Dr S. AlfandariInfectiologue Consultant, Service des Maladies du sang, CHRU LilleMédecin Référent en antibiothérapie et Hygiéniste, CH Tourcoing

Dr S. AlfandariInfectiologue Consultant, Service des Maladies du sang, CHRU LilleMédecin Référent en antibiothérapie et Hygiéniste, CH Tourcoing

Infections fongiques invasives en 2010

Généralités

Prophylaxie

Probabiliste/Empirique

Prémptif/Curatif

5/11/095/11/09

Populations à risque

Critères d’hôtes EORTC/MSG 2008 Neutropénie < 500/mm3 pendant + de 10j Allogreffes de CSH Corticoïdes > 0.3 mg/kg/j pendant + de 3 sem Autres immunosuppresseurs cellulaires T dans

les 90 j avant (ciclo, anti TNF, Ac monoclonal Campath)

Déficit immunitaire constitutionnel

De Pauw, et al., CID 2008

Facteurs de risque d’aspergillose Neutropénie profonde et prolongée Corticothérapie CMV Environnement Allogreffe de CSH / maladie du greffon

Types de greffe : conditionnement• Allogreffe conventionnelle• Allogreffe à conditionnement réduit

Sources cellulaires• Moelle osseuse• Cellules souches périphériques• Sang placentaire

Transplantés d’organes solides

Facteurs de risque de candidoses invasives KT veineux central +/- alimentation parentérale Antibiothérapie à large spectre Mucite Longue durée de la neutropénie En hématologie

Colonisation à Candida sp. (> 10 colonies et > 2sites) Patients allogreffés

Bactériémie, infection à CMV, technique de greffe, utilisation d’antiviraux à large spectre

Transplantation hépatique Technique chirurgicale (cholédoco-jéjunostomie), ré-

intervention, infection à CMV Patients VIH

Taux de CD4

Risque fongique & littérature:

Estimation du risque très variable 2 à 40%

Etudes souvent inhomogènes Tumeurs solides, LNH, MM, LLC, LAM, LAL,

SMD, GCSH Traitements hétérogènes à comparateurs

variables Abstention Placebo Topique Molécule systémique

1758

155 (9%)

109 (6%)

21 (1%)

808

9 (1%)

15 (2%)

9 (1%)

Aspergilloses

Candidémies

Pneumocystose

37

4 (11%)

9 (25%)

2 (5%)

Allo BMTAllo BMT Auto BMTAuto BMT ChimioChimio

2592 épisodes d’aplasies (1766 pts)- 301 infections fongiques systémiques (17% des pts)

- 33 pneumocystoses

Diaposive: D Caillot

1988 - 2004 Hémato - CHU Dijon

Candidémies au CHU de Lille

1993-2003: 430 candidémies (~0,04% des admissions) 0,1% des hémocultures (vs 11% pour les bactériémies) Origine:

Réanimation (36%) Chirurgie (20%) Oncologie (13%) HGE (6%) Hématologie (6%) soit 26 = 2 à 3 / an Pédiatrie (5%)

Espèces

Sendid et al. BMC ID 2006

Ensemble CHRU Onco-hématoC. albicans: 61% 32%

C. glabrata: 15% 16%C. tropicalis: 9% 24%C. krusei <4% 12%

IFI aux MdS

0

2

4

6

8

10

12

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

Aspergilloses

Candidémies

Evolution des IFI

Chamilos et al, Haematologica 2006

N (%) 89-93 94-98 99-03

Toutes IFI 147 (32) 85(30) 82(31)

Aspergilloses 73(16) 54(19) 51(19)

Zygomycetes 4(1) 10(4) 8(3)

Fusarium 4 (1) 2 (1) 4 (1)

Marr CID 02;34:909-17Marr CID 02;34:909-17

Zygomycètes

Fusarium sp

Scedosporium sp

APIAPILille: Zygomycoses

2 en 2005

1 en 2009

Fusarium

1 en 2001

Lille: Zygomycoses

2 en 2005

1 en 2009

Fusarium

1 en 2001

Moisissures (hors Aspergillus) après alloBMT 1985-1999

Gravité des IFI:

Forte létalité des aspergilloses: Lin CID 2001

Revue de 50 études 941 patients Mortalité globale = 58% Mais publi entre 1995 et 1999

Séries depuis nouveaux antifongiques Etudes randomisées

• Vori: Herbrecht NEJM 2002: 29%• Amb-L: Cornely CID 2007: 28%

Séries de patients• Caillot JCO 2001: 19%

Mortalité à 3 mois de l’aspergillose:

54%

21%

10%

0%

25%

50%

75%

avant 92 1992-2000 2001-2008

Itraco (92)AmB-L(97)

CandinesTriazoles

(> 2000)

Ampho B(1956)

P=0.01P=0.06

P=0.0001

Données D CaillotDonnées D CaillotNivoix CID 2008;47:1176–1184

Toutes population ID (n=289)Toutes population ID (n=289) Hématologie (n= 172)Hématologie (n= 172)

Galactomannane (GM) β1-3-D Glucane (BG) ELISA: Platelia Ag® ++/ Pastorex® Fungitell ® (Wako, CapeCOD…)

Dans le sérum: 0.5 ng/ml 2-3 fois/semaine (Oncohématologie) 1 fois/semaine (greffe)

Seuil sérique variable 60-80 pg/ml

1 GM+ dans sérum ou LBA 1 BG + dans le sérum

= Critère mycologique d’AI (De Pauw 2008)

AI (Aspergillus, Penicillium) MI panfongique (Candida, P. jiroveci, Fusarium SAUF Cryptococcus et zygomycètes, Odabasi 2004, Persat 2008, Wheat L 2009 )

Sensibilité de 78-93% ; Spécificité 77-92% au seuil de 80 pg/ml BG>>M et BG>GM ; Pas/Peu réactions croisées avec ATB (Pickering 2005; Persat 2008)

Ag circulant

Diapo L DelhaesDiapo L Delhaes

Faux + : BG d’origine environnementale (cellulose) Hémodialyse, Chirurgie, Ig+++ (Hope 2005; Marty 2008, Persat 2008), infections bactériennes (Pickering 2005)

Faux - : rapporté sous échinocandine (Persat, 2008), certaines espèces de candida (Ostrosky-Zeichner 2005)

Place du test : 1 GM>0.5 ng/ml (sérum + LBA) 1 BG + (sérum) = Critère mycologique d’AI probable

Place dans autre prélèvement (LCR) ? Incidence des faux + ?

Coût++ (± 4€ / test) <<<< Coût++++ (± 7€ / test)

Faux + : GM alimentaire, ATB fabriquées à base de Pénicillium (PIP, TAZ, AMCL = Pénicilline semi-synthétique Znadijk 2008)

Faux - : rapporté, spécifique de souche, sous ATF

GM = famille de molécules d’expression variable +++ (Morelle 2005)

Galactomannane (GM) β1-3-D Glucane (BG)

Diapo L DelhaesDiapo L Delhaes

Diagnostic des candidémies

Galacto-mannaneAntigène: sensibilité: 53% (24/45)Anticorps: 44% 2 tests combinés: 69%. Mais si limitation à ceux prélevés avant

la première hémoculture positive:• 18/45 positifs, soit “sensibilité” = 40%.

Yera et al. EJCMID 2001

Diagnostic des candidémies

-D-Glucan Candidémies (non neutropénique):

• Sens: 97% - spec: 93% Toutes IFI (neutropénique)

• VPN: 100%

Odabasi et al. CID 2004

Antifongiques systémiques:

Polyènes Amphotéricine B déoxycholate (fungizone) Ambisome

Pyrimidiques 5FC

Echinocandines Caspofungine Micafungine Anidulafungine

Azolés Fluconazole Itraconazole Voriconazole Posaconazole

Spectre antifongique

Polyènes Fluco Itra Vorico Posaco Candines

C. albicans + + + + + +C. krusei + - +/- + + +C. glabrata + +/- +/- + + +Cryptocoque + + + + + -Aspergillus spp + - + + + +Zygomycetes + - - - + -Fusarium spp + - - +/- +/- -

Traitement des IFI

Basé sur:

- Grands essais

- Recos internationales (IDSA / ECIL)

- Ecologie locale

Principe de la prophylaxie

Donner un traitement A un patient non infecté Pour qu’il ne développe pas une infection

Nécessite de déterminer Fréquence de l’évènement Gravité de l’évènement Difficulté de traitement de la pathologie Efficacité de la prophylaxie Effets adverses de la prophylaxie

McQuay Ann Intern Med 1997;126:712-720 McQuay Ann Intern Med 1997;126:712-720

Objectifs de la prophylaxie

Objectifs prophylaxie primaire Diminution TT probabilistes (baisse globale

consommation AF) Diminution IFI prouvées et probables Amélioration survie sans IFI Amélioration survie globale

Objectifs prophylaxie secondaire Poursuite calendrier chimio Réalisation greffe malgré API Diminution risque API en post greffe

