IgM et amylose (Benjamin Terrier) -...

Amylose AL

Arnaud Jaccard

Centre de référence Amylose AL et autres maladies par dépôts d’Ig monoclonales

CHU Limoges 11 Avril 2014, Paris

Centre de référence Amylose AL et autres maladies par dépôt d’immunoglobuline monoclonale

CHU Limoges CHU Poitiers (Frank Bridoux, néphrologie)

Centres de référence/compétences associés

Pathologies où il n’y a souvent pas de prolifération réellement maligne

Discussion des traitements quand il n’y a pas de prolifération réellement maligne

Maladies prises en charge

www.cr.amylose-al.fr

5

• Amylose AL

• Syndrome de Randall (LCDD, HCDD, LHCDD)

• Néphropathies autres

• Néphropathies glomérulaires à dépôts organisés

Glomérulonéphrite à dépots organisés microtubulaires

Glomérulonéphrite des cryoglobulinémies de type I

• Néphropathies tubulaires

Néphropathie à cylindre myélomateux

Syndrome de Fanconi

• Néphropathies glomérulaires à dépôts non-organisés

• Glomérulopathies à dépôts non-organisés et non-Randall d’Ig monoclonale

• Syndrome POEMS

antigen

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carbohydrate

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Lambda

Kappa

antigen

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Previously

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Lambda

Kappa

Amylose AL

> 90 % des cas cellule plasmocytaire plutôt IgG, IgA ou chaînes légères seules <10% des cas cellules lympho-plasmocytaire ou lymphomateuse plutôt IgM Pas de particularité cytogénétique sauf t(11;14) plus fréquente que dans le myélome Importance de l’infiltration médullaire probablement pronostique Index de prolifération faible : 0.7% (0-1.6) MM (1.6-3.6%) Blood Jan 25, 2011

Evolution vers un myélome symptomatique rarissime 1596 patients avec une amylose AL vus à la Mayo Clinic : seulement 6 évoluent vers un myélome avec atteinte osseuse ostéolytiques ou hypercalcémies (Rajkumar et coll, 1994)

Plus souvent Lambda que Kappa Certains gènes utilisés préférentiellement et influençant le type d’atteinte (Vl6 et atteinte rénale) Ig monoclonale rarement à un taux important Propriétés particulières liées au caractère amyloïdogène « Stress » des cellules produisant ces chaînes légères les rendant extrêmement sensibles à certains médicaments Toxicité cardiaque des oligomères de chaînes légères Activation de l’activateur du plasminogène (TPA) et fibrinolyse quasi-constante

Amylose AL: épidémiologie

• Dans les pays occidentaux : 6 à 10 cas par million d’habitants et par an (Kyle, 1992)

• Incidence en France : 400 à 500 nouveaux cas par an

• Age au diagnostic : 60 à 65 ans, moins de 10% des patients ont moins de 50 ans

• Un peu plus fréquent chez les hommes

Prise en charge amylose AL

1) Diagnostic

– Amylose

– Type d’amylose

2) Evaluation des atteintes et des facteurs pronostiques:

– Coeur ++++

3) Evaluation de la réponse :

– Chaînes légères libres +++

– NT-proBNP

Doit être précoce +++

Amylose : diagnostic

• Histologie d ’un tissu atteint biopsie d ’organe symptomatique (rein, cœur, nerf) presque toujours positif mais souvent non indispensable biopsies non invasives souvent suffisantes

Biopsy Done (n) Positive (%)

Sub cutaneaous fat 8 50,0

Skin 11 72,7

Kidney 39 100,0

Bone marrow 31 61,3

Heart 3 66,7

Rectum 13 53,8

Stomach 21 90,5

Salivary glands 33 81,8

Other 27 92,6

Amylose AL : diagnostic

Myélogramme

Diagnostic histologique des amyloses

• Mise en évidence des dépôts amyloïdes

– Après coloration au rouge Congo, sur coupes suffisamment épaisses (> 5µm)

– Biréfringence dichroïque jaune-verte en lumière polarisée

– Microscopie électronique

Frank Bridoux Poitiers

Frank Bridoux Poitiers

Protéines normales mutées (Amyloses héréditaires) ATTR

(+ amylose sénile : facteur temps)

Serum amyloid A protein (SAA) AA

b2 microglobuline (patients traités par dialyse) A b2

Chaînes légères d’immunoglobulines AL

avec composants communs :

Glycosaminoglycanes (GAG)

Serum amyloid P component (SAP)

Différentes formes d’amylose suivant la protéine responsable

Amylose pas toujours AL, proportion ?

