Hémophilie et Willebrand Ça existe vraiment - …cluster013.ovh.net/~aihemato/AIH/documents/journeesAIH2015/frenzel.pdf · Hémophilie acquise Traitements 1) Qui traiter ? Les patients

Hémophilie et Willebrand

Ça existe vraiment ?

Laurent Frenzel MD, PhD

Hématologie Adulte

Centre de Référence des maladies de l’hémostase

Centre National de Référence des Mastocytoses

Hôpital Necker Paris

Institut Imagine

Sommaire

1. Rappels très brefs sur l’hémostase

2. Hémophilies

3. Maladies de Willebrand

4. Ça saigne et je n’ai pas d’amis hémophilologues : Que faire pour limiter

la casse : cas cliniques

L’hémostase

Hémostase en bref

- Pourquoi certains hémophiles saignent et pas d’autres ?

- Pourquoi les thrombopéniques font des hématomes profonds ?

endothélium

FT

FT

FT FT

FT

FT FVII FVIIa

FX

FXa

ATIII

TFPI

Hémostase en bref

Voie extrinsèque

endothélium

PK FXII

KHPN

FXIIa

K

KHPN

FVIIIa

FXI

FIX

FVIII

FIXa

FX

FXIa

Thrombine

FVIIIa

FIXa

FXa ATIII

PCa

FvW

Hémostase en bref

Voie intrinsèque

FXa

FVIIIa

FIXa

FT FVIIa

FX

Thrombine

Prothrombine

FV

FVa

FXa

Fibrinogène

Fibrine Caillot

TFPI

ATIII

PCa

Protéine C

Thrombomoduline

Protéine S

FXIII

FXIIIa

FvW

Hémostase en bref

Voie Commune

Hémostase en bref

Hémostase primaire

L’hémophilie ou les hémophilies

Hémophilies congénitales A (FVIII) et B (FIX)

Incidence de 1 pour 5,000 garçons

- Hémophilie A 80-85 %

- Hémophilie B 15-20 %

- Incidence similaire dans les régions du globe

- Pas de prédisposition ethnique

- Diminution dans les pays à haut équipement

sanitaire (dépistage anténatal, préimplantatoire)

- Transmission récessive liée à l’X

- Néomutation dans ~ 30 % des cas

- femme conductrice = phénomène de

Lyonisation mais peuvent être hémophile

mineure


Groupe O = « normal » jusqu’à 40 %


Complications hémorragiques

- Hémarthroses :

. 60 % de l’ensemble des saignements

. articulations cibles : chevilles, genoux et

coudes (autres possibles)

. entrainent douleurs, impotence

fonctionnelle

. répétition = arthropathie hémophilique

- Hématomes :

. Musculaires : psoas ++++, risque

syndrome des loges (cuisses, jambes,

bras)

. Cérébraux +++ : à la naissance, trauma

crânien (même minime), apparition d’un

inhibiteur ++

- Hématurie , saignement retro pharyngé


Arthropathie hémophilique

- Conséquence directe des hémarthroses à

répétition (dépôt hémosidérine, cellules

immunitaires etc …)

- Hypertrophie synoviale avec inflammation

intra articulaire et hypervascularisation

synoviale (saignements +++)

- destruction ostéo cartilagineuse

- impotence fonctionnelle ++++ et douleurs

chroniques


traitements

L’idée = leur donner ce qu’il leur manque ….

- FVIII = concentré plasmatique ou recombinant de « Xème » génération ….

(Advate, Helixate, Factane, Refacto, etc …)

Le principe : 1 UI/kg fait augmenter de 2% de FVIII – ½ vie est de 8h

DDAVP = Minirin IV 0,3 µg/kg ou Octim 1-2 pulv nasales

que pour les hémophiles A mineures (> de 20-30 % env)

- FIX = idem (Betafact, Benefix)

Le principe : 1 UI/kg fait augmenter de 1% de FIX – ½ vie est de 12h

Larsson et al, BJH 1985

Key NS et al., Lancet 2007


traitements

Coût = 1 euro par unité environ

Est-ce qu’il faut vraiment les traiter …. ?


traitements

Comment les traiter ?

