Doit-on traiter tous les patients ayant un prélèvement fongique positif ? Dr S. Alfandari Médecin...

Doit-on traiter tous les patients ayant un prélèvement fongique positif ?

Dr S. AlfandariMédecin Référent en antibiothérapie et Hygiéniste, CH TourcoingInfectiologue Consultant, Service des Maladies du sang, CHRU Lillewww.infectio-lille.com

Dr S. AlfandariMédecin Référent en antibiothérapie et Hygiéniste, CH TourcoingInfectiologue Consultant, Service des Maladies du sang, CHRU Lillewww.infectio-lille.com

Orateur: Gilead, MSD Congrès: Gilead, MSD, Pfizer

CCLIN nord Raisin Raisin REACAT NNIS2011 2009 2007 00-03 90-99

% n 247 1182 874 132 30701SCN 9,3 30 22,2 34 37,3Entérobactéries 35,9 20,9 28,2 16,3 10,6S. aureus 9,3 14,3 13,6 28,8 12,6P. aeruginosa 12,5 11,9 9,4 8,5 3,8Candida spp. 8,4 6,9 9,9 6,5 5

Des pathogènes bien installés

Candida: 4ème ou 5ème responsable de bactériémies nosocomialesCandida: 4ème ou 5ème responsable de bactériémies nosocomiales

Azolés◦ Fluconazole◦ Itraconazole ◦ Voriconazole◦ (+ posaconazole PO)

Candines◦ Anidulafungine◦ Caspofungine◦ Micafungine

Fluorocytosine Polyènes◦ Amphotéricine B lipid complex (ABLC)◦ Amphotéricine B liposomale (L-Amb)◦ Amphotéricine B désoxicholate (Amb-D)

Famille Paramètre Aspergillus Candida Effet Post ATB

Azolés AUC/CMI Fongicide Fongistatique Oui

Candines Cmax/CMI Fongistatique Fongicide Oui

Flucytosine T/CMI / Fongistatique Non

Polyènes Cmax/CMI Fongicide Fongicide Oui

Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.

Hydrophile 12% liaison protéines plasmatiques demi-vie: 25 heures T max: 1,5 heure Volume distribution : 0,7 L/kg Objectif AUC/CMI >= 100 Patient de réanimation◦ Vd augmenté: 50/60 => 88/99l◦ T1/2 augmentée de 50-100%◦ Pas de conseil de modification de posologie

Dialysable

Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.

Lipophile 99.8% liaison proteines plasmatiques Demi-vie: 17-24 h T max: 2-4 h Métabolisme hépatique : métabolite actif = OH-itra Objectif AUC/CMI >= 30 Non dialysable

Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.

Lipophile 58% liaison protéines plasmatiques T1/2 ~6–9 heures Métabolisme hépatique Solubilisé dans cyclodextrine ◦ Accumulation si IR 220 mol/L

Objectif AUC/CMI >= 100 Non dialysable

Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.

Modification deposologie du VCZ :

- rifabutine

- phénytoine

Modification de posologie ou surveillance avec VCZ :

- Opiacés

- méthadone

- ciclosporine

- tacrolimus

- oméprazole

- statines

- benzodiazépines

- sulphonylurées

- AVK

- AINS

- alcaloïdes pervenche

- IP/ NNRTI

Contre-indication avec VCZ :

- astémizole

- phénobarbital

- carbamazépine

- cisapride

- pimozide

- quinidine

- rifampicine

- sirolimus

- terfénadine

- ergotamine

- millepertuis

- ritonavir fortes doses

RCP – AMM Europe révision 20/12/2010RCP – AMM Europe révision 20/12/2010

98% liaison aux protéines plasmatiques Forme orale (iv en développement) pharmacocinétique linéaire, absence d’augmentation

de l’absorption au-delà de 800 mg/j T1/2: 25-30 h Elimination biliaire Non dialysable

Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.

Bellmann R et al. JAC 2003;51:671-81.Bellmann R et al. JAC 2003;51:671-81.

