HYPEREOSINOPHILIES ET SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUESaihemato.cluster013.ovh.net/AIH/documents/Cours...

Jean Emmanuel KAHN Médecine Interne, Hôpital Foch

Université Versailles-Saint Quentin en Yvelines, France

Réseau Eosinophile, Institut d’Immunologie, CHRU de Lille

HYPEREOSINOPHILIES

ET

SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUES

CONFLITS D’INTERETS

• Investigateur Principal dans 4 études pour le

mepolizumab (3 dans le SHE, 1 dans l’EGPA)- GSK

• Expert pour GSK

• Congres et voyages GSK

• Subventions recherches pour le Réseau Eosinophile:

Novartis, GSK

1. Physiologie et pathogénie des éosinophiles

2. Démarche diagnostique devant une HE

3. Les SHE

4. Les SHE clonaux- Leucémies Chroniques à Eosinophiles

• FIP1L1-PDGFRA

• Autres

5. Les SHE lymphoïdes

6. Traitements

SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUES

Précurseur Eosinophile

6j ?

Maturation &

Différenciation

Moelle osseuse

5j

12-18h

Tissus

Sang périphérique

IL-3 IL-5

GM-CSF

Rothenberg ME, Hogan SP Annual Review Immunol 2006

L’éosinophile: ONTOGENIE ET HOMING

Transitoire dans le sang

(1 à 5%)

« HOMING » tissulaire

(>90%)

L’IL-5 REGULE:

IL-5 et Eosinophiles

• Différenciation

• Chimiotactisme

• Expression molécules d’adhésion

• Activation, sécrétion médiateurs CYTOTOXICITÉ

• Survie (5j vs 12j)

ILC 2

Tumor cells

Souris PNE déficientes (∆dbl GATA1,

TgPHIL) infectée par S mansoni (Swartz, Blood 06)

Pas de PNE médullaires ni hépatique

Gravité = (granulome, Enz hépatiques)

BALB/c

BALB/cTgPHIL

C57BL/6

C57BL/6 ∆dbl GATA1

NS

Effet antiparasitaires des eosinophiles ?

PNE et cytotoxicité antiparasitaire : un mythe ?

ET LE COMBLE…

FONCTIONS des EOSINOPHILES CELLULES EFFECTRICES

Bénéfique/Délétère

allergie parasitose

CELLULE

INFLAMMATOIRE

CELLULE

IMMUNOMODULATRICE

virus bactérie champignons parasites

ROLE DES EOSINOPHILES DANS L’IMMUNITE INNEE

Leucocyte multifonctionnel

Rosenberg, Nature Rev Immunol 2013

Fonctions des Eosinophiles

Rosenberg, Nature Rev Immunol 2013

LES EOSINOPHILES SONT-ILS MENTEURS ?

THE « LIAR » HYPOTHESIS

Jacobsen JACI 2007

Hypothèse Alternative de la dégranulation

des protéines cationiques

Favorise

clairance des

débris

cellulaires

Mécanismes

régulateurs des éos

dans l’homéotasie

tissulaire

LIAR: Local Immunity

And/or

Remodeling/Repair

in Health and disease

-

…… AUCUNE CHEZ L’HOMME ET LA SOURIS

CET INDIVIDU EST DANGEREUX…SOUVENT

Propriétés

– Cytotoxicité (peau, epithelium bronchique, cerveau, cœur…)

– Dysfonction d’organe

– Thromboses ++

MBP Major Basic Protein

ECP Eosinophil Cationic Protein

EDN Eosinophil Derived Neurotoxin

EPO Eosinophil Peroxydase

ENZYMES Collagenase, glycuronidase

Granules spécifiques

Enzymes Lysophosphates Phosphalipase D Aryl-sulfatase Histaminase Catalase Phosphatase acide Estérases non spécifiques Hexosaminidase

Médiateurs lipidiques (LCT4, PAF, 15 HETE, PGE1, PGE2, Thromboxane B2)

Métabolisme oxydatif O2-; H2O2 ; O2.-

TOXICITE POTENTIELLE DES PNE,

QUELQUE SOIT LA CAUSE

TRAP

Youssef, Nature Med 2008 Simon D, JACI 2010

EOSINOPHILS EXTRACELLULAR TRAPS: l’ EETose

Nombre d’éosinophile ?

Dosages des protéines cationiques ? (reflet

d’une éosinophilie tissulaire sans

eosinophilie sanguine ?)

Dosages de marqueurs sériques Th2:

TARC, IL25-IL33, eotaxine, IL5 ?

Marqueurs Mbaires d’activation (FACS) ?

