LA SURVEILLANCE THERAPEUTIQUE DES … · zone thérapeutique 0 5 10 15 20 25 30 345678 zone thérapeutique Augmenter la posologie de ... La chimie (augmentation importante de la créatinine

1

SSFP SSFP –– TDM TDM –– 29 mars 200929 mars 2009

LA SURVEILLANCE THERAPEUTIQUE DES LA SURVEILLANCE THERAPEUTIQUE DES MEDICAMENTS : PRINCIPES et EXEMPLESMEDICAMENTS : PRINCIPES et EXEMPLES

Alain KUMPSAlain KUMPS

Laboratoire de Chimie biologique et médicale Laboratoire de Chimie biologique et médicale et de Microbiologie pharmaceutiqueet de Microbiologie pharmaceutique

Institut de PharmacieInstitut de Pharmacie

U.L.B.U.L.B.

[email protected]@ulb.ac.be

2


Exemples2 et 3

Pourquoi ?Variabilité PK

Exemple 1

Variabilité PD(taux – effet)

Conditions,indications,limitations

Forme libreExemple 4Introduction

Most Common Medication Errors in Therapeutic Drug Use

10.8%10.8%Atypical or unusual critical dosage Atypical or unusual critical dosage considerationconsideration

11.1%11.1%Incorrect dosage calculationIncorrect dosage calculation

11.4%Wrong drug name, dosage form, or abbreviation on order

12.1%History of allergy to the same or related medication

13.9%13.9%Failure to adjust dosage in response to Failure to adjust dosage in response to a change in hepatic/renal functiona change in hepatic/renal function

36%

3


THERAPEUTIC DRUG MONITORING (TDM)THERAPEUTIC DRUG MONITORING (TDM)= surveillance (= surveillance (thérapeutiquethérapeutique) des ) des médicamentsmédicaments

Introduction Exemples2 et 3


Exemple 1



Forme libreExemple 4

RATIONALISATION DE L'USAGE DES MEDICAMENTS RATIONALISATION DE L'USAGE DES MEDICAMENTS

EN INDIVIDUALISANT LA POSOLOGIEEN INDIVIDUALISANT LA POSOLOGIE

…… DU TAUX SANGUINDU TAUX SANGUIN …… D’UN EFFET D’UN EFFET

OBJECTIVABLEOBJECTIVABLE

⇒⇒ OPTIMISATION …OPTIMISATION …

4

Comment l’individualisation d’une posologiepeut-elle être réalisée ?

La surveillance thérapeutique peut être basée sur :

• les effets pharmacologiques du médicament :

• effets cliniques (efficacité) (ex.: nombre de crises épileptiques par mois/an)

• effets biologiques ou métaboliques (ex.: glycémie après administration d'un antidiabétique)

• effets toxiques (surdosage)(V+, ataxie, marqueurs hépatiques, rénaux, hématologiques)

• la concentration plasmatiquedu médicament et/ou de ses métabolites


adaptation à long terme

adaptation à moyen terme ou en temps réel

adaptation à court terme& prévision



Exemple 1




5

Comment l’individualisation d’une posologiepeut-elle être réalisée ?

Exemples d’effets pharmacologiques (ou toxiques) qui peuvent êtrExemples d’effets pharmacologiques (ou toxiques) qui peuvent être e directement et directement et fiablementfiablement mesurés : mesurés :

•• tension sanguine (antihypertenseurs)tension sanguine (antihypertenseurs)•• concentrations des ions (diurétiques)concentrations des ions (diurétiques)•• actions actions antithrombotiquesantithrombotiques et antihémorragiqueset antihémorragiques•• cholestérol, triglycérides (cholestérol, triglycérides (hypolipidémiantshypolipidémiants))•• glycémie, glycémie, HbHb AA1c1c (hypoglycémiants, insuline)(hypoglycémiants, insuline)

Sinon, le dosage du taux plasmatique peut être le moyen le plus Sinon, le dosage du taux plasmatique peut être le moyen le plus approprié, ou le seul possible approprié, ou le seul possible (ex. antiépileptiques / cf. liste plus loin)(ex. antiépileptiques / cf. liste plus loin)

Plusieurs classes de médicaments ne peuvent ainsi être Plusieurs classes de médicaments ne peuvent ainsi être fiablementfiablementsurveillées surveillées (certains (certains antitumorauxantitumoraux, , médicmédic. à usage externe, . à usage externe, antipsychotiques, …)antipsychotiques, …)




Exemple 1




6

Un enfant de 10 ans est diagnostiqué épileptique (crises de grand mal) et un traitement à base de phénytoïne est instauré.