Produit Dose (mg/kg)

A.U.C. (mg.h/L)

CL (L/h/Kg)

Vd (L/kg)

T ½ (h)

AmB-D 0.1 13.1 0,07 4-5 24-98

L-AmB 3.5 38.6 0.06 1.12 14.9

ABLC 4.88 5.22 0.73 10.2 10.7

ABCD 3.25 9.6 0,27 5.89 21

Non absorbée par voie orale 95% liaison protéines Non dialysable

10% liaison aux protéines plasmatiques Biodisponibilité orale 90% Bonne diffusion dans le LCR et l’urine Demi-vie 3-6 h Dialysable Toxicité hépatique et médullaire◦ Conversion du 5FC en 5FU (intracellulaire ou si T flacons > 25 °C)

dosages sériques au pic◦ 2h après administration pour toxicité◦ objectif = 30-80 µg/ml, toxicité si > 100

Vermes et al. JAC 2000;46:171-9 Vermes et al. JAC 2000;46:171-9

Produit A.U.C. (mg.h/L)

CL(L/h/Kg)

Vd (L/kg)

T ½ (h)

Anidulafungine * 104 0.96 30-40 52Caspofungine * 93.5 0.9 8-10 9-11Micafungine ** 107-214 1.4 16.2 8

Stone AAC 2002Hirata Yakugaku Zasshi 2007Stone AAC 2002Hirata Yakugaku Zasshi 2007

* Données chez volontaires sains** Données sur patients de réanimation* Données chez volontaires sains** Données sur patients de réanimation

Médiocre diffusion LCR/urinesForte liaison aux protéines plasmatiquesCaspofungine

Interactions médicamenteuses/adaptation doses

Non dialysable

Médiocre diffusion LCR/urinesForte liaison aux protéines plasmatiquesCaspofungine

Interactions médicamenteuses/adaptation doses

Non dialysable

Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.

Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.

Efficacité: taux minimum◦ Voriconazole◦ Posaconazole◦ Itraconazole

Toxicité: taux maximum◦ Voriconazole◦ 5FC

Consensus: application du suivi des taux sériques

Goodwin M. & Drew R, JAC 2008Goodwin M. & Drew R, JAC 2008

• CYP2C19*2 (splice defect)• CYP2C19*3 (codon stop)

Métab. limités

• 20% chez asiatiques• 3-5% chez caucasiens

• CYP2C19*17 (promoter SNPs)

Métab. ultra-rapides• 20% chez caucasians• 1-4% chez asiatiques

Polymorphismes génétiques◦ Voriconazole

Métabolisme hépatique par CYP2C19 +++ (+ 2C9 et 3A4) CYP2C19 polymorphe (~ 20 variants alléliques)

Diapo: D. Allorge, LilleDiapo: D. Allorge, Lille

Usage des antifongiques = sélection Levures◦ Candida et fluconazole: fluco-R◦ Candida et caspofungine: caspo-R

Moisissures◦ Aspergilloses sous caspofungine◦Mucormycoses sous voriconazole◦ Aspergillus résistant aux azolés

Lortholary, AAC 2011Fournier JAC 2011Blanchard AAC 2011

Lortholary, AAC 2011Fournier JAC 2011Blanchard AAC 2011

Lafaurie CMI 2010Kontoyiannis JID 05Snelders PLoS Med 2008Howard EID 2009

Lafaurie CMI 2010Kontoyiannis JID 05Snelders PLoS Med 2008Howard EID 2009

USA◦Aspergillus IDSA 2008◦ Candida IDSA CID 2009

France ◦ SFAR/SPILF/SRLF 2004◦Affsaps 2008

Europe: ◦ ECIL: leucémies 2009◦ ESCMID: candida

Présenté ECCMID 2011

2008

Force de la recommandation◦ A: suffisamment d’éléments pour donner une recommandation pour

(ou contre: IDSA)◦ B: des éléments pour donner une recommandation pour (ou contre:

IDSA)◦ C: peu d’éléments permettant de donner une recommandation◦ D: (ECIL/ESCMID) reco de ne pas employer

Qualité de la preuve◦ I: au moins 1 bon essai randomisé◦ II: 1 bon essai clinique (sans rando) : cohorte ou cas-témoin (et > 1

centre); série temporelle, ou résultats “dramatiques” d’une expérimentation non contrôlé

◦ III: avis d’experts, études descriptives etc..