L’éosinophilie tissulaire+++

QUELS MARQUEURS DE TOXICITE D’UN EOSINOPHILE

EOSINOPHILIE TISSULAIRE SANS HE SANGUINE

PNEUMOPATHIE

AIGUE A PNE OESOPHAGITE

EOSINOPHILE

MYSTERE DE LA DOMICILIATION TISSULAIRE DES PNE ?

Eosino FP+

MYSTERE DE LA DOMICILIATION TISSULAIRE DES PNE ?

29 syndromes de Gleich (angioedèmes épisodique avec HE)

N Abisror, Thèse de Médecine 2015

- AUCUNE ATTEINTE

CARDIAQUE

- AUCUNE ATTEINTE

PULMONAIRE

MYSTERE DE LA DOMICILIATION TISSULAIRE DES PNE ?

Facteurs exogènes « allergiques »

Variabilité individuelle d’expression d’un couple Intégrine/récepteur endothélial

Activation intrinsèque/extrinsèque de cellules capables de recruter les PNE : ILC2, Th2, mastocytes, cellules endothéliales …

Polymorphisme génétique de facteurs chimiotactique (éotaxine 3 dans l’oesophagite à PNE)

Autres ….

SYNDROME DE DEGRANULATION DES EOSINOPHILES ?

HE CHRONIQUE: DÉFINITION(S)

ENTITES DEFINITIONS

Eosinophilie sanguine PNE > 0,5 G/L-500/mm3

Hyperéosinophilie PNE > 1,5 G/L- 1 500/mm3 X 2 a 1 mois d’intervalle OU Eosinophilie tissulaire - Eosinophilie jugée anormale par un pathologiste - Eosinophilie médullaire > 20% - Dépôts de protéines cationiques en IHC

Syndromes hyperéosinophiliques

Hyperéosinophilie ET Atteinte d’organe LIE aux éosinophiles Exclusion d’autres maladies responsables de l’atteinte d’organe

Maladies à éosinophiles restreintes à un organe

Hyperéosinophilie ET Atteinte mono-organe liée aux éosinophiles

Valent, JACI 2012

0,5 to 1,5 G/L

1,5 to 5 G/L

>5 G/L

Adrenal Insuf. Allergic rhinitis/asthma,

atopic dermatitis Pinwarm, taenia

Food allergy Eosinophilic esophagitis

ABPA, naso-sinusal polyposis Systemic inflammatory disorders

(IBD, Schulman, GPA, IgG4) Cancer, hematologic malignancy

Organ restricted-eosinophilic disease

Helminth infection EGPA (Churg-Strauss)

Drug reaction HES

DÉMARCHE DIAGNOSTIQUE

Ne jamais négliger une HE > 1000/mm3, même asymptomatique

ETIOLOGIQUE

Causes fréquentes

Médicaments

Parasites, virus HLTV1-VIH

Cancers et hémopathies malignes

Causes plus rares

Maladies systémiques inflammatoires

Maladies spécifiques d’organes

Syndromes hyperéosinophiliques

Pour l’hématologue: DIP, cGVHD

RETENTISSEMENT

Rechercher une infiltration tissulaire de PNE

Cœur

Poumons

Peau

Tube digestif

Système nerveux central et/ou périphérique

DEMARCHE DIAGNOSTIQUE DEVANT UNE HYPEREOSINOPHILIE

MALADIES A PNE RESTREINTES A UN ORGANE

Valent, JACI 2012

Maladie gastro-intestinales à Eosinophiles (colite, gastro-entérite, oesophagite)

Cholangite à éosinophiles

Pancréatite à éosinophiles

Ascite à éosinophiles

Asthme éosinophilique

Bronchite et bronchiolite à éosinophiles

Pneumopathies aigues et chroniques à éosinophiles

Néphrite interstitielle à éosinophiles

Cystite à éosinophiles

Mastite à éosinophiles

Myocardite à éosinophiles

Myosite à éosinophiles

Endométrite à éosinophiles

Synovite à éosinophiles (NERDS)

Fasciite à éosinophiles

HE et SHE : CLASSIFICATIONS

Entité Définition

HE-SHE familiale (HE FA) HE-SHE autosomique dominante

Atteinte tissulaire rare

HE-SHE de signification indeterminée

(HE US)

HE-SHE sans cause retrouvée

HE primitif/clonale

(néoplasique, HE N)

Expansion clonale de la lignée éosinophile

HE secondaire, reactionelle (HE RE)

HE-SHE non clonale. Correspond à l’immense majorité des HE

Le svt HE « cytokinique »