Des périodes à risque différent

Induction -> consolidations Greffe GVH chronique / CTCD+ID

Conditionnement Prise de greffe

500 PNN

Meta analyse prophylaxie: Diminution mortalité IFI

Robenshtok JCO 2007;25:5471-5489Robenshtok JCO 2007;25:5471-5489

Mais, quelles études ? Méta-analyse 64 essais randomisés 44 avec données de mortalité

13 Fluconazole (RR: 0,49) 3 Itraconazole cp (RR: 1) 4 itra sol (RR: 0,44) 2 Fungizone iv (RR: 0,26) 3 Ambisome (RR: 0,29) 3 Ketoconazole vs pcb (RR: 6.3) 5 Kétoconazole vs topiques (RR 0.71) 6 Nouveaux AF

12 depuis 2004 (tt curatifs efficaces) dont 5 Fluco = itra ou mica 2 Itra = caspo ou vori 1 fluco = abstention ou placebo 2 vori ou LAMB > abstention ou placebo 2 Posa > Fluco/itra

Robenshtok JCO 2007;25:5471-5489Robenshtok JCO 2007;25:5471-5489

Patients

Prouvée/probable IFI

Aspergillose invasive

Décès « fongiques »Décès toutes causes

Posaco (200 x3)

304

2%

1%

2%16%

Fluco ou Itra

298

8%

7%

5%22%

P

-

0.0009

0.0001

0.0120,048

Randomisée – non aveugleEvaluation à J100

Posaconazole et prophylaxie: Induction de LAM et SMD

Médiane de traitement/posaco: 23 j

Fréquence des effets indésirables comparable

Cornely NEJM 2007; 356: 348-59

Prophylaxie LAM et SMD: Analyse critique

Pas de données sur traitement d’air/environnement Pas en aveugle pour les investigateurs Sélection de patients pouvant prendre une drogue PO Létalité plus élevée qu’attendue

5% dans le groupe contrôle (16/25 IFI, soit 64%) < 1% et < 20% respectivement au CHRU dans cette

population Pas de données sur suivi TDM/tt curatif sur breakthrough Risque/efficacité relatif induction/conso pas précisé

Cornely NEJM 2007; 356: 348-59

Patients

Prouvée/probable IFI

Aspergillose invasive

Décès « fongiques »Décès toutes causes

Posaco (200 x3)

301

5.3%

2.3%

1%25%

Fluco

299

9%

7%

4%28%

P

-

0.07

0.006

0.046NS

Ullmann NEJM 2007, 356 : 335-347.

Evaluation à J112 post tt

Prophylaxie: Allogreffe et GVH

85% ≥ J30 post transplant: Principalement post aplasie

Médiane de traitement/posaco: 111 j

Fréquence des effets indésirables comparable

Effets adverses des prophylaxies Effets secondaires « classiques »

Acceptables Fausse efficacité

Malabsorption• Nécessité dosages sériques

Retard au diagnostic/traitement des breakthrough

Résistance Résistance de souches initialement sensibles Sélection d’espèces résistantes

Résistance aux azolés

Pays BasItra-R apparue en 1999

• de 1,7 à 6%/an

Royaume uni519 isolats5% itra-R en

• 65% vori-R• 74% posa-R

Howard EID 2009;15:1068-76.Howard EID 2009;15:1068-76.

Snelders PLoS Med 2008;5:e219. Snelders PLoS Med 2008;5:e219.

Triazolés et dosages sériques

Voriconazole Variabilité inter-patient de la pharmacocinétique

• Polymorphisme gene codant pour l’enzyme métabolisant le vori

• Sous dosage de la poso fixe PO pour les patients > 50Kg

• Absorption digestive variable pour le posa Explication d’échecs Modification d’attitude si fièvre sous prophylaxie Corrélation taux sérique et échec/toxicité

• Vorico: Objectif: 1 à 5,5 mg/l la 1ère semaine

Pascual et al. CID 2008; 46:201–11

Andes AAC 2009;53:24-34.