- A la demande après un épisode hémorragique :

. Avoir plus de 50 % de facteur résiduel voire 80-100 % si hémorragie

cérébrale ou chirurgie

. Répétition des injections en fonction de la gravité

hémarthose = 1 injection à répéter 24/48 h après (ex: FVIII 30UI/kg

ou FIX 50 UI/kg)

hématome du psoas = toutes les 8 heures (A) ou 12 heures (B)

pendant 1 semaine puis décroissance progressive pour avoir un

résiduel > 50% (ex: FVIII 50 UI/kg puis 30UI/kg/8h ou FIX 100

UI/kg puis 50 UI/kg/8h)

chirurgie hémorragique (orthopédie) ou hématome cérébral = idem

avec un résiduel > 80 – 100 % (ex: FVIII 70 UI/kg puis 50 UI/kg/8h

ou FIX 150 UI puis 70 UI/kg/8h)

. Attention hématurie = hydratation jusqu’à ce que les urines deviennent

rosées puis commencer à moitié de doses (risque de caillots +++)


traitements

Comment les traiter ?

- En prophylaxie :

. Principe : faire passer un

hémophile sévère vers un phénotype

modéré

. Permet de diminuer le nombre

d’hémarthrose de manière significative

. Schéma d’injection 3x/semaine

pour les A et 2x/semaine pour les B

. Début prophylaxie dès 2 eme

épisode d’hémorragie

. Coût important


traitements

Limite : suivi à 20 ans montre que les

patients développent une arthropathie

hémophilique sans hémarthrose clinique

répétée notamment au niveau des

chevilles

Manco-Johnson et al., NEJM 2007


Conséquence traitement = les inhibiteurs

Inhibiteur : allo anticorps dirigés contre les facteurs de substitution

Exprimés en unité Bethesda : 1 UB inhibe 50 % du facteur

en moyenne 1/3 des patients développent un inhibiteur

diagnostic = surveillance biologique régulière ou hémorragie inhabituelle / grave

sous prophylaxie

traitements :

- Si < 5UB : on peut essayer de « saturer » l’inhibiteur

- Si > 5 UB = agents bypassants (facteur VIIa = Novoseven ; FEIBA = PPSB

activé)

- Induction de tolérance immune (ITI) = « faire partir » l’inhibiteur en exposant le

patient avec des fortes doses de facteur + agents bypassants


Facteurs de risque d’inhibiteurs

Astermark et al., Hemophilia 2007


Facteurs de risque d’inhibiteurs

Gouw et al., Blood 2013

Surveillance biologique rapprochée

surtout à l’initiation du traitement

Réfléchir avant de mettre un

hémophile sous traitement

substitutif surtout si hémophilie

mineure +++


Après le vieux … du neuf ??

1) Concentrés en facteur de coagulation de demi-vie plus longue « long acting »

surtout intéressant dans l’hémophilie B : 1 perf / 2-3 semaines

2) Anticorps monoclonaux bi spécifiques anti-X et anti-IX (Muto et al., Blood 2014 ;

Kitazawa et al., Nat Med 2012)

3) Utilisation d’immunosupresseur comme le Rituximab dans les ITIs

4) Thérapie génique dans l’hémophilie B : FIX + vecteur viral AAV8 (Nathwani et al.,

NEJM 2012 and 2014)


Après le vieux … du neuf ??


Le patient est devant vous …. que faire ?

- Au diagnostic :

. Biologie : TP, TCA, fibrinogène, FVIII/FIX, PFA + Willebrand (Ag + Ac),

Groupe sanguin

. Biologie moléculaire ++

. Arbre généalogique (dépister les femmes vecteurs)

. Carte d’hémophilie +++ / carnet de perfusion

. Éducation (liste médicaments contre-indiqués)

-Suivi / aigu :

. Biologie : FVIII/FIX, recherche inhibiteur

. Récupérer la carte d’hémophilie +++ (et son carnet de perfusion)

Autres déficits congénitaux en facteur de la coagulation

- Prévalence très variable selon les régions (juifs ashkenazes 8 % hétérozygotes

et 0,5 % homozygotes ; iraniens 3%)

- Pas de parallélisme entre la clinique et la biologie

- Pas de saignement spontané (après chirurgie, ou endroit avec forte activité

fibrinolytique comme la bouche, nez et gynéco)

- Traitement : NE PAS SURTRAITER +++

. EXACYL 1g X 3/j (acide tranexamique)

. Hemoleven si hémorragie ++++ (Attention aux risques de thrombose)

. PFC pour limiter les thromboses

- <1% = inhibiteurs fréquents donc traiter par agents bypassants

Déficit en FXI

Hémophilie acquise

Hémophilie acquise

Collins et al., Blood 2007

- Prévalence 1 cas/million/an

- Femme âgée

- hémorragie cutanée +++

- TCA allongé

Hémophilie acquise

Traitements

1) Qui traiter ? Les patients présentant un saignement actif

indépendamment du taux d’inhibiteur

2) Comment traiter ?