Etant donné l’âge du patient, la posologie est augmentée de manière progressive, avec surveillance des taux sanguins.


Cas clinique 1



Exemple 1




7

zone thérapeutique

0

5

10

15

20

25

30

3 4 5 6 7 8

zone thérapeutique

Augmenter la posologie de 25 en 25 mg n’a pas le même effet sur la conc. plasmatique selon la dose.

Passer de 225 à 250 conduit d’une conc. subthérapeu-tique à une concentration toxique !


conc. DPH (mg/l)

dose (mg/kg)



Exemple 1




8

zone thérapeutique

Exemple de variabilité inter-individuelle de la pharmacocinétique

Concentrations plasmatiques chez 412 sujets en fonction de la dose

3 mg / kg ⇒ 0 à 44 mg/l

8 mg / kg ⇒ 3 à 74 mg/l


9

En considérant des doses croissantes En considérant des doses croissantes chez différents sujets :chez différents sujets :

Pharmacocinétique de la Pharmacocinétique de la phénytoïnephénytoïne d'ordre d'ordre zérozéro ((saturationsaturation de l’hydroxylation de l’hydroxylation microsomiale)microsomiale)Conséquence : montée disproportionnée du Conséquence : montée disproportionnée du taux sanguin pour des posologies faiblement taux sanguin pour des posologies faiblement croissantes. croissantes. Le point de saturation est éminemment Le point de saturation est éminemment variable selon les sujets et se situe souvent variable selon les sujets et se situe souvent dans les taux (sous)thérapeutiques.dans les taux (sous)thérapeutiques.


= 2 raisons de très = 2 raisons de très grande disparité de la grande disparité de la teneur plasmatique et teneur plasmatique et donc des effets.donc des effets.

10

La posologie est rétablie et portée à 7,3 mg/kg (240 mg / jour).

Cet exemple montre la nécessité, dans des cas précis, d’ajuster individuellement la posologie afin de tenir compte de facteurs individuels (ici le taux de saturation de l’activité enzymatique).

Dans plusieurs cas, la concentration plasmatique du médicament est le meilleur indicateur possible de l’effet pharmacologique.

La suite du cas plus tard ….

zone thérapeutique

0

5

10

15

20

25

30

3 4 5 6 7 8




Exemple 1




11

TDM : Pourquoi ?

La pharmacocinétique et la pharmacodynamie du médicament présentent une variabilité intra- et inter-individuelle plus ou moins importante et liée à de nombreux facteurs.La prévision des effets thérapeutiques ou toxiques sur la base de la seule posologie peut dès lors être très incertaine.




Exemple 1




12

La variabilité inter-individuelle peut être élevée …

Exemple de variabilité pharmacocinétique


0.5

1.8

0

0.5

1

1.5

2

t max (h)

0.5

2.2

0

0.5

1

1.5

2

2.5

C max (mg/l) / (mg/kg)

1.3

4

0

1

2

3

4

5

T 1/2 (h)

Hydroxyurée, Hydroxyurée, intervallesintervalles P 95%P 95%



Exemple 1




13

D

↓

C

↓

effet

pharmacocinétique

pharmacodynamie


14

D, D, ττ

FF


ObservanceObservancedu traitementdu traitement

(«(« compliancecompliance »)»)

15

VVdd

tt1/21/2, Cl, , Cl, kkee


16

Un homme atteint d’épilepsie chronique est traité depuis de Un homme atteint d’épilepsie chronique est traité depuis de nombreuses années par du phénobarbital à raison de 240 mg/j. nombreuses années par du phénobarbital à raison de 240 mg/j.

Son épilepsie est contrôlée dans ces conditions, avec une Son épilepsie est contrôlée dans ces conditions, avec une concentration plasmatique d’environ 35 mg/l. concentration plasmatique d’environ 35 mg/l.

Il subit un infarctus du myocarde à l’âge de 52 ans avec des Il subit un infarctus du myocarde à l’âge de 52 ans avec des séquelles de fibrillations et de tachycardie ventriculaires. séquelles de fibrillations et de tachycardie ventriculaires. L’ECG indiquant que le traitement de choix dans son cas est la L’ECG indiquant que le traitement de choix dans son cas est la procainamideprocainamide (PA), cet (PA), cet antiarythmiqueantiarythmique est prescrit.est prescrit.