IDSA◦ Fluconazole* (400 mg/kg) si patient à haut risque, et unité à

forte incidence de candidose invasive (BI). ESCMID◦ Pas d’info sur indication◦ Si décision, privilégier Fluconazole* 400 mg/kg (BI)

IDSA: Pappas CID 2009Handout ECCMID2011 sur escmid.orgIDSA: Pappas CID 2009Handout ECCMID2011 sur escmid.org

*: Ce produit ne possède pas d’AMM dans cette indication*: Ce produit ne possède pas d’AMM dans cette indication

IDSA◦ Idem candidose invasive B3

ESCMID◦ Patients à risque et fièvre d’origine inconnue: C3◦ Par contre: adultes avec fièvre malgré ATB: D1

IDSA: Pappas CID 2009Handout ECCMID2011 sur escmid.orgIDSA: Pappas CID 2009Handout ECCMID2011 sur escmid.org

IDSA◦ Indication: faisceau d’arguments (Facteurs de risque,

marqueurs, colonisation) B3◦ Idem candidose invasive B3

ESCMID◦ Patients à risque et fièvre d’origine inconnue: C3◦ Par contre: adultes avec fièvre malgré ATB: D1

IDSA: Pappas CID 2009Handout ECCMID2011 sur escmid.orgIDSA: Pappas CID 2009Handout ECCMID2011 sur escmid.org

Consensus SFAR/SPILF/SRLF 2004Consensus SFAR/SPILF/SRLF 2004

§: hors sévère ou proph azolé° §§: pas si proph azolé

IDSA: Pappas CID 2009ECIL: Herbrecht, slides ICHS.org 2009Handout ECCMID2011 sur escmid.org

IDSA: Pappas CID 2009ECIL: Herbrecht, slides ICHS.org 2009Handout ECCMID2011 sur escmid.org

ESCMID ECIL IDSA

Candines A1 A1 A1 (si sévère ou expo azolés): A3

L-Amb B1 A1 si intolérance

Autre AmB-L C2 A2 Non

AmB-D D1 Non A1 (ressources limitées

Fluconazole § C1 A1 A1 (peu sévère et pas d’expo): A3

Voriconazole §§ B1 A1 Non

Itraconazole* D2

*: Ce produit ne possède pas d’AMM dans cette indication*: Ce produit ne possède pas d’AMM dans cette indication

Espèce ECIL IDSA

C. albicans A1fluco /candines/L-Amb/AmB

A2Désescalade fluco

C. glabrata B1candine/L-Amb/AmB

B3candine: B3Poursuite azole si tt initial efficace

C. parapsilosis B3 fluconazole ou AmB-L:

C. kruzei B1 candine /L-Amb/AmB/vori

B3 candine ou AmB-L ou vori:

ESCMID

A2Relais PO J10 si espèce sensible et patient stable IDSA: Pappas CID 2009

ECIL: Herbrecht, slides ICHS.org 2009Handout ECCMID2011 sur escmid.org

IDSA: Pappas CID 2009ECIL: Herbrecht, slides ICHS.org 2009Handout ECCMID2011 sur escmid.org

IDSA◦ C. albicans: Désescalade fluco A2◦ C. glabrata: candine: B3

Si tt initial efficace par azolés: continuer: B3◦ C. parapsilosis: fluconazole ou AmB-L: B3◦ C. kruzei: candine ou AmB-L ou vori: B3

ECIL◦ C. albicans: fluco /candines/L-Amb/AmB: A1◦ C. glabrata: candine/L-Amb/AmB : B1◦ C. kruzei: candine /L-Amb/AmB:/vori: B1

ESCMID◦ Relais PO J10 si espèce sensible et patient stable: A2

IDSA: Pappas CID 2009ECIL: Herbrecht, slides ICHS.org 2009Handout ECCMID2011 sur escmid.org

IDSA: Pappas CID 2009ECIL: Herbrecht, slides ICHS.org 2009Handout ECCMID2011 sur escmid.org

Première ligne◦ Vorico: A1 IDSA, A1 ECIL◦ L-Amb: A1 IDSA, B1 ECIL

Si impossible◦ Pas de bon choix: caspofungine, autres candines*, ABLC,

itraconazole, posaconazole A ne pas employer◦ Amb-D

Walsh CID 2008Maertens BMT 2010Walsh CID 2008Maertens BMT 2010

*: Ces produits ne possèdent pas d’AMM dans cette indication*: Ces produits ne possèdent pas d’AMM dans cette indication

Candidémies◦ Bonnes pratiques de pose et d’entretien des cathéters

Aspergilloses◦ Contrôle de l’environnement◦ Prévention lors des travaux

SF2H & SFMMSF2H & SFMM

Incertitude◦ Indications de traitement précoces◦ Conditions de choix du fluconazole vs d’autres molécules

Inquiétude◦ Impact écologique de l’utilisation des AF◦ Impact financier de l’usage large des AF

Indispensable◦ Révision des recommandations françaises