Stress toxique
BICH 6423Mécanisme et régulation de
l’activité des macromolécules
BICH 6423Mécanisme et régulation de
l’activité des macromolécules
Stress toxique Stress toxique
= “stress chimique”
Accumulation de produits toxiques
oÉliminés par des mécanismes particuliers• Métallothionénine (Cd, Pb...)
• P450 (organiques)
• Monooxygénases (organiques)
oMise en place de systèmes protecteurs ou réparateurs• Chaperones (certaines Hsp)
• Hsp32
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ToxicitéToxicité
oDénaturation de protéines
oInterférence dans des métabolismes normaux et des fonctions cellulaires
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Métallothionénine (MT)Métallothionénine (MT)
oPetites protéines: • 4000 à 12, 000 Da• 75-100 ac aminés• Riches en cys très conservées (30%• Pas/très peu ac. Aminés aromatiques
liens thiol libres conditions intracellulaires
o
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MT répartition et classesMT répartition et classes
oExprimé tous les tissus, particulièrement foie et rein
oDiverses classes (2 ?)• PM• Quantité de cys et his• Organismes
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Roles des MTRoles des MT
oLiaison de métaux lourds (liens thiol - cys)• Hg, Cd, Zn, Cu, Se, As.....
oRoles• Protection contre métaux lourds (Cd, Hg, As)• Homéostasie métaux lourds (Zn, Cu,...)
Capture, transport, régulation [ ] intracell.
• Role dans le stress oxydatif protection? Conséquence? Indirect?
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Régulation des MTRégulation des MT
oInduction• Excédents de métaux lourds intracell.
oPromoteurs géniques sur les les gènes de MT• MRE (“metal response element”)
Inoccupé => pas de transcription Occupé par complexes MT-Zn => besoin en MT Possibilité de métal seul ou combiné à une protéine régulatrice
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MT et pathologiesMT et pathologies
o Intoxication aux métaux lourds
oLiaison d’agents thérapeutiques (inhibition de leurs effets
oCancer ?
oAutisme ????????
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P450 et monooxygénasesP450 et monooxygénases
Cytochrome P450
oFamille hétérogène de protéines• Toutes les types organismes• Tous les tissus, particulièrement foie
oHémoprotéine• Réduite Fe2+, oxydée Fe3+
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Activité de P450Activité de P450
oInstalle un OH sur un atome de certaines molécules hydrophobes
oFonction hydroxyle rend molécule plus facile à conjuger• Glucuronate, sulfate.... (= ionisée et hydrophile)
• Molécule conjugée plus soluble dans organisme => plus facile à excréter
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P450 et enzyme partenaireP450 et enzyme partenaire
oP450 fonctionne en présence d’un partenaire
oFournir des e- pour faire tourner le cycle
oFerredoxines, P450-réductase, cyt b5
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Roles et utilitésRoles et utilités
oFacilite la conjuguaison (groupe hydroxyle) à des composés hydrophiles (SO4, glucuronate) => plus solubles
oElimination de toxiques hydrophobes
oElimination de composés physiologiques (hormones hydrophobes, produits de décomposition de l’hème)
oActivation de drogues/médicaments
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Cycle redox de P450Cycle redox de P450
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HO réaction catalyséeHO réaction catalysée
Heme ----(HO)----> Biliverdine + Fe2+ + CO
oRequiert aussi O2 et NADPH
• Hème = pro-oxydant à éliminer
• Biliverdine = antioxydant
• Transformé en bilirubine (puissant anti-oxydant)
oFe2+ = agent pro-oxydant • Rn de Fenton (si H2O2)
• Doit être éliminé ou stocké (ferritine)
oCO• Messager local (relié à NO)
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Hème oxygénase Hème oxygénase
Heme + 3 O2 + 3 NADPH + 3 H+ -->
Biliverdine + Fe2+ + CO + 3 H2O + 3 NADP+
• HO travaille de concert avec P450 et une réductase
• Biliverdine --> bilirubine
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Hème Oxygénase - IsoenzymesHème Oxygénase - Isoenzymes
3 types
o HO 1 : inductible (réponse à certains stress)• 32 kDa
• = Hsp32
o HO 2 : constitutive (métabolisme normal de l’hème)
o HO 3: cerveau (?)
==> gènes différents (pas isoformes)
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Hème oxygénase 1 - InductionHème oxygénase 1 - Induction
Induite par nombreux stress dans toutes cell.
étudiéesoC
hoc thermiqueoT
oxiques organiques ou inorganiquesoA
utres stress (radiations UV, )oS
auf hypothermieAutomne 2009 BICH 6423 - Stress toxique