Introduction Pourquoi ?Variabilité PK

Exemple 1




Cas clinique 2

Exemples2 et 3

17

Dans le but d’atteindre les valeurs thérapeutiques hautes Dans le but d’atteindre les valeurs thérapeutiques hautes (C(C00 = env. 9 mg/l) de PA, la dose de charge administrée est = env. 9 mg/l) de PA, la dose de charge administrée est calculée comme suit : calculée comme suit :

DD00 = C= C00 x x VdVd / F / F

= 9 = 9 (mg/l)(mg/l) x 1,9 x 1,9 (l/kg)(l/kg) / 0,83 / 0,83

= 20,6 mg/kg, soit 1500 mg (patient de 73 kg)= 20,6 mg/kg, soit 1500 mg (patient de 73 kg)

La posologie de maintien sera de 1500/2 = 750 mg toutes les La posologie de maintien sera de 1500/2 = 750 mg toutes les t½ (6 heures), afin de remplacer la quantité éliminée du sang t½ (6 heures), afin de remplacer la quantité éliminée du sang au cours d’un t½.au cours d’un t½.




Exemple 1




18

Dans le but d’atteindre les valeurs thérapeutiques hautes (C0 = env. 9 mg/l) de PA, la dose administrée est calculée comme suit :

D0 = C0 x Vd / f = 9 (mg/l) x 1,9 (l/kg) / 0,83 = 20,6 mg/kg, soit env. 1500mg, en temps que dose de charge.

La posologie de maintien sera de 1500/2 = 750 mg toutes les t½ (6 heures), afin de remplacer la quantité éliminée du sang au cours d’un t½.

Après 2 t½, un dosage de PA et du métabolite acétylé (Après 2 t½, un dosage de PA et du métabolite acétylé (NN--acétylprocainamideacétylprocainamide = NAPA) plasmatiques est pratiqué sur = NAPA) plasmatiques est pratiqué sur un prélèvement sanguin 1 heure avant l’administration un prélèvement sanguin 1 heure avant l’administration suivante : suivante : résultat : PA : 5,7 mg/l (< 9 attendu résultat : PA : 5,7 mg/l (< 9 attendu en fonction de la posologieen fonction de la posologie))

NAPA : 6,2 mg/l (> 4 attendu NAPA : 6,2 mg/l (> 4 attendu : : concconc. . métabolmétabol. = x 0,5. = x 0,5))




Exemple 1




19

Le dosage du métabolite NLe dosage du métabolite N--acétylé (NAPA) est essentiel car : acétylé (NAPA) est essentiel car : •• il rentre en compétition avec la PA pour la sécrétion tubulaire il rentre en compétition avec la PA pour la sécrétion tubulaire activeactive

•• a aussi une action a aussi une action antiarythmiqueantiarythmique(bien que différente de celle de la PA)(bien que différente de celle de la PA)

•• existence d’un polymorphisme génétique de la métabolisation : existence d’un polymorphisme génétique de la métabolisation : selon les ethnies, 10 à 70% des sujets sont «selon les ethnies, 10 à 70% des sujets sont « fastfast acetylatorsacetylators »»

Ici : Ici :

•• le taux du métabolite est proche de celui du médicament le taux du métabolite est proche de celui du médicament parent, alors qu’il est habituellement environ la moitié parent, alors qu’il est habituellement environ la moitié

•• le taux plasmatique de PA vaut les 2/3 de celui attendu.le taux plasmatique de PA vaut les 2/3 de celui attendu.

QUID ?????SSFP SSFP –– TDM TDM –– 29 mars 200929 mars 2009



Exemple 1




20

Avant de se rendre compte cliniquement de l’inefficacité Avant de se rendre compte cliniquement de l’inefficacité (relative) du traitement, le TDM a permis de mettre en (relative) du traitement, le TDM a permis de mettre en évidence une évidence une posologie insuffisanteposologie insuffisante. Un facteur imprévu est . Un facteur imprévu est intervenu, faussant le lien entre dose et taux sanguin.intervenu, faussant le lien entre dose et taux sanguin.

Deux possibilités expliquent la forte production du métabolite Deux possibilités expliquent la forte production du métabolite acétylé (PA faible, NAPA élevé) :acétylé (PA faible, NAPA élevé) :

1.1. le patient est un le patient est un acétylateuracétylateur rapiderapide (polymorphisme (polymorphisme génétique de la génétique de la NN--acétyltransféraseacétyltransférase hépatique)hépatique)

2.2. induction enzymatiqueinduction enzymatique par le PB (induction de la par le PB (induction de la NN--acétyltransféraseacétyltransférase), avec formation élevée du dérivé acétylé ), avec formation élevée du dérivé acétylé de la PA de la PA




Exemple 1




21




Exemple 1




22

Etant donné la coEtant donné la co--médication, l’induction enzymatique par le médication, l’induction enzymatique par le PB (interaction médicamenteuse) est le plus probable dans ce PB (interaction médicamenteuse) est le plus probable dans ce cas.cas.

