Décembre 2013

Traitement hormonal de la

ménopause et risque de cancer du

sein: rôle de la composante

progestative

Françoise Clavel-Chapelon

Inserm U1018, Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations, Villejuif, France

INTRODUCTION

• Années 2000 (avant WHI) ≈ 3 millions d’utilisatrices

• Baisse de 70%

– Dans les cohortes E3N et Gazel : baisse de 70% de

l’utilisation d’un THM chez les femmes nouvellement

ménopausées (Fournier et al. Menopause 2011)

– Données de l’assurance maladie : 15 millions de boîtes de

THM remboursées en 2001, 4 millions en 2011

≈ 1 million de femmes utilisatrices de THM, le

traitement le plus efficace pour les troubles du

climatère

La recherche doit rester active pour identifier les

meilleures modalités d’utilisation des THM !

Une question qui reste d’actualité

ECE

+ MPA

ECE ou estradiol +

MPA / NETA /

norgestrel, levonorgestrel

Une grande variété de THM

Estradiol + progestérone /

dydrogestérone /

medrogestone / cyproterone

nomegestrol / MPA /

promegestone / NETA

chlormadinone /

• Molécule,

• Voie d’administration,

• Dose,

• Nombre de jours d’utilisation par mois (« schéma »)

Des traitements « sur-mesure »

Avec un risque de base annuel de cancer du

sein parmi les femmes de 55-59 ans en

France de 300 pour 100 000,

Un RR de 1.4 signifie que parmi 100 000

utilisatrices de THM du même âge, nous

observerons

300 x 1.4 = 420 cancers du sein,

C’est-à-dire, 420-300 = 120 cancers du sein

supplémentaires

Le risque relatif (RR)

LA COMPOSANTE PROGESTATIVE: UN

ROLE CENTRAL VIS-À-VIS DU RISQUE

DE CANCER DU SEIN ?

• En 1995, on pensait que l’ajout d’un progestatif pourrait diminuer le

risque de cancer du sein

Des estrogènes aux progestatifs comme facteur clé (1)

• 1997 : méta-analyse d’Oxford. Pas de différence marquée entre E et

E+P, mais seules 12% des femmes exposées à E+P.

• 2000 : Cohorte Breast Cancer Detection Demonstration Project :

Des estrogènes aux progestatifs comme facteur clé (2)

Depuis ...

• Essais randomisés

– E-seuls: 0,78 (IC 95%, 0,61-1,01)

– E+P: 1,24 (IC 95%, 1,03-1,50)

• Etudes observationnelles, traitements en

cours

– E-seuls: 1,18 (IC 95%, 1,01-1,38)

– E+P: 1,70 (IC 95%, 1,36-2,13)

Des estrogènes aux progestatifs comme facteur clé (3)

Collins JA, Blake JM, Crosignani PG. Breast cancer risk with postmenopausal

hormonal treatment. Hum.Reprod.Update. 2005;11(6):545-60.

En 2005, les THM estroprogestatifs ont

été classés comme cancérogènes pour le

sein*

– Effet classe ?

– Différentes molécules, doses, schémas

pourraient comporter des risques

différents ?

La composante progestative : un facteur central

* Cogliano V et al. Carcinogenicity of combined oestrogen-

progestagen contraceptives and menopausal treatment. Lancet

Oncol. 2005;6(8):552-3.

MOLECULE PROGESTATIVE ET RISQUE

DE CANCER DU SEIN

• Cohorte européenne EPIC : RR 1,09 (0,81-1,48) pour

dérivés de la progestérone vs. dérivés de la

testostérone dans THM séquentiel (Bakken et al.,

International Journal of Cancer 2011)

Résultats d’études épidémiologiques (1)

Risque relatif (IC 95%)

• Million Women Study (UK, 2003)

Résultats d’études épidémiologiques (2)

Risque relatif (IC 95%)

Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement

therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;362(9382):419-27.

• Cohorte E3N (France, 2008) – 80 000 femmes

Résultats d’études épidémiologiques (3)

Relative risk (95% Confidence Interval)

Fournier A, Berrino F, Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer

associated with different hormone replacement therapies: results from the

E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat (2008) 107:103–111

MODALITES D’ADMINISTRATION DU

PROGESTATIF ET RISQUE DE CANCER

DU SEIN

• Des résultats difficiles à interpréter

car schéma d’administration, molécule

et dose ne sont pas indépendants

• Des résultats hétérogènes selon les

études*

Résultats épidémiologiques

sur le schéma d’administration

* Collins JA, Blake JM, Crosignani PG. Breast cancer risk with postmenopausal

hormonal treatment. Hum.Reprod.Update. 2005;11(6):545-60.

Des résultats différents selon les pays (1)

USA

RR cont = RR seq (6 études)

RR cont > RR seq (3 études)

Allemagne et Pays

scandinaves

RR cont > RR seq (9 études)

RR cont = RR seq (1 étude)

MPA

- Séquentiel : 5-10 mg/jour

- Continu : 2.5-5 mg/jour

NETA

- Séquentiel : 1 mg/jour

- Continu : 1 mg/jour

Des résultats différents selon les pays (2)

Flesch-Janys D et al. Risk of different histological types of postmenopausal breast

cancer by type and regimen of menopausal hormone therapy. Int J Cancer 123,

933–941 (2008).

• Dérivés de la testostérone : la dose mensuelle cumulée diffère

entre THM continus ou séquentiels

• Dérivés de la progestérone : la dose mensuelle cumulée est

proche entre THM continus ou séquentiels

CONCLUSION

• Les modalités d’utilisation de la molécule progestative semblent influencer le risque de cancer du sein (molécule, dose mensuelle cumulée, …)

• Nouvelles études nécessaires, en mesure de séparer les effets de différents paramètres liés à la composante progestative du THM : molécule, dose, schéma d’administration, voie d’administration.

Conclusion (1)

Conclusion (2)

Moins de 5 ans Plus de 5 ans

• Ne pas oublier l’endomètre

E + progestérone

ou dydrogestérone

RR 0,5 1,0 2,0 0,5 1,0 2,0

E + autre

progestatif

SEIN

E + progestérone

E + dydrogestérone

E + autre

progestatif

RR 0,5 1,0 2,0 0,5 1,0 2,0

ENDOMETRE

Dans E3N, pour 1000 femmes suivies 10 ans:

- Cancer du sein invasif : 34 cas

- Cancer de l’endomètre : 4 cas