En Tunisie ?? 51 pts > 65 ans 1997-2006 67% amylose AA

Profil étiologique de l’amylose en Tunisie chez le sujet âgé Khaoula Ben Abdelghani et al La tunisie Medicale - 2012 ; Vol 90 ( n°01 ) : 13 - 18

Principales formes d’amyloses systémiques�

Diagnostic histologique du type d’amyloses

• Test de Wright (résistance au permanganate) ne différencie que les AA des autres (pas toujours très bien) mais pas les AL des héréditaires

• Identification

– Technique :

• Immunofluorescence sur coupes congelées: 65-90%

• IHC sur coupes incluses en paraffine : 40-70%

– Anticorps spécifiques: SAA, CL kappa et lambda, fibrinogène, TTR, apoA1,

apoA2, lysozyme, chaînes lourdes d’Ig, LECT2…..

Picken MM. Current Opin Nephrol Hypertens 2007; 16: 196

Anti-lambda x 500

Chaîne a du fibrinogène

Diagnostic histologique des amyloses

• Si nature des dépôts amyloïdes toujours non identifiée?

– Immuno-microscopie électronique

Anti-lambda x 30.000

Anti-kappa x 30.000

Immunogold

Diagnostic histologique des amyloses

• Si nature des dépôts amyloïdes toujours non identifiée?

– Recherche d’une mutation amyloïdogène

• En particulier si présentation neurologique et/ou cardiaque

Diagnostic histologique des amyloses

• Si nature des dépôts amyloïdes toujours non identifiée?

– Microdissection laser (coupes en paraffine) puis digestion des dépôts amyloïdes et analyse par protéomique + spectrométrie de masse : spécificité + sensibilité ~ 100% ?

Vrana JA et al. Blood 2009; 114: 4957

Amylose sénile (TTR non mutée) : diagnostic de + en + fréquent ?

• IRM +++

Quand doit-on évoquer le diagnostic ?

• Facile dans certaines situations :

– purpura + ou - étendu

Quand doit-on évoquer le diagnostic ?

• Facile dans certaines situations :

– macroglossie

Amylose AL : présentations multiples

• Insuffisance cardiaque et/ou péricardite

• Syndrome néphrotique ou insuffisance rénale sans protéinurie (rare)

• Hépatomégalie avec cholestase anictérique ou insuffisance hépatique rapidement progressive (rare)

• Polyneuropathie avec dysautonomie ou mononévrite (rare)

• Pseudo hypertrophie musculaire ou polymyosite

• Macroglossie, hypertrophie glandes salivaires, agueusie, saignement digestif, ascite, ulcère gasto-duodénal, diarrhée, constipation ….

• Asplénie fonctionnelle, rupture splénique

• Anomalies de l’hémostase, fibrinolyse, déficit en facteur X …

• Pneumopathie interstitielle et/ou épanchements pleuraux

• Polyadénopathie

• Localisations cutanées diverses et atteinte des ongles

• Syndrome du canal carpien et polyarthopathie

• Localisations osseuses (fractures os longs et/ou tassements vertébraux)

Pourquoi un diagnostic précoce ?

• Pour éviter d’avoir ce type de courbe de survie

Médiane 7 mois

Pourquoi un diagnostic précoce ?

Survie des stades III médiocre, catastrophique si NT-proBNP > 8500

Pourquoi un diagnostic très précoce ?

Une symptomatologie

clinique est associée

avec une atteinte

d’organe déjà importante

Survie des patients avec

une atteinte cardiaque

symptomatique ou non

G. Merlini IMW Kyoto 2013

Diagnostic plus rapide ?

• Y penser quand : • Ig monoclonale + protéinurie faite d’albumine

• cardiopathie hypertrophique (+ microvoltage ECG)

• neuropathie (avec dysautonomie +++)

• hépatomégalie inexpliquée (fibroscan)

• syndrome du canal carpien

• dégout alimentaire (agueusie)

– Ig monoclonale : NT-proBNP systématique ?

