Service de chirurgie digestive Service de chirurgie digestive
et généraleet générale
CHRU Lille CHRU Lille
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60
stade 0stade Istade IIA
stade IIBstade III
100%
84%
49%
27%
17%
Chirurgie seule : Survie à 5 ans
Mariette Eur J Surg Oncol 2004
Surgery alone vs. chemoradiotherapy followed by surgery for localized esophageal cancer: analysis of a
randomized controlled phase III trial FFCD 9901
C. Mariette, JF Seitz, E Maillard, F Mornex, PA Thomas, JL Raoul, V Boige, D Pezet, C Genet, L Bedenne
Fédération Française de Cancérologie Digestive
Dpt of digestive and oncological surgery, University Hospital - Lille - FRANCE
Study design• Neoadjuvant CRT + surgery group (CRT+S group, n=97)
45Gy/25F/5 weeks with 2 courses of concomitant CT 5FU 800mg/m2/day D1-D4 + cisplatin 75mg/m2 D1 or D2
• Surgery alone group (S group, n=98)Transthoracic approach with two-field lymphadenectomy
R
SURGERY
SURGERY 5FU-Cis x 2
RT 45 Gy
4 to 6 weeks
Mariette ASCO 2010
Postoperative course
CRT + S groupN=84
S groupN=91
P
30-day postop mortality
6 (7.1%) 1 (1.1%) 0.054
Postoperative morbidity
37 (44.1%) 45 (49.5%) 0.18
Mean nb of resected nodes
17.7 23.9 <0.001
R0 resection 81 (96.4%) 84 (92.3%) 0.33
pCR 24 (28.6%) - -
Mean LOS (d) 24.8 22.1 0.87
Mariette ASCO 2010
Overall survival
CRT + S group S group P HR
Median survival (months)
31.8 [25.2-72.5] 44.5 [29.8-59.1]0.68 0.92
[0.63-1.35]3-year survival 48.6% 55.2%
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Ove
rall
Su
rviv
al
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108Time (months)
97 81 55 40 32 21 15 8 3Surgery98 70 50 37 32 26 20 10 4RT/CT + Surgery
Number at risk
Mariette ASCO 2010
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60
stade 0stade Istade IIA
stade IIBstade III
100%
84%
49%
27%
17%
Chirurgie seule : Survie à 5 ans
Mariette Eur J Surg Oncol 2004
Thirion P., Michiels S., Le Maître A., Tierney J. The Meta‑Analysis of Chemotherapy in Esophagus Cancer
Collaborative Group
Thirion, ASCO 2008
Queen Mary 52/74 64/73 -13.3 27.8
EtudeNo. Décès / No. inclus
Chimio préop Témoins O-E Variance Hazard Ratio HR [95% CI]
Chimio préop meilleure | Témoin meilleur
Italy 35/48 37/48 -2.4 17.8
Songkla 20/24 16/22 5.7 8.5
MRC EO-02 280/400 316/402 -34.7 148.4
RTOG 8911 204/233 197/234 5.9 100.1
MD Anderson 11/17 16/19 -2.7 6.7
Scandinavia 2 53/56 50/50 -0.9 25.6
Scandinavia 2R 46/53 52/58 0.8 24.2
Oeso-2 44/58 52/64 -3.3 23.7
Rotterdam 61/85 72/84 -14.9 31.9
Total 806/1048 872/1054 -59.8 414.6
Effet chimio préop : p = 0,003
Test d’hétérogénéité : p = 0,03
0,87 [0,79;0,95]
0.25 1.00 4.00
Thirion, ASCO 2008
Analyse en intention de traiter
Queen Mary 48/74 39/73 -4.2 8.9Italy 37/48 35/48 -1.0 4.5
MRC EO-02 233/400 215/402 -9.6 49.5
RTOG 8911 144/233 138/234 -3.3 28.0
MD Anderson 13/17 16/19 0.7 1.4Scandinavia 2 23/56 16/50 -2.4 6.2Scandinavia 2R 28/53 20/58 -5.1 6.9Oeso-2 35/58 40/64 0.7 7.3
Total 561/939 519/948 -24.2 112.7
Etude Chimio préopNo. Evts / No. inclus
Témoins O-E Variance Odds ratio OR (95% CI)
Effet chimio préop p = 0,02
Test d’hétérogénéité: p = 0,74
0,81 [0,67-0,97]
Chimio préop meilleure| Témoin meilleur0.0 0.5 1.0 1.5 2.0
Thirion P., Maillard E., Pignon J.P.