Les SHE lymphoïdes sont des SHE RE

IL-5

IL-5 IL-5

IL-5

EOSINOPHILIES « REACTIONELLES »

EOSINOPHILIES « CLONALES »

ICL2

Th2 physio

Th2 CD3-CD4+ Cellules tumorales

Eotaxine

Leucemies chroniques à PNE SMP SMD

Toutes les autres ……

IgE IL4-13

IL-33, IL-25 TSLP

TARC

CD

- Cel epith. - CMN

SHE LYMPHOIDES

LTh2 sécrétant des quantités anormales d’IL-5

EOSINOPHILIE FAMILIALE

SYNDROMES DE CHEVAUCHEMENT

SHE NON DEFINIS

SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUES EN 2017

SHE

MYELOPROLIFERATIFS 1-FIP1L1-PDGFRA+++

2-Autres

MICI

Churg-Strauss

PCEI

Gastroentérite à PNE

LEUCEMIES CHRONIQUES à PNE

Autres SHE réactionnels

N = 188 patients

Ogbogu et al, J Allergy Clin Immunol 2009 ;124 :1319-25

MANIFESTATIONS CLINIQUES

Sex-Ratio 1♀ / 1♂

37%

25%

14%

5%

69%

44%

38%

20%

« Urticaire » « Eczema » – SHE-L

Angioedeme (Gleich)

SHE-L

Eruption vésiculeuse

nail bed bleedings

Ulcérations muqueuses

LCE FIPL1-PDGFRA

Hemorragies sous-unguéales

Livedo

Myocardite

Thromboses intra VG

Fibrose endomyocardique

Lesions endothéliales

Hypercoagubilité

(MBP et EPO)

- Emboles

- BAV

- IVG aigue

IF: anti MBP

MANIFESTATIONS CARDIAQUES

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

1975 (N=57) 1989 (n=40) 2009 (n=49)

EVOLUTION DE LA SURVIE DANS LES SHE

5 ans

10 ans

15 ans

Décès d’origine cardiaque

Leucémies aigues Chusid, Medicine, 1975

Lefebvre, Bletry, Ann Med Int, 89

F Ackermann, IES, Bruges 2009

12%

25%

80%

42%

100%

66%

PRONOSTIC DES SHE

87,5%

2 years

4 years

Suivi: 11,3 ans

Décès: 11

Suivi: 10,5 ans

Décès: 2

Diagnostic précoce

Traitement précoce

Imatinib

CLASSIFICATION DES EOSINOPHILIES « CLONALES »

• PDGFRA +++++

• PDGFRB: LMMC avec éosinophilie

• FGFR1

• Translocation JAK2 (t 8-9)

• Translocations FLT3 (LAM)

Néoplasie (myéloïde/lymphoïde/CSH) avec anomalie génétique récurrente

• Leucémie myélïde chronique BCR-ABL

• SMP V617F-JAK2

• Mastocytose systémique cKIT avec éosinophilie

• Leucémie aigue à éosinophiles CBFß-MYH11 : LAM4-Eo, LAM inv(16)

• Syndromes myélodysplasiques avec HE

• Autres néoplasie myéloïdes définies avec HE

Néoplasie myéloïde définies OMS avec HE

• Anomalie moléculaire +

• 2% (sang)-5% (moelle) < Blastes < 20%

• Autres NM exclues, autres SHE exclues

Néoplasie myéloïde sans anomalie génétique

récurrente CEL-NOS

P. Valent, JACI, 2012 Reiter Blood 2017

H2O EOL-1 1 2 3 4

PCR 1er tour

ladder ladder H2O EOL-1 1 2 3 4

PCR 2e tour

ladder EOL-1

PCR 1er tour

H2O EOL-1 1 2 3 4

PCR 1er tour

ladder ladder H2O EOL-1 1 2 3 4

PCR 2e tour

ladder EOL-1

PCR 1er tour

H2O EOL-1 1 2 3 4

PCR 1er tour

ladder H2O EOL-1 1 2 3 4

PCR 1er tour

ladder ladder H2O EOL-1 1 2 3 4

PCR 2e tour

ladder EOL-1

PCR 1er tour

Cools, NEJM 2003

DEMONSTRATION DU CARACTERE CLONAL DE CERTAINS SHE

LA LEUCEMIE CHRONIQUE A PNE FIP1L1-PDGFRA

RT-PCR nichée-RQ-PCR

Patient beninois 77 Ans PNE = 23 000 Toux seche, -8kg CRP = 43 mg/l Opacites sous pleurale LBA = 54% de PNE Vitamine B12 > 1 476 pmol/l Tryptase 14,5 μg/l (N < 11,5). BOM: HE 53%, myéloblastes 0% FISH FIPL1-PDGFRA sur moelle négatif

Méthodologie

• Contact de tous les

laboratoires réalisant la

recherche (GBMHM, Pr

Preudhomme)

Cerba

Réponse

Absence de réponse

RESEAU EOSINOPHILE

! !!!