ARRETER L’HEMORRAGIE

- Novoseven (FVII activé) 90 µg/kg toutes les 2 heures puis espacer en

fonction de la clinique

OU

- FEIBA (PPSB activé) 80 UI/kg toutes les 8 heures (à perfuser sur

minimum 30 min) puis espacer en fonction de la clinique

Attention : risque de thrombose avec diminution de l’inhibiteur /

augmentation du FVIII

Collins et al., Blood 2012

Hémophilie acquise

Traitements

2) Comment traiter ?

Traitement immunosupresseur

PHRC en cours (Pr Lesveques Rouen) :

R-CTC vs Endoxan-CTC

- Corticoïdes = 1 mg/kg pdt 6

semaines puis decroissance sur 6

sem

ET

- Endoxan 2 mg/kg/jours PO sur 6-12

semaines OU Rituximab 375

mg/m² hebdo X 4

Les maladies de Willebrand

Maladies de Willebrand


Facteur Willebrand = 2 rôles hémostatiques

1) Hémostase primaire : Adhésion des plaquettes au sous

endothélium et formation du thrombus

2) Coagulation : stabilité du FVIII


Hémostase primaire

- vwF = interaction plaquette / sous

endothelium en fonction des forces de

cisaillement.

- vwF = pont moléculaire entre collagène

fibrillaire (I / III) et non fibrillaire (IV) et

GpIb puis secondairement GpIIb/IIIa

- Efficacité adhésion du vwF corrélée à

la longueur des multimères

- Formation multimère régulée par

ADAMTS13


Coagulation

- vwF en se liant au FVIII :

. ralentie son catabolisme

. protège de son activation par FXa

. protège de son inactivation

- vwF porte le FVIII = taux directement

corrélé

. ↑ = stress / exercice physique /

inflammation / grossesse

. ↓ = groupe O = 25 à 30 % plus bas


Outil diagnostic : la base

1) PFA ou temps d’occlusion

plaquettaire

2) vwF:Ag : quantitatif

vwF:RCo : qualitatif

3) FVIII


- défaut quantitatif et/ou qualitatif en vwF

- constitutionnelle : autosomique dominante chr 12 (qqs mutations

récessive)

- Conséquence clinique : hémorragies cutanéo muqueuse et post

chirurgicales ; hématomes et hémarthroses que forme sévère (vwF 3)

- Epidémiologie :

. 1 % du déficit dans la population générale

. 1 / 10 000 = prévalence des sujets symptomatiques

. 1 / 1 000 000 = prévalence de la forme sévère (vwF type 3)


symptômes hémorragiques



vWF de type 2


Outil diagnostic : « plus si affinité »

Etude de la composition multimérique :


Outil diagnostic : « plus si affinité »

Aggregation plaquettaire aux faibles concentration de ristocétine

(RIPA) :


Au total

Rapport vwF:RCO / vwF:Ag

. si > 0,7 : type 1

. si < 07 : type 2

Rapport FVIII:C / vwF:Ag < 0,7

= type 2N

Type 2+ thrombopénie (RIPA+)

= type 2B

vwF:RCO et vwF:Ag = 0

= type 3


Comment traiter type 1 ?

La principale question à se poser = Est ce qu’il répond à la desmopressine ?