Tenant compte de la pharmacocinétique particulière du patient, Tenant compte de la pharmacocinétique particulière du patient, 1000 mg de PA ont été administrés avec succès.1000 mg de PA ont été administrés avec succès.

La posologie de PB ne devrait pas être modifiée, la PA ne La posologie de PB ne devrait pas être modifiée, la PA ne modifiant pas le métabolisme de cet AED modifiant pas le métabolisme de cet AED (mais TDM par prudence)(mais TDM par prudence)




Exemple 1




23

Pour traiter une pneumonie à germes Gram négatifs résistants Pour traiter une pneumonie à germes Gram négatifs résistants ((KlebsiellaKlebsiella pneumoniaepneumoniae), une femme de 35 ans et de 52 kg est ), une femme de 35 ans et de 52 kg est hospitalisée. hospitalisée. On lui administre en IV 3 x 80 mg /jour de gentamicine, en On lui administre en IV 3 x 80 mg /jour de gentamicine, en association avec de la association avec de la ceftriaxoneceftriaxone..

Après une semaine de traitement, la patiente développe une oliguAprès une semaine de traitement, la patiente développe une oligurie rie modérée, des nausées, des arythmies et présente un état confusiomodérée, des nausées, des arythmies et présente un état confusionnel. nnel. La chimie (augmentation importante de la créatinine et de l’uréeLa chimie (augmentation importante de la créatinine et de l’uréesériques, hyperkaliémie et hyperphosphatémie) confirme sériques, hyperkaliémie et hyperphosphatémie) confirme une une insuffisance rénale aiguëinsuffisance rénale aiguë. .

Cas clinique 3



Exemple 1




24

Les Les aminoglycosidesaminoglycosides ont une élimination essentiellement ont une élimination essentiellement rénale par filtration glomérulaire, sans formation connue de rénale par filtration glomérulaire, sans formation connue de métabolitesmétabolites

En cas d’insuffisance rénale, la posologie doit être adaptée, En cas d’insuffisance rénale, la posologie doit être adaptée, en tenant compte de la plus faible capacité d’élimination en tenant compte de la plus faible capacité d’élimination

Exemples de posologie de la gentamycine, en Exemples de posologie de la gentamycine, en ftft. de la . de la clearance de la crclearance de la crééatinine : atinine :

•• > 80 ml/min : 4 > 80 ml/min : 4 –– 6 mg/6 mg/kg.jkg.j

•• 50 ml/min : 3,0 50 ml/min : 3,0 –– 4,5 mg/4,5 mg/kg.jkg.j

•• 20 ml/min : 1,2 20 ml/min : 1,2 –– 2,0 mg/2,0 mg/kg.jkg.j



Exemple 1




25




Exemple 1




AMINOGLYCOSIDES : prélèvement sanguin pour TDM : AMINOGLYCOSIDES : prélèvement sanguin pour TDM :

•• taux maximumtaux maximum («(« peakpeak levellevel ») : 30 min après IV») : 30 min après IV⇒⇒ mesure de lmesure de l’’effet antibacteffet antibactéérien rien ⇒⇒ efficacitefficacitéé ??la la concconc. doit être de 5 . doit être de 5 –– 10 mg/l10 mg/l

•• taux minimumtaux minimum («(« troughtrough levellevel ») : juste avant IV») : juste avant IV⇒⇒ mesure de lmesure de l’’accumulation dans laccumulation dans l’’organisme organisme ⇒⇒ toxicittoxicitéé ??la la concconc. doit être < 2 mg/l. doit être < 2 mg/l

Il faut donc une concentration Il faut donc une concentration plasmatique pulsative. plasmatique pulsative. Dans ce but, une seule Dans ce but, une seule administration quotidienne administration quotidienne a a ééttéé recommandrecommandéée.e.