Siège social : Institut d’Immunologie – 2ème

Etage – Centre de Biologie Pathologie

Boulevard du Professeur J. Leclercq – 59037 Lille Cédex

!03.20.44.55.72 – reseau.eosinophile@chru-lille.fr

Nom du patient (3 premières lettres) : __ __ __

Prénom du patient (3 premières lettres) : __ __ __

Date de Naissance (JJ-Mois-Années) : __ __ / __ __ / __ __ __ __

Sexe : Femme : " Homme "

Laboratoire (Ville, Hôpital) :

Hématologue Biologiste référent :

Nom-Prénom

@Mail :

Hématologue Clinicien référent :

Date du diagnostic (Mois- Année) : __ __ / __ __ __ __

Méthode diagnostique : Nested RT-PCR " RQ-PCR " FISH "

Matériel biologique au diagnostic disponible (ARN) : Oui " Non "

Maladie hématologique :

Leucémie Chronique à PNE " Leucémie aigue à PNE " LMMC : "

Lymphome lymphoblastique T " Leucémie à PNN " Sarcome myéloïde : "

Autres: " Précisez le type d’hémopathie :

NFS initiale au diagnostic :

Leucocytes (G/L) : Hb (g/dl) : P laquettes :

PNE (G/L) : P NN (G/L) : P NB (G/L) :

Lymphocytes (G/L) Monocytes (G/L) :

Résultats

0

5

10

15

20

25

30

35

0-10 10-20 20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80 80 +

Femmes

Hommes

Total Hommes Femmes

Patients, n 145 137 8

Age, moyenne ± EC

(Min - Max)

50 ± 16

(6 - 88)

49 ± 15

(15 - 88)

53 ± 24

(6 - 81)

Diagnostic, n LCE (71)

LAM (2)

LCE (67)

LAM (2)

LCE (4)

LAM (0)

PNE (G/L), moyenne ± EC

(Min - Max)

11,0 ± 9,0

(1,5 - 46,3)

11,4 ± 9,2

(1,5 - 46,3)

6,7 ± 4,0

(1,6 - 13,6)

• NFS obtenues en moyenne pour 48% des patients

• 80% diagnostiqués entre 30 et 70 ans

• 4 cas pédiatriques

Démographie 14

10 7

3

6

5

45

8

22

5

9

10

2003 à 2016

1

Année Incidence,ncasparmilliond'habitants

2003 0,11

2004 0,10

2005 0,29

2006 0,16

2007 0,27

2008 0,11

2009 0,12

2010 0,08

2011 0,11

2012 0,14

2013 0,14

2014 0,17

2015 0,23

2016 0,12

• Incidence annuelle

moyenne estimée à

0,15 cas par million

d’habitants entre

2003 et 2016

Taux de positivité

• Necker

• Saint Louis

• Strasbourg

6610

108

N % F/P+ Age H/F

Cools [NEJM 2003] 16 56 % 52 ans 8/1

Pardanani [Blood 2004] 89 12 % 43 ans 10/0

Pardanani [Leuk Res 2006] 741 3 % ND ND

Jovanovic [Blood 2007] 376 11 % ND ND

Roche [Leuk Res 2004] 35 17 % 38 ans 6/0

Vandenberghe [Leuk 2004] 17 47% 49 ans 6/2

Cilloni [Leukemia 2007] 90 37% 49 ans 34/0

Bacher [Haematol 2006] 40 10% 50 ans 4/0

Réseau Eo [Medicine 2013] 562 9% 41 ans 47/1

Aucune données fiable de prévalence: < 200 à cas en Fr ?