Atteinte cardiaque (%) 61

Atteinte rénale (%) 65

Atteinte hépatique (%) 21

Atteinte neurologique (%) 25

Atteinte des tissus mous (%) 26

Atteinte du système digestif 23

Répartition des atteintes, base de données centre de référence

462 patients avec une amylose AL systémique

Age médian : 64 ans (29-90)

Amyloses localisées

Amylose AL systémique: multiplicité des atteintes

Amylose AL : atteinte rénale

• Atteinte la plus fréquente, au diagnostic :

– Présente chez 2/3 des patients

– prédominante chez 50%

• Syndrome néphrotique : 12% des PBR (en dehors diabète)

• Absence de protéinurie possible (atteinte interstitielle)

• Survient rarement dans l’évolution si non présente au diagnostic

Amylose : atteinte rénale

• Syndrome néphrotique souvent inaugural : protéinurie composée essentiellement d ’albumine, hématurie et hypertension rares

• Insuffisance rénale progressive avec protéinurie persistante au stade d’insuffisance rénale terminale

• Reins « fragiles », faible tolérance hypoperfusion, récupération souvent médiocre

albumine

Amylose AL : coeur

• Atteinte cardiaque : 60 % des patients au diagnostic

• Facteur majeur pour le pronostic

Kyle NEJM 1997

Médiane de survie 5 mois

Cardiopathie restrictive Fatigue Dyspnée Oedèmes

Diagnostic : echo et IRM

Amylose cardiaque

• Gros cœur + à l’ECG :

– microvoltage

– aspect de pseudo-nécrose

2D strain et diagnostic

Phelan et al, Heart 2012

AMYLOSE CARDIAQUE

CMH SARCOMERIQUE RETRECISSEMENT AORTIQUE

Réponse cardiologique

2011 2013

Pr T Damy, Dr S Guendouz, Dr CM Tissot - Journée Amylose Mondor 07/12/2013

Amylose AL : coeur

• Rares formes sans hypertrophie, atteinte des petits vaisseaux coronariens, ischémie diffuse

• Presque toujours hypotension

• Troubles du rythme ou de la conduction

fréquents – Bradycardie très mal tolérée

Traitement symptomatique : éviter les bradycardies

Accélération Pacemaker

NT-proBNP

Amylose AL : coeur

• Rares formes sans hypertrophie, atteinte des petits vaisseaux coronariens, ischémie diffuse

• Presque toujours hypotension

• Troubles du rythme ou de la conduction

fréquents – Bradycardie très mal tolérée – Pacemakers utiles (défibrillateurs ??)

Amylose cardiaque : traitement

• Difficile – Eviter

• inhibiteurs calciques • B-bloquants • IEC

– Diurétiques ++++, souvent à fortes doses, 500 mg de furosémide per os /jour en modulant suivant le poids, + thiazidique si nécessaire (Esidrex 25 mg/j)

– Cordarone

Marqueurs sériques d’atteinte cardiaque Score de la Mayo Clinic : NT-proBNP et troponine

Valeurs limites : • Troponine t : 0.035 mg/l • NT-proBNP : 332 ng/l

Stade 1 ; les 2 normales Stade 2 ; 1 normale, 1 élevée Stade 3 : les 2 élevées

Variations avec la fonction rénale

Avec tropo Ultra-sensible ? Pas encore évident

Seuil probablement 70 ng/ml

Diagnostic précoce = survie

Ce qu’il ne faudrait plus voir

• Vous avez une amylose cardiaque, il n’y a rien a faire, rendez-vous dans 6 mois

ou

• Cs cardio pour dyspnée d’effort /œdèmes /fatigabilité musculaire

– Echo cœur : fonction VG normale, « vous avez un cœur un peu gros parce-que vous êtes : sportif, hypertendu …..

– Coronarographie normale

Le problème n’est pas cardiaque

Homme de 66 ans

• Dyspnée depuis 6 mois NYHA III avec 500 mg furo + esidrex

• TA 8,5 systolique

• Nt-proBNP: 26000, Troponine T: 0,320

• Septum 18 mm

• FE : 30%

• Index cardiaque 1,8

• Strain :- 4,5%

Homme de 42 ans

• Premiers signes remontant à 3 mois avant la consultation avec une dyspnée d’aggravation progressive et des œdèmes

• Le jour de la consultation : – dyspnée de grade III de la NYHA

– fatigué avec un performans status à 2.