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 12 24 36 48 60 72 84 96

ex. si administration toutes les 12 heures

26

AMINOGLYCOSIDES : prélèvement sanguin pour TDM : AMINOGLYCOSIDES : prélèvement sanguin pour TDM :

•• taux maximumtaux maximum («(« peakpeak levellevel ») : 30 min après IV») : 30 min après IVla la concconc. doit être de 5 . doit être de 5 –– 10 mg/l10 mg/l

•• taux minimumtaux minimum («(« troughtrough levellevel ») : juste avant IV») : juste avant IVla la concconc. doit être < 2 mg/l. doit être < 2 mg/l

Dosage chez la patiente au moment Dosage chez la patiente au moment de lde l’’insuffisance rinsuffisance réénale : nale :

•• taux max : 12,2 mg/ltaux max : 12,2 mg/l

•• taux min : 4,3 mg/ltaux min : 4,3 mg/l




Exemple 1




27

La gentamycine est, comme les autres La gentamycine est, comme les autres aminoglycosidesaminoglycosides,,

•• ototoxiqueototoxique : nerf auditif, cellules ciliées, troubles : nerf auditif, cellules ciliées, troubles vestibulaires vestibulaires

•• néphrotoxique (nécrose tubulaire aiguë)néphrotoxique (nécrose tubulaire aiguë) : : les cellules épithéliales du tube proximal les cellules épithéliales du tube proximal

1.1. par leur taux élevé du métabolisme (nombreux transports par leur taux élevé du métabolisme (nombreux transports actifs) sont particulièrement sensibles aux toxiquesactifs) sont particulièrement sensibles aux toxiques

2.2. concentrent sélectivement les toxiques, en particulier les concentrent sélectivement les toxiques, en particulier les aminosidesaminosides


La patiente a en fait été La patiente a en fait été surdoséesurdosée : 240 mg est une : 240 mg est une posologie habituelle chez les personnes > 60 kg.posologie habituelle chez les personnes > 60 kg.



Exemple 1




28

ERREURS et CORRECTIONS :ERREURS et CORRECTIONS :

•• pour 52 kg, 180 mg aurait été mieux indiqué.pour 52 kg, 180 mg aurait été mieux indiqué.

•• le TDM aurait dû être pratiqué dès la 1le TDM aurait dû être pratiqué dès la 1èreère dose (pas de dose (pas de «« steadysteady--statestate », caractère pulsatile), avec mesure du », caractère pulsatile), avec mesure du taux minimal tous les 3 jours taux minimal tous les 3 jours

•• un suivi de la fonction rénale (créatinine, cystatine C) un suivi de la fonction rénale (créatinine, cystatine C) aurait dû être effectué tous les 2 jours aurait dû être effectué tous les 2 jours

•• l’ajustement rapide de la posologie aurait évité le l’ajustement rapide de la posologie aurait évité le problème.problème.




Exemple 1




29

La patiente a en fait été surdosée : 3 x 80 mg est une posologie habituelle chez les personnes > 60 kg.

Le surdosage de gentamycine a entraîné :

taux plasmatique

d’autant augmenté

diminution de l’élimination glomérulaire

toxicité tubulaire aiguë

# par obstruction tubulaire et/ou contre-pression vers le glomérule

#


30

Une concentration élevée prolongée (> 2 semaines) Une concentration élevée prolongée (> 2 semaines) conduit à des dégâts irréversibles de la fonction rénale. conduit à des dégâts irréversibles de la fonction rénale. L’L’ototoxicitéototoxicité est irréversible. est irréversible.

Une nécrose tubulaire aiguë se manifeste dans 5Une nécrose tubulaire aiguë se manifeste dans 5--10% des 10% des patients sous patients sous aminoglycosidesaminoglycosides ; jusqu’à 25% des patients ; jusqu’à 25% des patients subissent à un certain degré une nécrose tubulaire.subissent à un certain degré une nécrose tubulaire.




Exemple 1




31




Exemple 1




32


C

↓

effet



Exemple 1




33

Variabilité de la relation taux Variabilité de la relation taux -- effetseffets• Pharmacocinétique entre le taux plasmatique et celui du

site d’action– localisation de la biophase : en équilibre avec le compartiment

plasmatique ?– variabilité de la fraction libre (voir plus loin)

• Pharmacodynamie (« réceptivité individuelle »)– variabilité du nombre et de l’affinité des récepteurs

• bagage génétique, polymorphisme des récepteurs • interactions médicamenteuses

– variabilités liées aux autres types d'interaction médicament-site d’action

– effets de « résistance » psychologique, effet placebo (par interactions neuromédiateurs, cytokines, hormones)




Exemple 1




34

•• corrélation significative entre concentration et effets thérapeucorrélation significative entre concentration et effets thérapeutiques et toxiquestiques et toxiques

•• grande variabilité intergrande variabilité inter--individuelle de l'effet observé pour une même individuelle de l'effet observé pour une même concconc. .