1,6% de positivité sur les laboratoires étudiés

Moins de 10% des SHE

Maladie « exclusivement » masculine

EPIDEMIOLOGIE DES LCE F/P+

Ogbogu et al, JACI 2009

MANIFESTATIONS CLINIQUES DES LCE F/P+

LCE F/P+

N = 44 patients

Sex-Ratio 43♂ / 1♀

F Legrand, Réseau Eosino. Medicine 2013

SHE tous types

N = 188 patients

Sex-Ratio 1♀ / 1♂

57% 52%

45%

34%

16% 16% 16%

37%

25%

14%

5%

15 patients / 44 (34%)

- Endomyocardial fibrosis: n=7

- Valvular regurgitation: n= 6

- Acute Myocarditis: n= 3

- Intra Cardiac thrombus: n=3

EOSINOPHILIC CARDIOPATHIES IN F/P+-CEL

Laboratory findings (n=44) Value

Anemia 16 (37%)

Thrombocytopenia 16 (37%)

γδTCRclonality (n=37) 8 (21%)

T cell abnormal phenotype 2 (5%)

➚ Vitamin B12 (n=34) 28 (82%)

➚Tryptase (n= 27) 21 (78%)

➚ IgE (n=31) 5 (16%)

Eosinophilia max (/mm3)

Median 10,100

Range 1910-36,920

Therapeutic

Corticosteroid use 14 (32%)

CHR on corticosteroid 0 (0%)

CARACTERISTIQUES BIOLOGIQUES DES LCE F/P+

Legrand, Medicine 2013

LAM avec HE :

Purpura Thrombotique

Thrombocytopenique

Lymphome lymphoblastique

à cellules T, n=3

Leucémie

myélomonocytaire

chronique sans HE

Leucémie à PNN sans HE

PRESENTATIONS HEMATOLOGIQUES INHABITUELLES DE LCE F/P+

PENSER A F/P DEVANT UNE HYPEREOSINOPHILIE

ATYPIQUE CORTICO-RESISTANTE

• Masses paraspinales et

atteintes des Nfs craniens

• Claude Bernard Horner

• Sarcome myéloïde non

leucémique avec HE

• Cellulite à PNE Masse

intra-cranienne

• GEPA (Churg-Strauss)

RESPONSE TO IMATINIB IN F/P+-CEL

median follow-up of imatinib therapy: 52.4 months (1.4 to 97.4 mo),

Legrand, Medicine 2013

PEUT-ON ARRETER L’IMATINIB ?

RISK RISQUE DE RECHUTE = LMC (STIM)

Survie sans rechute chez 11 patients :

61% a 1 an

42% at 2 ans

Survie sans rechute chez 11 patients : Suivie médian de 33 mois (9-88) après l’arrêt de l’imatinib

Survie sans rechute chez 11 patients : Suivie médian de 33 mois (9-88) après l’arrêt de l’imatinib

Patients en rechute

- retraitement toujours efficace - pas d’acquisition de résistance

PEUT-ON ARRETER L’IMATINIB ?

GUERISON ?

Legrand, Medicine 2013: 5/11

Klion Blood 2007 : n=0/5

Metzregoth EHA 2015: n=2/5

- Les causes secondaires n’ont pas été exclues, sauf urgence

- Femme avec IgE élevée

- Eosinophilie corticosensible

- Eosinophilie < 1500/mm3

LA RECHERCHE DE F/P EST INUTILE SI

PDGFRA

PDGFRB

FGFR1 Stem Cell Leukemia-Lymphoma

syndrome 8p11 MS

ETV6-PDGFRB t(5;12)(q31–q33;p12) LMMC + Eosino

BCR-ABL

D816V-KIT

JAK2 V617F / PCM1-JAK2

FLT3 translocations

Others UNKNOWN ++

PDGFRA gain of function mutations Y849S/ N659S

TK fusion genes in myeloid/lymphoid neoplasms with eosinophilia.

Andreas Reiter, and Jason Gotlib Blood 2017;129:704-714

©2017 by American Society of Hematology

• Mr L, 62 ans, PNE 3200, lésions papuleuses non spé, prurit ++ – Pqt 510.000, tryptase 17 (N<13,5), F/P négatif, caryotype N

• Mr V, 72 ans, PNE 1000-2000 sous cortico – Monocytes 2200

–

• Mr L, 50 ans, hyperEo depuis 3 ans, fibrose endomyocardique – Thrombocytose modérée

• Mr B, 60 ans, hyperEo depuis 7ans, tryptase et B12 normaux puis ➚, apparition d’une SMG –

–

AUTRES LCE DEFINIES PAR UNE ANOMALIE GENETIQUE NON

RECURRENTE

• Mr L, 62 ans, PNE 3200, lésions papuleuses non spé, prurit ++ – Pqt 510.000, tryptase 17 (N<13,5), F/P négatif, caryotype N

– JAK2 V617F+

• Mr V, 72 ans, PNE 1000-2000 sous cortico – Monocytes 2200

– Sang: TET2+ ; Moelle: ASXL1, CBL, TET2, TP53 et U2AF1

• Mr L, 50 ans, hyperEo depuis 3 ans, fibrose endomyocardique – Thrombocytose modérée