• Echographie cardiaque : Cardiopathie hypertrophique et restrictive. Septum mesuré à 18 mm avec une fraction d'éjection à 45 %, des pressions de remplissage augmentées et une dilatation bi auriculaire.

+

Chaînes légères Libres

NT-proBNP

Homme de 42 ans

Septembre 2008 octobre 2013

8 cycles chimiothérapie

2008 2014

NT-proBNP 9500 514 Tropo t 0,120 < 0,011 Septum : 18 mm 16 mm NYHA III I/II Lasilix 500 mg/j 40 mg 2j/semaine

Amylose AL systémique: multiplicité des atteintes

Hypotension orthostatique, souvent très invalidante

• Traitement:

– Bonne hydratation – Bas de contention – Minodrine (Gutron®, 2mg X 3 /J ou plus …) – Fludrocortisone – EPO ?

élimination> formation des dépôts

Amylose AL : traitement , diminuer la formation

élimination

En réduisant le taux sérique de la protéine responsable de la formation des dépôts pour que

La chimiothérapie ne joue pas sur les dépôts eux-mêmes

antigen

binding

sites

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carbohydrate

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heavy chain

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Lambda

Kappa

antigen

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target

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Lambda

Kappa

Amylose AL : traitement

• Si le taux de la protéine baisse les atteintes cliniques vont s ’améliorer, souvent très lentement et de façon différente suivant les organes

–Foie > rein > cœur > macroglossie

Kappa Gamma-GT

Amylose AL : traitement

• Si le taux de la protéine baisse les atteintes cliniques vont s ’améliorer, souvent très lentement et de façon différente suivant les organes

–Foie > rein > cœur > macroglossie

–Cœur : amélioration rapide clinique (et NT-proBNP) si les chaînes légères baissent de façon importante

–Rein : baisse parfois rapide de la protéinurie, + souvent lente après 6 mois

Amylose AL : traitement

• La réponse clinique peut être très retardée (> 1 an). Le traitement ne peut donc pas être monitoré sur l ’efficacité clinique beaucoup trop lente à apparaître

50 % baisse

M-Dex

O1/2007 01/2011

Evaluation de l’efficacité des traitements

• L ’efficacité va être jugée sur la baisse de la protéine responsable : la chaîne légère libre monoclonale

• Un dosage initial fiable

est indispensable

• Une évaluation rapide est fondamentale étant donné le pronostic catastrophique des patients non répondeurs

Gertz, Kos, 2007

EP avant traitement EP après Traitement

Suivi absolument indispensable avec le dosage de chaînes légères libres sériques

antigen

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carbohydrate

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Lambda

Kappa

antigen

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carbohydrate

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antigen

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hinge region

carbohydrate

light chain

heavy chain

Previously

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and antibody

target

exposed surface

Previously

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and antibody

target

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Lambda

Kappa

Evolution albumine patients cohorte avec atteinte rénale isolée

FLC : pratique

• Valeur absolue ou ratio ?

– Ratio :

• pas si taux élevés 100/1 et 100/0.5

• Surtout si taux faibles » 30 mg / 15 mg différent de 30 mg / 1 mg

– Plutôt valeur absolue • Attention aux insuffisances rénales

– Augmentation des 2 isotypes (k > l)

• Regarder les variations de la Chaîne légère non pathologique

FLC : attention à la fonction rénale

Kappa Lambda Rapport

Dialyse

FLC : pratique

• Attention aux excès d’antigènes

• Attention aux différences entre laboratoires pour le suivi d’un même malade (surtout si machine différentes et kits de dosage différents : Binding Site ou Siemens)

• Pas de décision sur un seul dosage

Quel Traitement ?

Quel Traitement ?

• Selon le type de prolifération B produisant les chaînes légères amyloïdogènes

– Plasmocytaire (IgG, IgA ou chaînes légères seules) traitement de myélome

– lymphoplasmocytaire (IgM) traitement de lymphome ou maladie de Waldenström

Amylose AL: survie à la fin des années 90

Kyle et al, NEJM April 1997

220 patients

Taux de réponse < 30% Très peu de RC 6 mois avant une réponse

Survie avec colchicine = Survie sans traitement = survie des non répondeurs

Essai multicentrique MAG + IFM 2000-2005

Traitement intensif

versus

Traitement conventionel

Survie suivant le bras de traitement

0

,2

,4

,6

,8

1

Sur

vie C

um.