DDVAP / Minirin / Octim

. 1-deamino-8-D-arginine

. Analogue synthétique de la L-arginine vasopressine ou hormone antidiurétique

(ADH)

. Action directe sur endothélium par activation du récepteur endothéliale de la

vasopressine V2R

. Libération du VWF et t-PA contenu dans les grains de Weibel Palade

. Vasodilatation (flush) par activation NO synthétase endothéliale

Efficacité :

. vWF = Augmentation importante et immédiate X 3 avec effet maximal à 0,3 à

0,4 μg/kg.Pic = 30 min à 2 heures après injection ½ vie du VWF libéré entre 6 à 9 h

.FVIII = X 3 taux FVIII. ½ vie comprise entre 2 et 5 heures

. Variations interindividuelles +++ = nécessité de faire un test avant (T0, T1h,

T2h, T4h et T6h)

La principale question à se poser = Est ce qu’il répond à la desmopressine ?

. Voie IV (MINIRIN) : effet maximal pour dose de 0,3 μg/kg dilué dans 50cc de

solution saline, passé en 30 minutes , 1 heure avant l’intervention

Dose de 0,2 μg/kg chez sujets à risque : HTA, sujets âgés et enfants (poids <10Kg)

. Voie intra-nasale (OCTIM) 1 dose 300 μg = 0,2 μg/kg IV (une pulvérisation

dans chaque narine)

. CI = Absolues: maladie de Willebrand (2B) : majoration thrombopénie

Relatives = Maladies cardio-vasculaires, HTA Age: > 70 ans ,< 2 ans Grossesse

. Restriction hydrique 500 cc dans les 24h suivant l’administration

. Tachyphylaxie = efficacité diminuée si répétition (max 2 à 3) et augmentation

effets indésirables


Comment traiter type 1 ?


Comment traiter les autres ?

(type 1 non répondeur DDVAp, type 2 et 3)

Concentrés facteurs willebrand +/- facteurs VIII

. WILFACTIN = 1UI = ↑ 2 % de vwF. ½ vie 12 h.

. WILLSTART = Wilfactin + FVIII (1 UI FVIII pour 2 UI de vwF)

. Tjs commencer par le vwF


Quand traiter ?

Chirurgies invasives en urgence : être rapide (vwF+FVIII) et adapter durer

du ttt en fonction de l’intervention

Chirurgies non invasives (extraction dentaire etc …) : être efficace avec le

minimum

Epistaxis, gingivorragies etc … = ttt locaux ++++++ (compression nasale,

mèches, etc …)

pour tout le monde : EXACYL 1g x 3/j (bain de bouche très efficace pour

gingivorragie et problèmes dentaires)

pour les femmes réglées = pilules si possible.


Cas particuliers ?

vwF de type 2B : pensez comme un PTI !!!! Faire du willebrand pour augmenter

les plaquettes (+/- transfusion plaquettaire mais tjs après une injection)

vwF de type 2N : mettre les deux facteurs !!!

LA FEMME ENCEINTE :

. vwF augmente physiologiquement pdt la grossesse

. Type 1 sont protégées … faire attention dans les suites de couches

(diminution +++ = minirin possible et Exacyl). Peridurale possible en fonction

du taux

. Type 2A,M = moins protégées. Peridurale en générale contre indiquée

(même si substituée)

. Type 2B = compliqué …. Svt prophylaxie pdt la grossesse

. Type 3 = prophylaxie obligatoire

Maladie de Willebrand

Le patient est devant vous …. que faire ?

- Au diagnostic :

. Biologie : PFA + Willebrand (Ag + Ac), TP, TCA, fibrinogène, FVIII Groupe

sanguin. Si type 2, compléter les explorations

. Biologie moléculaire

. Arbre généalogique

. Carte de Willebrand +++ / carnet de perfusion

. Éducation (liste médicaments contre-indiqués)

. Phénotype hémorragique

. Test au minirin si type 1 et éventuellement 2A

-Suivi / aigu :

. Biologie : recherche inhibiteur (rare). Bilan martial

. Récupérer la carte de Willebrand +++ (et son carnet de perfusion)

Cas cliniques : est ce que vous avez retenu quelque chose ?

Cas clinique n°1

Patient âgé de 32 ans vient vous voir parce qu’il a vu de la lumière et qu’il a mal au

genou D.

Il est suivi pour une hémophilie A sévère et fait un épisode d’hémarthrose tous les 2 à

mois.

Vous l’examinez et vous trouvez un gros genou D, légèrement chaud avec une

impotence fonctionnelle.

Vous posez le diagnostic d’hémarthrose et vous avez raison.

Qu’est ce que vous lui proposer pour le soulager ?