The Meta‑Analysis of Chemotherapy in Esophagus Cancer Collaborative Group
Thirion ESTRO 2008
(a) >= 100 patients
Categorie Essail
No. Décès / No. inclusRadio-chimio préop Témoins O-E Variance Hazard Ratio HR [95% CI]
Radio-chimio préop meilleure| Témoin meilleur
Scandinavia2 46/53 50/50 -8.6 23.1 0.69 [0.46;1.04]
Michigan 42/50 45/50 -5.6 21.2 0.77 [0.50;1.18]
FFCD 8805 105/148 109/146 -3.9 53.1 0.93 [0.71;1.22]
Ireland 1 46/58 53/55 -13.4 22.2 0.55 [0.36;0.83]
Australia 94/129 95/128 -6.2 46.9 0.88 [0.66;1.17]
Subtotal (a) 333/438 352/429 -37.7 166.5 0.80 [0.69;0.93]
(b) < 100 patients
Rennes 39/42 47/49 2.6 20.7 1.14 [0.74;1.75]
Ireland 2 39/45 50/52 -10.0 21.5 0.63 [0.41;0.96]
CALGB 9781 18/30 21/26 -7.0 8.7 0.44 [0.23;0.86]
Korea 35/49 30/50 4.7 16.1 1.34 [0.82;2.18]
Subtotal (b) 131/166 148/177 -9.7 67.0 0.86 [0.68;1.10]
Total (a ... b) 464/604 500/606 -47.4 233.4
Effet de RT-CT- préop : p = 0,0019
0,82 [0,72;0,93]
0.25 1.00 4.00
Test heterogeneity: p=0.2547 I2=25.01%
Test heterogeneity: p=0.0137 I2=71.86%
Test d’hétérogénéité: p=0,0381I2=50,95%
Patients atriskControl 606 214 109 47 13
Radiochemopre-op604 256 151 84 37
Su
rvi
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Time (years)0 2 4 6 8
Patients risControl 606 214 109 47 13
Radiochemopre-op604 256 151 84 37
Su
rvie
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 2 4 6 8
6.5%24.7%18.2%5 years
7.3%44.5%37.2%2 years
Absolute
benefit
Radio-chemopreop
Control
6.5%24.7%18.2%5 years
7.3%44.5%37.2%2 years
Absolute
benefit
Radio-chemopreop
Control
Thirion, ESTRO 2008
Analyse en intention de traiter
Scandinavia2 28/53 16/50 -5.4 6.4 0.43 [0.20;0.94]
TrialNo. Deaths / No. Entered
Radiochemo preop Control O-E Variance Hazard Ratio HR [95% CI]
Radiochemo preop better |Control better
Rennes 24/42 23/49 -2.3 5.7 0.67 [0.29;1.52]
Michigan 47/50 39/50 -4.0 3.0 0.27 [0.09;0.83]
EORTC 88-05 112/148 94/146 -8.3 15.5 0.58 [0.36;0.96]
Australia 103/128 76/128 -13.5 13.5 0.37 [0.22;0.63]
Korea 31/49 42/50 5.1 4.8 2.89 [1.18;7.03]
Total 345/470 290/473 -28.3 48.9
Radiochemo preop effect: p < 0.0001
Test for heterogeneity: p = 0.0034I2 = 71.72%
0.56 [0.42;0.74]
0.25 1.00 4.00
Scandinavia2 28/53 16/50 -5.4 6.4 0.43 [0.20;0.94]
TrialNo. Deaths / No. Entered
Radiochemo preop Control O-E Variance Hazard Ratio HR [95% CI]
Radiochemo preop better |Control better
Rennes 24/42 23/49 -2.3 5.7 0.67 [0.29;1.52]
Michigan 47/50 39/50 -4.0 3.0 0.27 [0.09;0.83]
EORTC 88-05 112/148 94/146 -8.3 15.5 0.58 [0.36;0.96]
Australia 103/128 76/128 -13.5 13.5 0.37 [0.22;0.63]
Korea 31/49 42/50 5.1 4.8 2.89 [1.18;7.03]
Total 345/470 290/473 -28.3 48.9
Radiochemo preop effect: p < 0.0001
Test for heterogeneity: p = 0.0034I2 = 71.72%
0.56 [0.42;0.74]
0.25 1.00 4.00
Sjoquist et al Lancet Oncol 2011