•• zone de concentration que l'on peut appeler thérapeutique, dans zone de concentration que l'on peut appeler thérapeutique, dans laquelle une laquelle une majorité (pas tous!) des patients sont bien contrôlésmajorité (pas tous!) des patients sont bien contrôlés

PROCAINAMIDE


35

Quand l’individualisation d’une posologie peut-elle être réalisée ?


Un dosage plasmatique de médicament n’a, en principe, de sens que lorsque les trois conditions suivantes sont remplies et que au moins une des indications est rencontrée.

CONDITIONS FONDAMENTALESCONDITIONS FONDAMENTALES1.1. traitement prolongétraitement prolongé2.2. pas de mesure plus directe et fiable des effets pharmacologiquespas de mesure plus directe et fiable des effets pharmacologiques3.3. relation étroite entre le taux plasmatique et les effets théraperelation étroite entre le taux plasmatique et les effets thérapeutiques utiques

et/ou toxiques et/ou toxiques c.c.--àà--d. d. zone des concentrations thérapeutiqueszone des concentrations thérapeutiques bien définiebien définie

4. plus au moins une des 4. plus au moins une des indicationsindications suivantessuivantes



Exemple 1




36

INDICATIONSINDICATIONSune difficulté de prévision du taux plasmatique sur base de la pune difficulté de prévision du taux plasmatique sur base de la posologie, osologie, du faitdu fait

•• du médicamentdu médicament•• faible indice thérapeutiquefaible indice thérapeutique•• cinétique d'ordre zérocinétique d'ordre zéro•• coco--médication (interactions)médication (interactions)

•• du patientdu patient•• état clinique insatisfaisant (inefficacité thérapeutique ou état clinique insatisfaisant (inefficacité thérapeutique ou

manifestations toxiques)manifestations toxiques)•• facteurs individuels perturbant la PK : maladies hépatiques, rénfacteurs individuels perturbant la PK : maladies hépatiques, rénales, ales,

gastrogastro--intestinales, cardiaques, interactions médicamenteuses, intestinales, cardiaques, interactions médicamenteuses, nouveaunouveau--nés, enfants, personnes âgées, ...)nés, enfants, personnes âgées, ...)

•• suspicion d'une mauvaise observance (suspicion d'une mauvaise observance (compliancecompliance).).




Exemple 1




37

MÉDICAMENTS DONT LE DOSAGE DANS LE PLASMA EST UTILE À LA SURVEILLANCE DE LA THÉRAPEUTIQUE

•• CardiotoniquesCardiotoniques : digoxine, digitoxine

•• AntidysrythmiquesAntidysrythmiques : procaïnamide, quinidine, disopyramide, lidocaïne, propranolol, amiodarone, flecainide, …

•• AntiasthmatiquesAntiasthmatiques : théophylline

•• AntiépileptiquesAntiépileptiques : phénytoine, carbamazepine, oxcarbamazepine, éthosuximide, phénobarbital, primidone, topiramate, …

•• AntidépresseursAntidépresseurs : lithium, nortriptyline, amitrityline + nortriptyline, imipramine + desipramine, clomipramine + desmethylclomipralmine

•• NeuroleptiquesNeuroleptiques : halopéridol

•• AntitumorauxAntitumoraux : méthotréxate

•• ImmunodépresseursImmunodépresseurs : cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, mycophenolatede mofetil

•• AntibiotiquesAntibiotiques : gentamicine et autres aminoglycosides, chloramphénicol

•• AntiinflammatoiresAntiinflammatoires : salicylate


38

OBJECTIFS ET INTERPRETATIONOBJECTIFS ET INTERPRETATION

La concentration plasmatique du médicament servira à :La concentration plasmatique du médicament servira à :1.1. interpréterinterpréter un état clinique insatisfaisantun état clinique insatisfaisant2.2. prévoirprévoir les effets thérapeutiques ou toxiques, dans le cas où ceuxles effets thérapeutiques ou toxiques, dans le cas où ceux--ci ci

n'apparaissent que tardivement après l'instauration de la thérapn'apparaissent que tardivement après l'instauration de la thérapeutique.eutique.