– SF3B1 K666N+

• Mr B, 60 ans, hyperEo depuis 7ans, tryptase et B12 normaux puis ➚, apparition d’une SMG – V617F JAK2: echec du ruxolitinib

– ASLX1, SRSF2: reclassé en SMD-Eo ➩ allogreffe de moelle

AUTRES LCE DEFINIES PAR UNE ANOMALIE GENETIQUE NON

RECURRENTE

10/29 patients SHE selectionnés NGS+

PATIENT DE 57 ans avec HE… et basophilie

Bilan initial négatif (myelo, caryotype, F/P, B12, tryptase)

V617F JAK2

ASXL1

SFSR2

➚B12 et

Tryptase SMG

1. Transcrit F/P par PCR selon profil clinico-biologique

2. Si négatif:

• F/P en FISH,

• caryotype médullaire

• JAK 2, BCR-ABL, C-KIT (selon présentation et tryptase)

3. Si négatif: Place de la BOM ?

Bilan mutationnel NGS exhaustif ?

STRATEGIE DU BILAN MUTATIONNELLE DEVANT UNE HE/SHE

INEXPLIQUEE

Cogan, NEJM, 1994

– ♂ 33 ans

– Rash, signes pulmonaires, PNE

= 6000/mm3

– Lymphocytes CD3- CD4+

– Prolifération clonale

• Simon, NEJM, 1999

- 60 SHE

- Phénotype anormal 16 /60 (26%) , profil Th2

- 8/16 clonal

- Evolution vers un lymphome T: 4 cas

SHE LYMPHOIDES

CD3

CD4

• Phénotype

– CD3-CD4+ TCRαβ+ (ic) IL5(ic) +++++

– CD3+CD4-CD8- TCRαβ+

– CD3+ CD7- (mais parfois physiologiques)

• Clonalité T et réarrangement clonal du TCR?

SHE LYMPHOIDES:Définition

CLONALITE T OU PHENOTYPAGE ?

N TCR

(%) FACS TCR et F/P+

Roufosse [Br J Haematol 2000] 9 44 % 44% ND

Simon [NEJM2004] 60 13 % 27% ND

Roche [Leuk Res 2004] 35 30 % ND 0

Galimberti [Blood 2007] 14 71 % 7% 4

Vaklavas [Leuk Res 2004] 99 14 %

(6LNH + 8 SHE) 5/8 0

Helbig [Haematol 2009] 42 43% 7% 4

Réseau Eosino SNFMI 2010 375 32,5% 9,2% 2

Monoclonal lymphoproliferative disorder of

undetermined significance

• 13 F / 8 H

• 42 ans [5-75]

• Peau

• IgE élevées

• Cortisensibilité

LE SHE LYMPHOIDE CD3-CD4+

Lefevre, Reseau Eosinophile, Medicine 2014

LE PHENOTYPAGE DOIT ETRE

ORIENTE+++

Lefevre, Reseau Eosinophile, Medicine 2014

Etude histopathologique

HE stain(x 25)

CD3 (x 100)

HE stain(x 200)

CD4 (x 100)

A P1 P2

*

B P2P1

Peripheralblood

Skin

CD

4

CD3

CD

4

138 pb

138 pb

P1

114 pb

114 pb

P2

Peripheralblood

Skin

C

Figure 1

Infiltrat CD3-CD4+

Caractérisation clinique, histopathologique et moléculaire des SHE-L CD3-CD4+ G Lefevre Medicine 2014, Haematologica 2015

LE SHE LYMPHOIDE CD3-CD4+

• Le « SHE-L CD3-CD4+ » remplit les critères d’un syndrome lymphoprolifératif T périphérique indolent, avec hyperéosinophilie secondaire

• Clone lymphocytaire circulant et tissulaire

• Critères histopathologiques et immunophénotypiques homogènes, « LAI-like », mais TFH-

• Chronique, indolent

• Risque d’évolution vers un lymphome agressif de type LAI

Mécanismes: - Mutation et/ou activation STAT3 (Blood 2016) ? - EBV ? - Autre mutation ?

LE SHE LYMPHOIDE CD3-CD4+

SHE LYMPHOIDE CD3-CD4+ et

mutation ou Activation STAT3 (blood 2016)

• Une « maladie clonale T » indolente…?

– Réseau Eosinophile: 2 LAI / 23 patients

– Littérature: 10 (?) lymphome T (1 LAI) / 40 patients

• Le lymphome angio-immunoblastique:

– Cellules CD3-CD4+ : 50% des cas (MO, sg, gg°) (2)

– HyperEo 30-50% des cas (3)

1.Roufosse, Leuk Lymphoma, 2014

2.Serke 2000, Lee 03, Diaz-Alverete 06, Chen 06, Satchini 07, Baseggio 2011

3.De Leval, BJH, 2009

FRONTIERES ENTRE SHE LYMPHOIDE et LYMPHOME

Sd lympho-prolifératifs CD3-CD4+: un nouveau spectre de pathologies à distinguer ?