0 10 20 30 40 50 60 70 80

months

3,906 1 0,0481

Chi-2 DDL P

56 mois

22 mois

M-Dex

Auto

100 patients en intention de traiter

20 décès

31 décès

Importance de la réponse ++++

69 patients avec atteinte rénale

Survie 3 ans 70 % versus 37%

0

,2

,4

,6

,8

1

Surv

ie C

um

.

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Temps

P< 0,02

M-Dex

Auto

Toujours vrai avec 10 ans de recul ?

Survie globale, janvier 2014

p=0,28

Bras Mdex : 17 Pts vivants Bras Auto : 13 Pts vivants

Toujours vrai avec 10 ans de recul ?

Pts survivant à 6 mois qui ont reçu leur tt

Auto (n = 29)

3 M-Dex (n = 37)

Patients non retraités : auto : 5 M-Dex : 8

Landmark, janvier 2014

p=0,76

Conclusion

• The outcome of treatment of AL amyloidosis with high-dose melphalan plus autologous stem-cell rescue was not superior to the outcome with standard-dose melphalan plus dexamethasone

Etude randomisée: conclusion

Nette superiorité du M-Dex comparé au tt

intensif pour les patients atteints d’amylose AL traités en multicentrique

M-Dex : traitement de référence en première ligne en 2007

Autres traitements nécessaires pour :

Temps mois

0

,2

,4

,6

,8

1

Su

rvie

Cum

.

0 10 20 30 40 50 60 70 80

0

,2

,4

,6

,8

1

Su

rvie

Cum

.

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Temps mois

Les patients à haut risque Les patients non répondeurs

Nouvelles drogues actives dans le myélome

Patients/déjà traités

Réponse/ RC/%

Auteurs/année

Thalidomide-Dex 31/31 48/19 Palladini 2005

CTD 75/44 74/21 Wechalekar 2007

Lenalidomide+- Dex 22/13 34/31

41/NR 47/21

Dispenzieri 2007 Sanchorawala 2007

Lenalidomide-MDex 26/0 58/23 Moreau 2010

Lenalidomide-CDex 23/7 35/24

55/8 60/11

Kastritis 2012 Kumar 2012

Pomalidomide-Dex 33/33 48/18 Dispenzieri 2012

Bortezomib Bortezomib-Dex

54/54 94/76

67/29 71/25

Reece 2011 Kastritis 2010

VCD 17/7 43/23

94/71 81/39

Mickael 2012 Venner 2012

MLN9708 22/22 53/13 Merlini 2012

M-Dex + Lenalidomide, essai phase I/II en France

M-Dex + lenalidomide (coordonateur P Moreau, Nantes) 5 mg puis 10 mg puis 15 mg 2O pts : pas de toxicité importante 20 mg : 4/7 pts : toxicité grade 3 15 mg semble être la bonne dose associée au M-Dex

Suivi 16 mois 80.8%

Survie avec M-Dex + lenalidomide

Lenalidomide (Revlimid®)

• Lenalidomide + Dex : environ 40% de réponse

• Lenalidomide + M-Dex : 60% de réponse globale et 40 % de réponses complètes

• Intéressant chez les patients réfractaires aux autres drogues, facile à administrer (oral), réponses progressives et pouvant être prolongées mais:

– Augmentation marqueurs cardiaques

– Toxicité rénale

Nouvelles drogues actives dans le myélome

Patients/déjà traités

Réponse/ RC/%

Auteurs/année

Thalidomide-Dex 31/31 48/19 Palladini 2005

CTD 75/44 74/21 Wechalekar 2007

Lenalidomide+- Dex 22/13 34/31

41/NR 47/21

Dispenzieri 2007 Sanchorawala 2007

Lenalidomide-MDex 26/0 58/23 Moreau 2010

Lenalidomide-CDex 23/7 35/24

55/8 60/11

Kastritis 2012 Kumar 2012

Pomalidomide-Dex 33/33 48/18 Dispenzieri 2012

Bortezomib Bortezomib-Dex

54/54 94/76

67/29 71/25

Reece 2011 Kastritis 2010

VCD 17/7 43/23

94/71 81/39

Mickael 2012 Venner 2012

MLN9708 22/22 53/13 Merlini 2012

Bortezomib-Dex, Haematologica Octobre 2007

18 patients

Taux de réponse: 94%

RC : 44%

MA. Dimopoulos and E Kastritis Blood 2011 118,4

OR

(%)