L’interprétation adéquate d’un taux plasmatique, c.L’interprétation adéquate d’un taux plasmatique, c.--àà--d. la correction d. la correction éventuelle de la posologie, ne peut se faire qu’en connaissant éventuelle de la posologie, ne peut se faire qu’en connaissant

•• la pharmacocinétique du médicamentla pharmacocinétique du médicament•• les facteurs de variabilité liés au patient (coles facteurs de variabilité liés au patient (co--médication, conditions médication, conditions

physiologiques ou pathologiques, …)physiologiques ou pathologiques, …)•• dose administrée, fréquencedose administrée, fréquence•• heure d’administration vs. heure prélèvement : généralement heure d’administration vs. heure prélèvement : généralement

prélèvement avant la prochaine prise («prélèvement avant la prochaine prise (« troughtrough levellevel »)»)•• le délai depuis le début du traitement (le délai depuis le début du traitement (CssCss atteinte ?)atteinte ?)




Exemple 1




39

LIMITATIONS1. Les variabilités pharmacodynamiques intra- et inter-individuelles qui

existent toujours : la surveillance thérapeutique ne remplace pas, mais complète utilement l'évaluation de l'état clinique du patient.

2. Le rapport bénéfice/coût, qui ne justifie qu'un nombre limité dedosages (voir conditions fondamentales et indications)




Exemple 1




40

Les mLes méédicaments, comme beaucoup de substances dicaments, comme beaucoup de substances endogendogèènes nes (bilirubine, AGNE, hormones, (bilirubine, AGNE, hormones, ……)) sont transportsont transportéées es

dans le plasma partiellement sous dans le plasma partiellement sous forme liforme liéée aux prote aux protééinesines

Principales protPrincipales protééines plasmatiques impliquines plasmatiques impliquéées : es : -- albuminealbumine-- αα11--glycoprotglycoprotééine acide (subst. basiques)ine acide (subst. basiques)-- lipoprotlipoprotééinesines

La liaison aux protprotééines plasmatiques est caractines plasmatiques est caractéérisriséée par :e par :-- le nombre de sites de liaison par molle nombre de sites de liaison par moléécule protcule protééiqueique-- la constante d'association (affinitla constante d'association (affinitéé de la liaison)de la liaison)




Exemple 1




41

Suite du cas 1 ….....

La posologie de la phénytoïne est portée à 7,3 mg/kg (240 mg / jour).

Six mois plus tard, à la suite d’un influenza, l’enfant présente des signes de toxicité (nystagmus, somnolence, dysarthrie), alors que la concentration plasmatique de DPH est dans la zone thérapeutique (12,4 mg/l).




Exemple 1




42

Comme antipyrétique, les parents avaient donné de l’aspirine (!! contre-indiquée chez le petit enfant : syndrome de Reye !).

La fraction libre de DPH a vraisemblablement été augmentée suite au déplacement des liaisons protéiques (albumine) par le salicylate (compétition pour les mêmes sites de fixation).

La forme libre augmentée, physiologiquement active, est responsable de la toxicité, alors que la concentration totale reste peu modifiée.




Exemple 1




43

La concentration de la protéine liante ou sa capacité de liaison peut être augmentée ou diminuée dans diverses circonstances.

Alors que le taux de la forme libre peut rester inchangé, la concentration plasmatique totale du constituant est modifiée et ne reflète plus l’action réelle du constituant.

forme libreforme libre (mg/l) ……………….. 1,0(mg/l) ……………….. 1,0 2,02,0 1,01,0

fraction librefraction libre (%) ……………..… 10(%) ……………..… 10 20 20 20 20 SSFP SSFP –– TDM TDM –– 29 mars 200929 mars 2009

44

La détermination de la forme libre est plus informative que le tLa détermination de la forme libre est plus informative que le taux total si :aux total si :

•• la fraction libre est faible (inférieure à env. 0,4)la fraction libre est faible (inférieure à env. 0,4)

•• la fraction libre est variable de patient à patient ou sujette àla fraction libre est variable de patient à patient ou sujette à modification modification

•• l'élimination (métabolisation + excrétion) du médicament est liml'élimination (métabolisation + excrétion) du médicament est limitée itée par la fraction libre : la forme libre (par la fraction libre : la forme libre (concconc.) est alors constante, quelle que .) est alors constante, quelle que soit la fraction libre (%), tandis que la concentration totale esoit la fraction libre (%), tandis que la concentration totale en serait n serait dépendantedépendante

Dans les cas contraires, le taux total reflète bien la forme libDans les cas contraires, le taux total reflète bien la forme libre et il est re et il est peu utile de doser cette dernière.peu utile de doser cette dernière.

