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4ème année Chimie Thérapeutique

AINS

Bloque biosynthèse des PG par inhibition COX1 et COX2↓ inflammation aiguë ou chronique. Analgésique, antipyrétique. Dénué d'activité stéorïdienne.

COX vont cycliser ac arachidonique puis greffer (oxyder) un peroxyde(OOH) → PGG2.Un domaine EGF, un de liaison à la membrane et un site actif catalytique.COX 1 isoleucine 523. COX2 valine 523 → demasque poche hydrophobe.

Arg 120 : chargé → liaison ionique. Pour mimer ac carboxy de l'ac arachidonique.

Glu 524 : carboxylate pour maintenant arginine protonée.

Ser 530 : s'acétyl au contact de l'aspirine pour empêcher l'entrée de l'ac arachidonique dans canal.

Tyr 385 : interaction avec fer de l'hème → en radical tyrosyl → initiation méca..

Tyr 355 : pour rétrécissement du canal.

1. Aspirine : ser 530 puis tyr 355.

2. Dérivé anthranilique (fénamate) :

Chef de file : ac niflumique.Analogie à aspirine : OH par NH2. Puis azote arylé. Pyridine remplace phényl. On garde COOH pour activité.Dosage a/b par NaOH ou UV.Indication : PAR, arthrose douloureuse et invalidante, tendinite, ORL.EI : dig : nausée, diarrhée, vomis, ulcère, perforation. Hypersensibilité dermato et respiratoire ou général.

3. Acide arylalcanoide• Acide arylacétique

Chef de file : Diclofénac (voltarène).Fonction amine + aro+2Cl : ↑activité. Bonne absorption, t½ 2h.Indication : rhuma infla chronique et aigu. Sciatique, lombalgie aigueEI : même qu'autre. Convulsion, irritabilité, colites.Forme : VO gastroR ou libéraiton prolongée.Autre composé : acéclofénac (ester), plus efficace, meilleur tolérance et t½ .

• Acide indol-alcanoïque et analogue non indolique.Acide, insoluble dans eau : en contacte -CH2COOH :.d'une base : hydrolyse amide.Formation de sel impossible. arylalcaloideDosage UV et de l'acide par la soude. Indol (serotonine) dans acétone par refroidissement sous estérifié para sub.azote pour pas hydrolyser amide. Indication : rhuma inf chronique, arthroseinvalidante. Rhuma abarticulaire (aigu).EI 50%AINS. Neuro, neurosensoriel, oculaireaccident rénaux hépatique sanguin. Allergie.

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4ème année Chimie Thérapeutique (Ardisson)

• Acide arylpropionique Kétoprofène Chef de fil : ibuprofène (advil)

Il y a une modulation de Ouverture du cycle indol et suppression Cl.L'indométacine. Puis remplacement du cycle.

Bonne absorption Vo. Forte fixation prot. Amélioration :AI ↓, antalgique ↑, tolérance ↑. Pédiatrique.S actif in vivo. Interconversion métabolique des énantiomères par épimérisation et par ajout de CoASH.pKa 4,4-5,2. Insoluble dans eau.Dosage UV et de l'acide par NaOH.PK : T½ plasma 2H. Élimination complète 24H.Indication : meme qu'autre. AINS et antalgique modéré.EI : commun AINS.

Autre profène :Kétoproène : AI le plus puissant profène.Naproxène : trouble neuro enfant et ↑lipophilie donc ↑t½ .

4. OxicamPiroxicam.Large succès mais EI très sévères (Lyell!)Benzothiazine, énol très acide, sulfonamide.Agit sur COX 1 et 2 (meloxicam que sur COX2.

5. CoxibsSélectif COX2.1G : Nimésulide. Sulfamide sur aromatique. Pka 6,5 sur le NH. Douleur aiguë, dysménorrhée.2G : Parécoxib prodrogue en sel sur l'azote. Premier antiCOX2 injectable. Moindre EI ulcère gastroduoénal. Adulte PAR et arthrose.Absence d'effet antiplaquettaire.EI : cardiovasc. Ils réduisent formation prostacycline sans altérer le thromboxane plaquettaire.Digestif, dermatologique, respiratoire (asthme), céphalée, vertige, somnolence.

Contre indication à tous les AINS : allergie, ulcère gastroduodénal, IH, 3ème trimestre, allaitement.

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