Triazolés et dosages sériques

PosacoAbsorption diminuée si GVHD, diarrhée,

muciteObjectif: > 07 mg/l

Krishna Pharmacotherapy 2007;27:1627-36

Source FDA

GCSH

LAM/SMD

Walsh CID 207;44:2-12

Recos prophylaxie Lille 2010

Allogreffe de moelle Conditionnement à prise de greffe: Fluco: 400 mg/j GVH & > 1 mg/kg CTCD (4 sem post CTCD/GVH): Posaco: 200 mg/8h

• Vorico : 4 mg/kg/12h PO/IV si taux bas/echec/effet 2nd posa LAM/SMD

Induction au stérile: pas de prophylaxie (hors protocole) Induction hors stérile ou rechute/rattrapage: Posaco: 200 mg/8h

• o Vorico : 4 mg/kg/12h PO/IV Tenir compte des prophylaxies pour les

Décisions de TT probabiliste : pas systématique si taux efficace Choix de la molécule en TT probabiliste ou curatif : pas de vorico si posaco

ou vorico en prophylaxie Prophylaxie secondaire

ATCD aspergillose:Vorico : 4 mg/kg/12h PO/IV

Traitement probabiliste

Fièvre au cours des neutropénies Fièvre microbiologiquement documentée

• Documentation microbiologique

• Prélèvement de bonne qualité

Fièvre cliniquement documentée• Signes cliniques/d’imagerie évoquant l’atteinte d’un site

Fièvre d’origine inconnue• Autres fièvres

• i.e.

• L’examen clinique n’oriente pas

• L’imagerie est normale

• Les prélèvements ne poussent pas

Traitement probabiliste

3 essais de bonne qualité Ampho B (0.6 mg/kg) vs AMB-L (3 mg/kg):

• 687 pts - double aveugle - Walsh, NEJM 99 Vorico (8 mg/kg) vs AMB-L (3 mg/kg):

• 837 pts - ouvert - Walsh, NEJM 02 Caspo (70/50mg) vs AMB-L (3 mg/kg):

• 1095 pts - double aveugle - Walsh, NEJM 04 Score composite

Survie 7 jours après début AF Apyrexie obtenue Pas d’arrêt de TT pour toxicité ou inefficacité TT efficace d’une mycose documentée à l’initiation du TT Pas d’émergence d’une mycose documentée sous TT ou

dans les 7 jours suivant la fin du TT

Score composite peu clair

? ?

Recos probabiliste Lille 2010

Critère de mise en route Fièvre à 72h d’ATB large spectre & 7 jours < 500 PNN/mm3 OU Fièvre débutant après 10 jours e < 500 PNN/mm3 OU Antigénémie >0,7

Traitement Choix prioritaire : Ambisome 3mg/kg/j Autre choix : Caspo (Cancidas®) 70mg J1 puis 50mg/j (ou 70mg/j si >80 kg) Si impossible: vorico (Vfend®) IV : 6 mg/kg/12h à J1 puis 4 mg/kg/12h PAS DE BITHERAPIE

Critères d’arret Patient apyrétique ou autre cause d’hyperthermie (bactériémie…) ET Scanner thoracique en coupes fines n’étant pas en faveur d’une AI ET Après concertation avec un expert o (également scanner cérébral ou sinusien normal si il y avait des signes

d’appel clinique)

Traitement préemptif et documenté Préemptif

Imagerie évocatrice mais pas de documentation mycologique

• Aspergilloses « possibles » Documenté

Imagerie évocatrice et documentation mycologique

• Aspergilloses « probables »: Ag• Aspergilloses « prouvées »: histologie

Les traitements préemptifs….

Documenté:

- Infection clinique

et

- Microbiologie +

Prophylaxie:

- Pas d’infection

et

- Pas de Microbiologie

Probabiliste:

- Neutropénie fébrile

- +/- critère mycologique « faible »

Préemptif CMV:

- Pas d’infection

et

- AgPP65/PCR +

Préemptif fongique:

- Infection foyer clinique/TDM

et

- Mycologie -

Aspergillose invasiveSurvie à la 12e semaine

Herbrecht R. N Engl J Med 2002.p=0,002

Taux de succès global à la 12e semaine (MITT)

IC95 [10,4 % - 32,9 %]

Voriconazole : Etude randomisée Herbrecht et al. New Eng J Med; 2002; 6: 408-15

HémopathiesAllogreffeNeutropéniePneumonieAspergilloses

Réponse fin TT

Survie à 12 semaines

93%16%

71 - 91%92%96%

50%

72%

Ambi 3(n = 107)

93%19%

76 - 89%89%97%

46%

59%

Ambi 10(n = 94)

Cornely et al. Clin Infect Dis. 2007; 44: 1289-971

Etude Ambiload Ambisome (3 vs 10) mg/kg/j 14 j puis Ambi 3

Caillot et al. Cancer 2007

Essai « combistrat » Prospectif randomisé ouvert30 patients hémato + API

prouvées/probables1ère ligne

Ambisome 3 + Caspo vs Ambisome 10 Durée TT = 18 et 17 jours Relais par Vorico le + souvent