VGPR

(%)

CR

(%)

94

71

81,4%

51,4

41,9

87

Efficacité protocole VCD

Autogreffe en 2003 M-Dex + Revlimid Velcade FLC : 5000 mg/l Endoxan Dex

Stratégies thérapeutiques après 2007 en France

Traitement par M-Dex et rajout de velcade pour les non répondeurs

après 3 cures pour les patients sans atteinte cardiaque après 1 cure pour les patients avec une atteinte cardiaque

Durée du traitement : 6 à 9 mois

Velcade pas toujours nécessaire

M-Dex 6 cycles Janvier 2006

Surveillance chaînes légères libres tous les 3 mois

Durée de traitement ? Quand retraiter ?

Réponse pas toujours très rapide

Juillet 2009 Décembre Mars 2010

Patiente de 50 ans

M-Dex

FLC Kappa

NT-proBNP

Atteinte cardiaque isolée Troponine normale

Patiente de 50 ans

M-Dex M-Dex + Velcade

FLC Kappa

NT-proBNP

0

,2

,4

,6

,8

1

Surv

ie C

um

.

0 10 20 30 40 50 60

Temps

Tps de Censure (III)

Survie Cum. (III)

Tps de Censure (II)

Survie Cum. (II)

Tps de Censure (I)

Survie Cum. (I)

Kaplan-Meier Graphe de Survie Cum. pour delai

Variable censure : dc

Facteur : stade

12,769 2 ,0017

12,686 2 ,0018

12,839 2 ,0016

13,033 2 ,0015

12,869 2 ,0016

Chi-2 DDL P

Logrank (Mantel-Cox)

Breslow -Gehan-Wilcoxon

Tarone-Ware

Peto-Peto-Wilcoxon

Harrington-Fleming (rho = ,5)

Tests de Rank pour delai

Variable censure : dc

Facteur : stade

2007-2010 : 67 pts traités à Limoges et Poitiers par M-Dex + nouvelles drogues pour les non-répondeurs

Stade 1 , n=25 Stade 2, n=13 Stade 3, n=29

Stratégies thérapeutiques après 2007 en France

Survie 40 % à 1 an

0

,2

,4

,6

,8

1

Surv

ie C

um

.

0 10 20 30 40 50 60

Temps

Tps de Censure (III)

Survie Cum. (III)

Tps de Censure (II)

Survie Cum. (II)

Tps de Censure (I)

Survie Cum. (I)

Kaplan-Meier Graphe de Survie Cum. pour delai

Variable censure : dc

Facteur : stade

12,769 2 ,0017

12,686 2 ,0018

12,839 2 ,0016

13,033 2 ,0015

12,869 2 ,0016

Chi-2 DDL P

Logrank (Mantel-Cox)

Breslow -Gehan-Wilcoxon

Tarone-Ware

Peto-Peto-Wilcoxon

Harrington-Fleming (rho = ,5)

Tests de Rank pour delai

Variable censure : dc

Facteur : stade

Mayo 242 pts, 1979-2000

Limoges + Poitiers 67 pts M-Dex + nouvelles drogues pour les non-répondeurs

Stage 1 , n=25 Stage 2, n=13 Stage 3, n=29

Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 18 (September 15), 2004: pp. 3751-3757

Etude Alchemy, Londres CTD ou M-Dex

1 an

MP 20%

M-Dex 40%

CTD 40 %

RCD 25 %

Blood, 2012, 11, 4860–4867.