LAI Sd lymphoprolifératif T CD3-CD4+ indolent, Eo+

CD10- TFH-

CD10+ TFH+

CD10+/- TFH+/-

ADP + infiltrats CD4 clonaux CD3-CD4+ circulants

+/- HyperEo

? ?

CHOP Protocoles thérapeutiques

Abstention Corticoïdes IFNa, Mepo CSA, anti-CD52

Thérapeutique

« Transformation »

Mutations additionnelles ? Röle du micro-environnement ? EBV?

Immuno-allergique IgE <=> FceRII (CD23)

SHE LYMPHOIDE OU LAI ?

SHE LYMPHOIDES 3-4+: Traitement de 1ere ligne

• PREDNISONE en monothérapie chez 18 patients – 7 patients > 0.5 mg/kg/j

– 11 patients ≤ 0.5mg/kg/j.

⇒ Réponse clinique complète 16/18

Réponse clinique partielle 2/18

⇒ Réponse biologique complète (= normalisation Eos) : 14/18

Réponse biologique partielle (➘ >50% des Eos): 4/18

– RECHUTES : 89% (16/18) entre 10 à 25mg/j

Guillaume Lefevre, Medicine 2014

SHE LYMPHOIDES 3-4+: Traitement de 2eme ligne

Guillaume Lefevre, Medicine 2014

Réponse clinique

QUELQUES MARQUEURS UTILES

B12, Tryptase, IgE totales permettent d’orienter le diagnostic

Beaucoup de caryotypes et biologie mol. inutiles +++

Lefevre, Medicine, 2014

QUEL BILAN INITIAL

• ANCA, HIV (+/- HTLV1)

• Bilan parasitaire adapté (+ traitement d’épreuve +++)

• IgE totales, B12, tryptase

• Tropinine, Echocardiographie (+/- IRM, BNP)

• TDM thoraco-abdomino pelvien

• Biopsie d’organes atteints (TD, LBA, peau…)

• FIP1L1-PDGFRA (+/- JAK2, BCR-ABL, C-KIT)

– Caryotype (sang ou moelle)

– Myélogramme, BOM

– Séquencage NGS

• Clonalité T et phénotypage lymphocytaire T spécifique

• Pet-TDM pour SHE lymphoïde

Diagnostic algorithm for HE incorporating 2016 WHO categories of eosinophilia-associated

neoplasms.

Andreas Reiter, and Jason Gotlib Blood 2017;129:704-714

©2017 by American Society of Hematology

1 - Les syndromes myéloprolifératifs

2 - Les patients symptomatiques

QUI TRAITER ?

ON NE TRAITE PAS UNE NFS

QUI TRAITER ?

JACI 2015

SHE myéloïde SHE lymphoïde SHE inexpliqué HE inexpliquée

Atteinte d’organe isolée LCE F/P+

TRAITEMENT DES SHE

IMATINIB

GLIVEC

(inhibiteur

TK)

SHE myéloïde SHE lymphoïde SHE inexpliqué HE inexpliquée

Atteinte d’organe isolée LCE F/P-

Traitement non codifié imatinib 100-300 mg/j, NFS /15j-30j Echec: Hydrea +/- IFN a Autres ITK Alemtuzumab Revlimid Allogreffe de moelle

TRAITEMENT DES SHE

FACTORS OF HEMATOLOGICAL RESPONSE TO IMATINIB IN

19 F/P- HES-PATIENTS

IM

responder

IM

non responder

Sex M/F 7/1 5/6

« OLD but GOOD » criteria of MNs are associated with

RESPONSE TO IMATINIB IN F/P- HES PATIENTS

Legrand. Poster IES Quebec 2011

RHC de 10 à 40 %

RESEAU EOSINOPHILE

Indépendant de la dose Paramètres associés à une RHC/RHP Non réponse CS VitB12 IgE normale Sexe Masculin

Mécanismes de réponse des SHE F/P- ?