libre

lié

fraction liée ↓ de 0,1 ⇒forme libre 10 → 20% (x 2 !)

fraction liée ↓ de 0,1 ⇒forme libre 80 → 90% (x 1,12)




Exemple 1




45

““ There is always the danger of treatingThere is always the danger of treating

the plasma level rather than the patient” the plasma level rather than the patient”

(A. (A. RichensRichens))

CONCLUSION


46


Merci de votre bonne attention …

Pour en savoir plus :Pour en savoir plus :

•• diasdias additionnelles dans les notesadditionnelles dans les notes

•• y compris, référencesy compris, références

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POUR EN SAVOIR PLUS : REFERENCESPOUR EN SAVOIR PLUS : REFERENCES

•• revuerevue–– Therapeutic Drug Monitoring (Therapeutic Drug Monitoring (LippencottLippencott Williams & Williams & WlkinsWlkins))

•• livreslivres–– Drug Monitoring and Pharmacokinetic data, HC Drug Monitoring and Pharmacokinetic data, HC PriborPribor, G , G MorellMorell & &

GH GH ScheerScheer, , PathotoxPathotox Publ., 1980Publ., 1980–– Basic Clinical Pharmacokinetics (4th ed.), ME Winter, Basic Clinical Pharmacokinetics (4th ed.), ME Winter, LippencottLippencott

Williams & Wilkins, 2004Williams & Wilkins, 2004–– Suivi thérapeutique pharmacologique pour l'adaptation de Suivi thérapeutique pharmacologique pour l'adaptation de

posologie des médicaments, Pierre Marquet, Elsevier Masson, posologie des médicaments, Pierre Marquet, Elsevier Masson, 20042004

–– Applied Pharmacokinetics & Applied Pharmacokinetics & PharmacodynamicsPharmacodynamics. Principles of . Principles of Therapeutic Drug Monitoring, ME Burton, LM Shaw, JJ Therapeutic Drug Monitoring, ME Burton, LM Shaw, JJ SchentagSchentag& WE Evans, & WE Evans, LippencottLippencott Williams & Williams & WlkinsWlkins, 2006, 2006

•• webweb–– http://www.pharmj.com/pdf/cpd/pj_20040731_pharmacokinetics03.pdfhttp://www.pharmj.com/pdf/cpd/pj_20040731_pharmacokinetics03.pdf–– http://www.vetmed.auburn.edu/index.pl/therapeutic_drug_monitorinhttp://www.vetmed.auburn.edu/index.pl/therapeutic_drug_monitoring2g2

48

Variabilité de la relation taux Variabilité de la relation taux -- effetseffets1) Pharmacocinétique intervenant entre le taux plasmatique (1) Pharmacocinétique intervenant entre le taux plasmatique (CssCss) )

et le taux dans la et le taux dans la biophasebiophase (site d'action)(site d'action)

-- localisation de la localisation de la biophasebiophase::cellecelle--ci peut ne pas être en ci peut ne pas être en équilibre direct avec le équilibre direct avec le compartiment plasmatiquecompartiment plasmatique

-- variabilité de la fraction librevariabilité de la fraction libre(voir plus loin)(voir plus loin)




Exemple 1




49

Variabilité de la relation taux Variabilité de la relation taux -- effetseffets

2) 2) PharmacodynamiePharmacodynamie

•• variabilité du nombre et de l’affinité des récepteurs (réceptivivariabilité du nombre et de l’affinité des récepteurs (réceptivité individuelle)té individuelle)•• âgeâge•• bagage génétique, polymorphisme de récepteursbagage génétique, polymorphisme de récepteurs•• interactions médicamenteusesinteractions médicamenteuses•• réversibilité ou non de l’inactivation du récepteurréversibilité ou non de l’inactivation du récepteur•• sévérité et forme de la maladie traitéesévérité et forme de la maladie traitée•• coco--morbiditémorbidité

•• variabilités liées aux autres types d'interaction médicamentvariabilités liées aux autres types d'interaction médicament--site d’action site d’action

•• atténuation des effets, toléranceatténuation des effets, tolérance

•• effets de «effets de « résistancerésistance » psychologique, effet placebo (par interactions » psychologique, effet placebo (par interactions neuromédiateurs, cytokines, hormones)neuromédiateurs, cytokines, hormones)




Exemple 1




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posologie / kg (vs. adulte sain) :

↑ (↑) (↓) ↓ ↓ (↑) ↑

(↑) ↓ ↓↑ ↓ ↓ ↓

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Documents

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