Stratégies thérapeutiques après 2007 en France

2007 : Traitement par M-Dex

2009 : Ajout de velcade pour les non répondeurs

après 3 cures pour les patients sans atteinte cardiaque après 1 cure pour les patients avec une atteinte cardiaque

2011: VCD (velcade, endoxan, dexamethasone) pour les stades III

Durée du traitement : 6 à 9 mois

• Données collectées dans 28 centres

• 355 patients avec une amylose systémique et :

– Biopsie positive pour le Rouge Congo

– Suivi avec dosage des chaînes légères libres

– Marqueurs cardiaques pour staging Mayo • NT-proBNP ou BNP et troponines

355 patients: traitements de première ligne

Réponses hématologiques en intention de traiter

Survie globale

Survie en fonction du stade de la Mayo Clinic

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

O v e

r a l l

S u r v

i v a

l

0 1 2 3 4 5

FU (Years)

Stage 1

Stage 2

Stage 3

Progrès en 10 ans

28 centres français M-Dex + nouveaux agents

242 pts, 1979-2000 355 pts, 2007-2012

Mayo Clinic essentiellement MP

http//www.cr.amylose-al.fr

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Arbre de décision, réunion 18 janvier 2013

149 patients ayant suivi les recommendations

149 patients ayant suivi les recommendations

Survie des patients éligibles ASCT (n=30)

VCD dans les stades III Mayo ?

Série rétrospective : 60 patients (Boston, Wisconsin Londres, France)

• 37 hommes, 23 femmes

• Age médian : 65 (44-83)

– ≥ 70 : 18 patients

– ≥ 80 : 3 patients

• Nombre d’organes atteints : 2 (1-5) – Coeur : tous

– Rein : 57%

– Foie : 20%

– Neuro : 13%

– Tube digestif: 13%

110

Réponses et survie globale

• Suivi médian :

– Patients vivants : 16.3 mois (12-50)

111

Survie 1 an 57%

Patients évaluables : 50 RC : 14 VGPR: 11 RP: 15

50% 80%

Survie globale

112

Survie suivant la valeur de NT-proBNP ou BNP

NT-proBNP > 8500 ng/ml ou BNP > 1100 p<0,0001

113

NT-proBNP<8500 ng/L or BNP<1100 ng/L n=34

NT-proBNP>8500 ng/L or BNP>1100 ng/L n=26

P<0,0001

Survie suivant la valeur de NT-proBNP ou BNP

NT-proBNP > 8500 ng/ml

114

Survie suivant la valeur de NT-proBNP ou BNP

NT-proBNP < 8500 ng/ml

115

Traitement des stades III

• VCD extrêmement efficace

• Bon pronostic avec VCD des patients jeunes de Stade III et des patients avec NT-proBNP< 8500 ng/ml

• Mais même un protocole très efficace ne peut améliorer la suvie des patients de stade III les plus graves

– Transplantation cardiaque si possible

– Dispositifs implantables ??

116

Transplantation cardiaque ? Homme de 58 ans

Kappa libres

O1/ 2006 07/2006 03/2007

Autogreffe VCD M-Dex

greffe cardiaque

Transplantation cardiaque ? Homme de 45 ans

greffe cardiaque

VCD Vmdex Revlimid Dex

21 patients

Survie 7,4 ans

Survie des pts dialysés 39 mois

Patients avec IgM

Probablement encore une place pour les traitements intensifs

Patiente de 62 ans, atteinte rénale isolée

IgM lambda,

FLC normales

4 cycles de R-Benda

Patiente de 62 ans, atteinte rénale isolée

IgM lambda,

FLC normales

4 cycles de R-Benda

Perspectives

• Nouvelles nouvelles drogues :

– Daratumumab, Pomalidomide, MLN9708 et Carlfizomib

ASH 2013 27 patients

Perspectives

• Elimination des dépôts : CPHPC + anti-SAP ou anticorps anti-conformationnel substance amyloïde

Conclusions

• Diagnostic précoce +++

• Ne pas se tromper de type d’amylose +++

• Traitement adapté à la sévérité (stade Mayo) et à la réponse +++ (dosage chaînes légères libres)

• Suivi rapproché avec dosage des chaînes légères libres

• Au moins VGPR

• 3 cycles après la meilleure réponse

• Nécessité de traitement innovant pour les stades III les plus graves

Conclusion : progrès en 20 ans

Année 80 : traitement conservateur (Harrisson) Années 90 : MP Années 2000 : M-Dex 2014 : M-Dex + Nouvelles drogues

Centre de référence « Amylose AL et autres maladies par dépôts d’immunoglobuline »

http//www.cr.amylose-al.fr