Adénocarcinome
CT néoadjuvante
RCT néoadjuvante
T3 N1 – T4N0N1 M0
TNCD
SurgeryRCT
T3 carcinome épidermoide
ESSAI GECSG
• Population :•Epidermoïdes•Œsophage thoracique 1/3 sup et moyen•Opérables T3 N 0/1
• Schéma :
CT induction FLEP x 3 puis RT 40Gy + EP + Chir
CT induction FLEP x 3 puis RT >65Gy + EP
• Hypothèse : <15% différence de survie à 2 ans
• Eligibles : 198 Randomisés : 186
Stahl J Clin Oncol 2005
ESSAI GECSG: Survie globale
Log rank pour équivalence p=0,007
Survie à 2 ansBras A : RCT+chir 40%
Bras B : RCT 35%
Bras A RCT+chir (n=27) survie à 3 ans 58% Bras B RCT (n=25) survie à 3 ans 55%
ESSAI GECSG: Survie globale chez les répondeurs à la CT d’induction
ESSAI GECSG: Récidive
Contrôle loco-régionale à 2 ansBras A : RCT+chir 66%
Bras B : RCT 35%
P = 0,003p = 0,003
ESSAI FFCD 9102
• Population :•Epidermoïdes 90%/Adk•Œsophage thoracique, opérables T3 N 0/1
• Schéma :
RT+ 5 FU-CDDP x 2 Chirurgie si réponse objective
RT + 5 FU-CDDP x 3 • Hypothèse : <10% différence de survie à 2 ans
• Eligibles : 444 Randomisés : 259
Bedenne J Clin Oncol 2007
ESSAI FFCD 9102 : survie globale
Survie à 2 ansBras A : RCT+chir 34%
Bras B : RCT 40%
p = 0,44 NS
Chirurgie
RT-CT p
Geste palliatif contre la dysphagie
24 % 46 % < 0,0005
Mortalité à 3 mois 9 % 1% < 0,005
Durée d'hospitalisation 68 jours 52 jours < 0,05
Bedenne J Clin Oncol 2007
34% (bras chir) vs 43% (bras RCT+C)39% (bras chir) vs 29% (bras RCT+C)
Métastatique
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60Mois
%
Chirurgie
Chimiothérapie
P=0,21
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
%
Chirurgie
Chimiothérapie
Locorégionale
P=0,04
A 2 ans
ESSAI FFCD 9102 : récidive
Bedenne J Clin Oncol 2007
T3 carcinome épidermoïde répondeurs RCT
2 essais RCT exclusive vs RCT + chir
› Pas de différence significative en termes de survie globale chez les patients répondeurs à la RCT/CT d’induction
› Meilleur contrôle loco-régional en cas de chirurgie› Décès précoces plus fréquents dans le bras chirurgical
Stahl J Clin Oncol 2005 - Bedenne J Clin Oncol 2005
Etude prospective controllée incluant seulement patients T3 N0-N1 › 80 chirurgie seule› 144 RCT + chirurgie
R0: 48% vs 74.3% (p < 0.001)
Downstaging significatif :16% pCR Survie à 5 ans 17% vs 37% (p = 0.002)
Survie à 2 ans RCT+chir 55% RCT: facteur indépendant de survie
RR 2.1 IC 1.5 to 2.9, P < 0.001
Mariette Br J Surg 2006
T3 carcinome épidermoïde répondeurs RCT
2 essais RCT exclusive vs RCT + chir
› Pas de différence significative en termes de survie globale chez les patients répondeurs à la RCT/CT d’induction
› Meilleur contrôle loco-régional en cas de chirurgie› Décès précoces plus fréquents dans le bras chirurgical
Centres Experts : RCT +chirurgie pour les cancers localement avancés› Survie globale à 5 ans : 33-37% à 5 ans› Survie globale à 5 ans si R0 : 48-55% à 5 ans
