mois: Infections opportunistes, réactivations

Au-delà de M6: Comunautaire

Délai post transplantation

Fishman, NEJM 2007

•Avec Prophylaxie antivirale/Pneumocystis:BK virusAdénovirus/VRS/InfluenzaM.TuberculosisColite C.difficile

•Sans Prophylaxie :PneumocystisHSV, VZV, CMV, EBV,NocardiaListeriaToxoplasmose

Délai post transplantation

Fishman, NEJM 2007

< 1 mois: Nosocomial

1-6 mois: Infections opportunistes, réactivations

Au-delà de M6: Comunautaire

Délai post-transplantation

Fishman, NEJM 2007

•Infections communautairesPneumoniesInfections urinairesM.TuberculosisColite C.difficileNocardia•Infections opportunistesHépatites (HBV, HCV), Infection CMVEncéphalite HSV,BK virusListeriaToxoplasmose

< 1 mois: Nosocomial

1-6 mois:Infections opportunistes, réactivations

Au-delà de M6: Comunautaire

Peu d’essais randomisés Attitudes variables selon les centres IDSA CID 2004

Foie: Fluco: si ≥ 2 FDR, AST AJT 2004

Foie fluco si FdR levures, AMB-L si FdR asperg Poumon: Amb-D ou AmB-L en aérosols, AmB-L iv

1/sem voire azolé po Cœur: pas de prophylaxie recommandée Pancréas: fluco Intestin: anti levures

Lowance, NEJM, 1999

Baisse des infections herpétiques de 67 % (R-) et 84 % (R+)Baisse des infections opportunistes de 49 % (R-)Baisse de l ’incidence du rejet aigu (R-)

Effet rebond

45%

16%45%

3%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

inci

den

ce d

e m

alad

ie

à C

MV

Placébo Valacyclovir

3 mois

6 mois

3 mois

6 mois

Recommandations : Toute greffe si D + / R -: Valganciclovir

po. R+ et induction avec lymphopéniant

▪ Ganciclovir iv / Durée : 100jTT préemptif /AG-PCR

Chmiel C, Clin Infect Dis.2008

Ganciclovir IV T hépatique (Winston Lancet 1995)

▪ Infection CMV: 38 vs 5% (p<0.0001)▪ Maladie CMV: 10 vs 0,8% (p<0.0001)

Ganciclovir oral T hépatique (Gane Lancet 1997)

▪ Infection CMV: 51.5 vs 24.5% (p<0.001)▪ Maladie CMV: 18.9 vs 4.1% (p<0.001)

Valaciclovir T rénale (Lowance NEJM 1999)

▪ Maladie CMV R+: 6 vs 1% (p<0.003)▪ Maladie CMV D+R-: 45 vs 16% (p<0.0001)

Kalil Ann Intern Med 05

Hodson Lancet 05

Maladie peut être transmise par donneur

Dépistage donneur pas obligatoire dans tous les pays

Prophylaxie et CAT pas standardisées

Risque lié à colonisation par moisissures

Dépistage colonisatio et traitement précoce Pas standardisé

Patient venant d’une zone d’endémie parasitaire Ivermectine po (anguillulose…)

Donneur porteur d’une infection bactérienne Pas de contre-indication à la transplantation Qu’elle touche ou non l’organe à greffer Continuer le traitement chez le receveur si ATB

inadaptée et/ou < 48 heures Décontamination digestive

ATB non absorbables Controversé

En général Vaccins inactivés (DTPC, Pnc, grippe, HVB)

▪ Possibles tout le temps (eviter 6 mois post greffe)▪ Délai 6-12 mois si greffe (Diminution de la réponse

vaccinale) Vaccins vivants (ROR, fièvre jaune, varicelle,

BCG…)▪ Idéalement les faire avant greffe/anti TNF…▪ Contre indiqués après sauf besoin impérieux

▪ Envisageables si CD4 >500 Vacciner l’entourage

Wyplosz MMI 09

VIH Grippe 1/an Pneumocoque 1/5 ans HVB HVA si HVB+ ou HVC+ DTPC/méningo/papilloma/…: id population générale

Greffé « solide » Pré transplant: DTP, HBV, VZV, Pnc, VHA (Avery CID

02) Post transplant: Pnc, DTP, HiB, grippe, HVA, HVB

(Duchini CMR 03)

Destruction répertoire Reprendre un programme de

vaccination après la greffe Considérés comme immunocompétents

2 ans après greffe si: arrêt des immunosuppresseurs absence de GVH

Pnc, HiB, méningo, DTP, grippe, HVA, HVB

Corticothérapie: CI des vaccins vivants sauf si

▪ < 2 semaines,▪ dose <20mg/j▪ hormonothérapie substitutive▪ corticothérapie locale ou inhalée

Immunosupresseurs CI des vaccins viraux vivants en cas de :

▪ - chimiothérapie▪ - radiothérapie▪ - immunosupresseurs

Prévoir vaccination si possible au moins 2 sem avant début du traitement immunosuppresseur

Vaccination > 3mois après fin du traitement

Prévoir vaccination si possible avant splénectomie

Vaccination recommandées: vaccinations du calendrier vaccinal pneumocoque méningocoque Hib si non administré dans l’enfance

Vaccin vivant atténué commercialisé en France en 2004 : indications pour les professionnels de santé : vaccin

▪ Vaccination contre la varicelle à l’entrée en première année des études médicales et paramédicales aux étudiants sans ATCD de varicelle (ou dont l’histoire est douteuse) et dont la sérologie est négative

▪ Professionnels de santé sans ATCD de varicelle (ou dont l’histoire est douteuse) et dont la sérologie est négative en formation, à l’embauche ou en poste dans les services accueillant des sujets à risque de varicelle grave : immunodéprimés, services de gynéco-obstétrique, néonatologie, maladies infectieuses.

▪ Vaccination post-exposition contre la varicelle dans les 3 jours suivant l’exposition à un patient avec éruption chez les adultes immunocompétents sans ATCD de varicelle.

Grossesse = Contre Indication => test de grossesse avant vaccination

Vaccination dans les 6 mois précédant une greffe d’organe solide chez les enfants candidat receveurs sans ATCD de varicelle (ou dont l’histoire est douteuse) et dont la sérologie est négative avec 2 doses à 1 mois d’intervalle et surveillance du taux d’Ac après la greffe.

Toxo/pcp VIH, allogreffe, LLC, greffes solides

▪ CD4/lymphopénie Antifongique

LA, allogreffe▪ Neutropénie/corticothérapie

HSV/VZV Greffe, LLC

Antibactérienne Pyogènes: neutropénies prolongées MAC: VIH BK: si exposition - tous

Toxo/pcpAspergilloseHSV/VZVMACCMVCryptococcose

Pour toutes les cause d’ID Jusqu’à correction du trouble

immunitaire