INFECTIONS FONGIQUE : LA PLACE DE

L’AMPHOTÉRICINE B

L.Fouché et F.Bouzana DESC NICE 2007

L’heure de vérité

Efficacité

Etude ouverte, randomisée, comparant voriconazole et amphotéricine B dans le

traitement de première ligne des aspergilloses invasives des patients

immunodéprimésR. Herbrecht, D.W. Denning, T.F. Patterson, W. Kern, K. Marr, D. Caillot, E. Thiel, P. Ribaud, O. Lortholary, R. Greene, C. Durand, J.W. Oestmann, P.S. Stark, R. Sylvester, P. Troke, H. Schlamm, J.R. Wingard, R.H. Rubin,

B. de Pauw, J.E. Bennett

Global Aspergillus Study Group

Herbrecht R et al. N Engl J Med 2002.

Etude de non infériorité

Méthodologie

CaractéristiquesVFEND(n = 144)

Amphotéricine B (n = 133)

Âge moyen Neutropénie (< 500/mm3)

49 ans

44 %

51 ans

45 %

Pathologies

sous-jacentes (%)

Greffes allogéniquesGreffes autologuesHémopathies

Transplantation d’organesAutres

26

4

52

6

12

23

5

59

4

11

Sites de l’infection (%)

PulmonaireExtrapulmonaire

85

15

88

12

Degrés de

certitude (%)

AI* prouvée

AI* probable

47

53

31

69

Bras Voriconazole = 52,8%; Bras Amphotéricine = 31,6%Différence = 21,2%, 95 % CI (9.9, 32.6)

0

10

20

30

40

50

60P

ou

rce

nta

ge

de

su

cc

¸s

Bras VoriconazoleBras Amphotéricine B

76/144

42/133P = 0,01

Voriconazole versus amphotéricine B dans traitement de première intention de

l’aspergillose invasive : succès thérapeutique

A risque

Vori 144 (0) 131 (0) 125 (0) 117 (0) 111 (0) 107 (0) 102 (0)

AMB 133 (0) 117 (0) 99 (0) 87 (0) 84 (0) 80 (0) 77 (0)

1.0

0 14 28 42 56 70 840.0

0.2

0.4

0.6

0.8

Nbre de Jours de Traitement

Pro

bab

ilit

é d

e s

urv

ie

Amphotéricine B Voriconazole

Survie à J 84: bras voriconazole 71%; bras amphotéricine B 58%Hazard ratio = 0.6095% CI (0.40, 0.89)

p =0.02

Voriconazole versus amphotéricine B dans traitement de première intention de

l’aspergillose invasive : survie à 12e semaine

Supériorité de 10% de survie/VCZ

Herbrecht R et al. N Engl J Med 2002.

Résultats

Mora-Duarte et al. NEJM 2002

Effets secondaires

Mora-Durate et al. NEJM 2002

Comparaison avec azolésJournal produit design n indication efficacité toxicitéICM 97 fluconazole retrospectif 46 Candidémie idem ampho +

NEJM 94 fluconazole prospectif 206 Candidémie idem ampho +

Bone marrow transplant 94 fluconazole prospectif 355 Prophylaxie idem ampho +

Eur J clin Microbio 97 fluconazole retrospectif 106 candidémie idem ampho +

Am j med 2000 fluconazole prospectif 317 fièvre neutropénique idem ampho +

Am j med 98 fluconazole prospectif 106 fièvre neutropénique idem ampho +

Am j med 96 fluconazole prospectif 45 Candidémie idem ampho +

Clin Inf disease fluconazole prospectif 150 Candidose invasive Idem ampho +

Ann int med 2001 itraconazole retrospectif 200 fièvre neutropénique Idem ampho +

Onkologie itraconazole retrospectif 120 fièvre neutropénique idem ampho +

Expert opinion pharmacoth 2003 Ambisome retrospectif 400 Candidémie idem ampho +

Eur J haemato 2004 Ambisome retrospectif 200 fièvre neutropénique idem ampho +

0

10

20

30

40

50

Surv

enue d

’une insu

ffisa

nce

rénale

% d

e p

ati

ents

<0,5 0,5-0,9 1-1,4 1,5-1,9 ≥2

Dose totale d'Amphotéricine B (grammes)

N=266

N=227

N=100N=55 N=59

Bates. Clin Infect Dis. 2001:32;696

P < 0,001

Amphotéricine B et fonction rénale

IRA :30%

Incidence et sévérité de la néphrotoxicité

239 patients neutropéniques traités par ampho B.Mortalité globale de 60%

15 %

29 %

53%

Wingard. Clin. Inf. Dis. 1999; 29: 1402-1407

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

Mortalitˇ

Dialysˇs

Non dialysˇs

p=.03

Tolérance clinique

Villanueva, CID 2001

Tolérance biologique

Villanueva, CID 2001

Population traitée par amphotericine B

AJRCCM 2009 (in press)Bouzana et al,Saint étienne demographic dynamics related to Amphotericin B prescription

Nouveaux antifongiques coûteuxNouveaux antifongiques coûteux

Posologie Coût Journalier

(IV)

Coût Journalier

(PO)

Fungizone® 1 mg/Kg/j 5,3 € ---

Ablcet® 5mg/Kg/j 502 € ---

Ambisome®

3 mg/Kg/j 732 € ---

Triflucan® 400 mg/j 44 € 12 €

Vfend® 4 mg/Kg 2X/j 321 € 86 €

Cancidas® 50 mg/j 486 € ---

Coût

Problème multifactoriel complexe :

- Coût du produit

- Surcoût lié à la survenue d’une insuffisance rénale Peut-être marginalpar rapport au coût global d’un patient très gravehospitalisé longtemps pour autre chose que l’IRF

- Minimisation du coût du produit moins efficacelié à la surmortalité et à la censure des patients décédés

- Surcoût lié à l’augmentation de durée d’hospitalisation

Evaluation du coût réelEvaluation du coût réel

Étude rétrospectiveDe 93 à 97Mono centriqueBoston1192 patients707 analysésAyant reçu de l’ampho B

Allogreffe de moelle 25%Hémopathie maligne 21%Post-op 16%Infection 16%autres

AKI 30%AKI Mortalité 54% Vs 16% OR = 10.6

DMS + 8,2 jours

€

Surcoût total par patient avec AKI + 29823 dollars

Surcoût par patient par jour de traitement + 596596 dollars

Analyse pharmaco économique rétrospectiveÉtude prospective Ampho B Vs AmbisomeFièvre persistante / Neutropénique / Hémopathie – Allogreffe de moelle32 centres 19 avec données comptables disponibles414 patients

Nephrotoxicité 34 % Vs 19%

Cost effectiveness de l’Ambisome à 235235 dollars ou moins

Modélisation sur 100 patients théoriquesAvec candidémieReprise des stats de l’étude prospective Caspo Vs ampho BAKI 25 % Vs 8 %

758758 dollars de surcoût par patient par jour avec l’Ampho B

Conclusion

Efficacité au moins identique voire supérieure

Toxicité largement supérieure

Coût global moins attrayant qu’il n’y paraît Saint étienne, martyre,

Lapidé par les phocéens

Gravure de Bouzanus, 1534

Population traitée par amphotericine B

En cas de questions…

Critique de HarbarthCritique de Harbarth