Department of Internal Medicine and Clinical ImmunologyHopital La Pitié Salpêtrière

Vascularites cryoglobulinémiques et infection par le virus de l’hépatite C : avancées physiopathologiques, implications thérapeutiques et pronostiques. L’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) est la deuxième infection virale chronique la plus fréquente dans le monde, avec environ 170 millions de personnes infectées. Cette infection, le plus souvent chronique (80%), conduit à une inflammation hépatique puis à une cirrhose et/ou à un cancer du foie. Le VHC est également associé à une grande variété d’atteintes extra hépatiques, la plupart immunologiques, traduisant à des degrés divers une auto-immunité. Parmi ces manifestations extrahépatiques, les cryoglobulinémies et leurs principales manifestations, les vascularites (inflammation de la paroi des vaisseaux) sont celles pour lesquelles des progrès importants dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques ont permis des avancées thérapeutiques et pronostiques significatives.

Principales manifestations clinico-biologiques des vascularites cryoglobulinémiques liées au VHC. La cryoglobulinémie est un auto-anticorps particulier par sa faculté de précipitation au froid. Elle est produite par 60 à 90% des patients VHC, alors qu’une vascularite cryoglobulinémique n’apparaît que chez 5-10 % de ceux-ci. Les principales cibles de cette vascularite touchant les vaisseaux de petits calibres sont la peau, les articulations, les nerfs périphériques et les reins. L’expression de la maladie est très variable, d’une atteinte modérée (taches rouges sur les membres inférieurs, douleurs articulaires, fatigue) à des formes fulminantes ou catastrophiques engageant le pronostic vital (défaillance rénale, vascularite multiviscérale). De nombreux autres organes peuvent être plus rarement touchés. Les atteintes du système nerveux central se manifestent par des accidents ischémiques transitoires déficitaires, plus ou moins régressifs, voire une encéphalopathie. Une atteinte digestive est à l’origine de douleurs abdominales, saignements digestifs, voire de perforations. Une atteinte pulmonaire, voire une attente cardiaque sont possibles dont le pronostic est redoutable.

Données physiopathologiques récentes

Dans les tissus touchés, les lésions sont caractérisées par un infiltrat de lymphocytes T entourant en « manchon » les vaisseaux de petits calibres (artérioles, capillaires ou veinules), infiltrant peu ou pas la paroi du vaisseau. L’ensemble des acteurs du système immunitaire est impliqué dans la genèse des anomalies immunologiques consécutives à la stimulation antigénique prolongée par le VHC. Celle-ci conduit à la production de la cryoglobulinémie (par les lymphocytes B), puis à la mobilisation de cellules effectrices (le plus souvent lymphocytes T), à l’origine des lésions vasculaires inflammatoires et des symptômes cliniques de la maladie. Le virus ne semble pas avoir de rôle toxique direct.

Traitement actuel des vascularites cryoglobulinémiques VHC Vingt-cinq ans après la découverte et le clonage du VHC et la démonstration de son rôle comme agent causal majeur des vascularites cryoglobulinémiques, la stratégie thérapeutique a été progressivement modifiée en étant mieux adaptée aux données physiopathologiques modernes, permettant d’être plus efficace et moins toxique. La principale piste de réflexion a été basée sur le fait qu’un traitement anti-VHC actif sur le « starter antigénique » viral peut bloquer la réaction immune à l’origine de la formation de cryoglobuline et du développement de la vascularite. Le second élément reflète le caractère potentiellement toxique de l’utilisation des traitements conventionnels des vascularites (corticoïdes, immunosuppresseurs), en particulier au cours d’une infection virale chronique.Les traitements antiviraux dirigés contre le VHC représentent la pierre angulaire du traitement des vascularites cryoglobulinémiques. Jusqu’à une période très récente (2012), une combinaison de Peg-Interféron alpha et Ribavirine permettait d’obtenir des réponses très satisfaisantes dans 60-65% des cas, tant sur le plan clinique, virologique qu’immunologique. Toutefois ces traitements avaient de nombreux inconvénients, notamment leur durée prolongée (12 mois) et leur tolérance médiocre. Depuis deux ans de nouveaux traitements anti-VHC ont été mis sur le marché, transformant la prise en charge de ces patients.

Ainsi des combinaisons de médicaments antiviraux directement dirigés contre certaines protéines/enzymes du VHC (« antiviraux directs »), utilisés uniquement par voie orale, pour des durées de 3 à 6 mois, permettent actuellement d’obtenir des guérisons chez plus de 80% des patients, au prix d’une tolérance remarquable. La place d’autres traitements antiinflammatoires (corticoïdes) et immunosuppresseur (rituximab) est réservée aux formes les plus sévères et/ou résistantes de la maladie, qui représentent moins de 20% des cas. Les recommandations thérapeutiques actuelles sont donc fonction de la sévérité du tableau clinico-biologique de la vascularite: En cas de forme modérée (purpura, arthralgie, neuropathie sensitive pure) : traitement antiviral optimisé par les combinaisons sans interféron, pendant 3 à 6 mois. Dans les formes plus sévères (atteinte rénale progressive, mononeuropathie multiple, ulcérations cutanées récidivantes…) : commencer par du Rituximab, 4 semaines consécutives, puis introduire un traitement antiviral optimisé par les combinaisons sans interféron, pendant 3 à 6 mois. Dans les formes très sévères (de type « catastrophiques » vues en réanimation) : commencer par le Rituximab voire d’autres immunosuppresseurs (cyclophosphamide) ; une fois passée la phase aiguë, essayer d’introduire un traitement antiviral optimisé par les combinaisons sans interféron pendant 3 à 6 mois. Les principales voies de recherche thérapeutique, passent par une amélioration de la réponse immune (augmentation des lymphocytes T-régulateurs boostés par des injections d’Interleukine2, anticorps anti-BLyS pour bloquer la prolifération B clonale…) et/ou une amélioration de la réponse virologique (nouveaux traitements antiviraux).

Pr Patrice Cacoub, MDDepartment of Internal Medicine and Clinical ImmunologyHopital La Pitié Salpêtrière83 Boulevard de l'hopital75013 Paris, FRANCE

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