Autres Tyrosines Kinases impliquées

Dose moyenne 319 mg/j

RHC 14% (1 mois)

Elévation jusque 800 mg/j pour RHC

Dose 400 mg/j

RHC 40% (6 mois) ; 27% (12 mois)

Notre étude 6/19 (33%)

INTERET DE L’IMATINIB DANS LES SHE F/P-

SHE myéloïde SHE lymphoïde SHE inexpliqué HE inexpliquée

Atteinte d’organe isolée

Corticothérapie: 0,4 à 1 mg/kg Epargne (non codifié): IFN a Faibles doses

Ciclosporine Hydrea Mepolizumab Reslizumab, MEDI563

TRAITEMENT DES SHE

SHE

LYMPHOÏDES

ANTI-IL 5

IL-5 et PNE

Source: LTh2, PNE, mastocytes, PNB

Différenciation

Chimiotactisme

Activation

Survie

Ac MONOCLONAUX ANTI-IL-5 ou anti IL-5R

MEPOLIZUMAB, RESLIZUMAB MEDI 563

LE MEPOLIZUMAB PERMET UNE EPARGNE CORTISONIQUE

SIGNIFICATIVE DANS LES SHE CORTICODEPENDANTS

SHE myéloïde SHE lymphoïde SHE inexpliqué HE inexpliquée

Atteinte d’organe isolée

Abstention Surveillance au long cours ETT-ECG-tropo par an IRM cardiaque

TRAITEMENT DES SHE

• Specifique

– anti IL-5

• Mepolizumab, reslizumab

• Benralizumab

– Anti CCR3

– Anti CRTH2, anti IL4/IL13/CCR3

– Natilizumab anti α 4 Integrine

– Anti EMR1

– Agonistes Siglec 8

CIBLAGE THERAPEUTIQUE ANTI-EOSINOPHILE

QUELLES NOUVEAUTES A ATTENDRE ?

Identification de nouvelles anomalies moléculaires responsables d’HE clonales et …. des patients chez qui les rechercher

Essai prospectif d’arrêt de l’imatinib dans la LCE FP+

Origine moléculaire de la dysfonction lymphocytaire T dans les SHE lymphoïde

Nouvelles thérapies ciblées anti PNE: eotaxine, CCR3, TSLP, IL4-IL-13, IL5, IL5-R….

♂ 78 ans

AEG depuis quelques semaines et troubles de l’équilibre

IRM cérébrale :

CRP 100 mg/L

PNE 1,5 G/L puis rapidement 7 G/L, PNN 15 G/L

ETT/ETO/Holter normaux

Bilan parasitaire et biologie moléculaire: jak2, FIP1L1-PDGFRA, bcr-abl, caryotype…..

Aspirine, et adressé pour bilan d’hyperéosinophilie

QUIZZ

Bilan du retentissement

Des AVC multiples: c’est une cause embolique

C’est une fibrose endomyocardique

L’IRM est l’examen de choix pour la détecter

Bilan étiologique

Homme agé, AEG, hyperéosinophilie:

C’est un cancer…...

PETIT CANCER REVELE PAR DE GRAVES MANIFESTATIONS

NEUROLOGIQUES LIES AUX PNE

Ne jamais négliger une hyperéosinophilie

Les SHE sont un diagnostic d’exclusion

Pronostic remarquable des LCE F/P+

Caractérisation des SHE-Lymphoides, aux frontières des syndromes lymphoprolifératifs

Savoir ”respecter” une HE asymptomatique

CONCLUSIONS

Blood2015

Blood2017

BJH 2017

Remerciements

Réseau Eosinophile JE Kahn, G Lefevre

• Angers: Dr Avenel-Audran, Dr Leclech • Annecy: Dr Morati-Hafsaoui • Beauvais: Dr Ghomari • Bordeaux: Pr Taieb, Dr Seneschal • La Roche S/ Yon: Dr Maisonneuve • Lille: Pr Staumont Salle, Pr

Morschhauser, Dr Terriou, Pr Launay, Pr Hatron

• Lyon: Pr Salles, Dr Khouatra, Pr Ninet, Pr Seve, Pr Cordier

• Nantes: Dr Aubert, Pr Hamidou • Nice: Pr Legros, Pr Queyrel • Paris: Pr Baruchel, Pr Rousselot, Pr

Michel, Pr Fain

Immunologie – Pr M Labalette J. Trauet, V. Lekeux, V. Bétrancourt, V. Dutriez

Anatomo-pathologie – Pr Copin

Hématologie – Pr Preudhomme Collaboration: Dr C. Roumier Clonalité T / PCR: Dr N. Grardel Séquençage: S. Geffroy, Dr S. Poulain

Cytogénétique Dr C. Roche-Lestienne

Plate-forme de génomique fonctionnelle U837

M Cheok, P Peyrrouze

http:://reseau-eosinophie.fr

je.kahn@hopital-foch.org

guillaume.lefevre@chru-lille.fr