Baulieux Cancer 2000Mariette Br J Surg 2006 – Mariette Ann Surg 2007
Jouve J Clin Oncol 2008 (abstract)
T3 carcinome épidermoïde non répondeurs RCT
Devenir des patients non randomisés essai FFCD 9102
Groupe des non randomisés opérés› 71% résection R0› Survie non différente des malades randomisés
(p = 0,58)
Suggère la place de la chirurgie R0 chez les patients estimés non répondeurs à un schéma de RCT exclusive
2 ERC : cancer épidermoïde localement avancé
Patients non répondeurs› Survie à 3 ans augmente de 5% à 32% › Médiane de survie augmente de 6.1 à 17.3
mois
Mariette Lancet Oncol 2007
T3 carcinome épidermoide non répondeurs à la RCT : chirurgie
Gardner-Thorpe BJS 2007
Gardner-Thorpe BJS 2007
Gardner-Thorpe BJS 2007
24 patients (9% des opérés 96-2006) Chirurgie 2,5 mois (0,5-8 mois) après fin RCT Poursuite évolutive (18), sténose (3), complication
(3) 18 stade III, 18 épidermoïdes Dose RT 50-75 Gy
Mortalité à 90j 21% 14% ≤55Gy – 30% > 55 Gy Morbidité 42% 28% ≤55Gy – 60% > 55 Gy Résection R0 88% 35% de survie à 5 ans (tous R0) Survie médiane : R0 27 m ; R1-2 11 m
D’Journo EJCTS 2008
MDACC 87-2000 : 13 patients (1,7% opérés) Chirurgie de recours à 18 mois (4-56 mois) Dose my de RT 57 Gy (30-90) 5 stade IIB-III, 7 épidermoïdes
Devenir post-opératoire 15% mortalité38% fistule anastomotique LOS 29 jours
4/13 patients survie > 3ans (4/8 si R0, 0 si R1)
Swisher JTCS 2002
Faisable Patients sélectionnés Augmente mortalité, ++ >55 Gy Augmente morbidité Bénéfice survie net Sous réserve chirurgie R0 +++
Gardner-Thorpe BJS 2007D’Journo EJCTS 2008Swisher JTCS 2002 Smithers Dis Esoph 2007
Miyata JSO 2009Tachimori JTCS 2009Chao EJSO 2008Morita J Gastroenterol 2011
98 non responders with infracarinal tumours
Piessen, Mariette Ann Surg Oncol 2007
Piessen, Mariette Ann Surg Oncol 2007
Therapeutic implications
GroupGroup Contact to Contact to the aorta the aorta >90° on >90° on
CTCT
Tumour Tumour height on height on barium barium swallowswallow
TotalTotal((n n = 98)= 98)
R0 R0 resection in resection in each group each group
11 NoNo << 5 cm 5 cm 4343 81.481.4
22 NoNo 6 - 10 cm6 - 10 cm 3232 53.153.1
33 YesYes 0 - >10 cm0 - >10 cm 2323 39.139.1
Group 2: Explorative thoracoscopy or thoracotomy
Group 3: No Surgery (case by case))
Group 1: Salvage oesophagectomy
Carcinome épidermoïde
RCT + Chirurgie dans les centres experts
Ou RCT exclusive Œsophagectomie de
rattrapage • Pas de réponse• Persistance
tumorale• Récidive
T3 N1 – T4N0N1 M0
TNCD
Structuration réseau FREGAT
FRench Eso-GAstric Tumours working group› Missions› Actions
Centres à volume significatif Études rétrospectives Essais randomisés nationaux, internationaux
› Cohorte nationale FREGAT clinico-bio-pathologique sur AO INCA