Caillot et al. Cancer 2007

27%

80%

67%

100%

0% 20% 40% 60% 80% 100% 120%

Réponse S12 (p=0.028)

Survie S12 (NS)

L-AmB+C

L-AmB

Essai NCT00531479

Essai randomisé contrôlé double aveugle Vorico vs vorico + anidulafungine

Hémopathie maligne ou greffe de moelle 1ère ligne Prouvées probables ou possibles Critère principal: mortalité toutes causes à S6 des

API prouvées ou probables. 159 centres: 12 en France dont 4 ouverts Début mai 2008 Fin estimée: décembre 2010

Recos documenté Lille 2010

Première ligne Voriconazole (Vfend®) IV : 6 mg/kg/12h à J1 puis 4

mg/kg/12h Ambisome 3 mg/kg/j, en particulier si patient sous

prophylaxie azolés Si impossible: caspo (Cancidas ®) voire posaconazole

200 mg/6h Associations

Aspergillose pulmonaire invasive : • lésions multiples et de grande taille ET/OU extensives à J8 de

TT

Recos documenté Lille 2010

Autres éléments du traitement Dosages vorico et posaco SYSTEMATIQUES à J5-7 Avis chirurgical

• Lésions proches axe vasculaire, endocarde, hémoptysies, 1 lésion prégreffe

Réduction de l’immunosuppression: CTCD TDM fréquents /8j min

• /2-3j si lésion volumineuse, proche axe vasculaire et remontée PNN Autres localisations : (cérébrales, osseuses, endocarditiques) :

• Demander un avis spécialisé Durée

• régression/calcification des anomalies TDM, correction de l’anomalie immuno.

Surveiller antigénémie aspergillaire 2 à 3 x / semaine

Fièvre après 10 jours d’aplasie ou Ag > seuil

EF persistant(3 à 5 j après)

Non informatif

RéponseTT > 3 mois

Echec BithérapieBithérapie

Scannersde contrôle

+/- ChirurgieMonothérapie(Vori ou Ambi)Monothérapie(Vori ou Ambi)

LBA (Direct/Culture/Ag)

Ag sg 1/jBDGlucane

API probableAPI probable

Biopsie API certaineAPI certaine

Halo ou nodules

API possibleAPI possible

Adapté de D CaillotAdapté de D Caillot

API: Stratégie diagnostique si aplasie profonde (PNN < 100 & > 10-15 j) ou allogreffe CSH

Ambi ou caspo + Scan tho

Candidémies Lille 2010

Avant identification de la souche Choix prioritaires :

• Caspo (Cancidas ®) : 70 mg J1 puis 50mg/j (ou 70 mg/j si > 80 kg)

• Ambisome® 3 mg/kg/j Adaptation selon l’identification de la souche

C.albicans Fluco (Triflucan®) 12 mg/kg/j J1 puis 6 mg/kg/j

C.glabrata: Caspo ou Ambisome C.parapsilosis: Fluco ou Ambisome C. krusei: Caspo ou Ambisome ou Vorico (Vfend®) IV : 6

mg/kg/12h à J1 puis 4 mg/kg/12h

Candidoses hépato-spléniques Clinique

Fièvre inexpliquée chez le neutropénique avec leucémie aiguë + bilans normaux

Rémission et remontée des neutrophiles Persistance fièvre + anorexie + amaigrissement Douleur hypocondre droit Hépato ou splénomégalie (~ 50 %) Parfois prédominance de l'atteinte splénique Elévation des phosphatases alcalines

Candidoses hépato-spléniques

Lésions apparaissant en sortie d’aplasie, CHS prouvée: Histologie ou culture hépatique ou splénique positive. CHS probable:

• Petites lésion arrondies à renforcement périphérique dans foie ou rate après une candidémie dans les 2 semaines précédentes ET

• Un critère mycologique (par exemple : B-d glucane) CHS possible :

• Petites lésions arrondies à renforcement périphérique dans foie ou rate Traitement

Corticoides : 0,6 mg/kg/j – 3 mois Un (seul) antifongique

Legrand et al, CID 2008;46:696-702.

Apyrexie Disparition SI Normalisation imagerie

Legrand 4,5 j 14,4 j 107 j

Littérature 4 sem 4,4 mois 100 j

Conclusions

Evolution rapide des recommandations Surveiller l’écologie

Pathogènes émergents Doser les azolés ! Il y a plus de bactériémies à Pyo et à

BLSE qu’à Candida