Cas clinique n°1

Propositions :

1) Une attelle rigide

2) Une ponction articulaire

3) Une perfusion d’Advate 3000 UI à renouveler 24h après

4) Une perfusion d’Hélixate 4000 UI à renouveler 24h et 48 h après

5) Un traitement antalgique simple

6) Une perfusion de Benefix 5000 UI

7) Aucune de ces propositions

Cas clinique n°1

Réponse :

1) Une attelle rigide

2) Une ponction articulaire

3) Une perfusion d’Advate 3000 UI à renouveler 24h après

4) Une perfusion d’Hélixate 4000 UI à renouveler 24h et 48 h après

5) Un traitement antalgique simple

6) Une perfusion de Benefix 5000 UI

7) Aucune de ces propositions : demander sa carte d’hémophilie +++ et son poids

Cas clinique n°1

Carte hémophilie : Hémophile A sévère sans inhibiteur. Traitement habituel = Refacto

Poids = 72 kg

Donc = Refacto 30 UI/kg soit 2000 UI à renouveler 24 à 48 heures. Immobilisation.

Cas clinique n°2

En rapport avec un PAI, l’école de Hugo âgé de 10 ans vous appelle un vendredi car il

est tombé dans la cour de l’école sur la tête d’une hauteur d’1 m environ. Les parents

ont été appelés et arrivent à l’école.

Hugo est hémophile B sévère, sans inhibiteur, en prophylaxie 1x/semaine le lundi par

du Benefix 2000 UI. Il n’a plus fait d’hémarthrose depuis plusieurs années. Il pèse 35

kg.

Les pompiers ont été appelés et ont examiné l’enfant : hématome sur le front d’environ

2 cm de diamètre, neuro normal.

Que faites-vous ?

Cas clinique n°2

Propositions :

1) Rentre à domicile et surveillance parentale

2) Transfert à l’hôpital le plus proche pour surveillance neuro

3) Transfert à l’hôpital le plus proche puis perfusion de Benefix 50 UI/kg et

surveillance neuro (+/- scanner cérébral)

4) Transfert à l’hôpital le plus proche puis perfusion de Benefix 100 UI/kg, scanner

cérébral d’emblée et surveillance neuro

5) Vous avez une autre idée

Cas clinique n°2

Propositions :

1) Rentre à domicile et surveillance parentale

2) Transfert à l’hôpital le plus proche pour surveillance neuro

3) Transfert à l’hôpital le plus proche puis perfusion de Benefix 50 UI/kg et

surveillance neuro (+/- scanner cérébral)

4) Transfert à l’hôpital le plus proche puis perfusion de Benefix 100 UI/kg, scanner

cérébral d’emblée et surveillance neuro

5) Vous avez une autre idée : demandez au parents s’ils ont ramener le Benefix,

injecter immédiatement dans le camion le Benefix (si possible 100 UI/kg sinon

faire ce qu’on a …) et après on réfléchie une fois transféré aux SAU (scanner en

fonction neuro / surveillance 6 h minimum)

Cas clinique n°3

Vous êtes encore tout seul et les urgences pédiatriques vous appellent car ils sont un

peu embêtés par Mohammed âgé de 4 ans qui vient dans un tableau de troubles

neurologiques avec crise d’épilepsie.

Le scanner montre une hémorragie intra cérébrale sans aucune notion de chute ou

autres traumatismes.

Ils ont oublié de vous dire que Mohammed est hémophile A sévère, sans inhibiteur,

traité en prophylaxie 2x/semaine depuis 3 mois par de l’Advate 750 UI (poids = 20 kg)

Que faites-vous ?

Cas clinique n°3

Propositions :

1) On appelle les neuro chir pour evacuation de l’hématome

2) On perfuse 750 UI X 3/ j d’Advate puis on évalue l’hémorragie

3) On perfuse 750 UI X 3/j d’Helixate puis on évalue l’hémorragie

4) On perfuse 200 ug toutes les 2 à 3 heures de Novoseven puis on évalue

l’hémorragie


Cas clinique n°3

Réponses :

1) On appelle les neuro chir pour evacuation de l’hématome


3) On perfuse 750 UI X 3/j d’Helixate puis on évalue l’hémorragie

4) On perfuse 200 ug toutes les 2 à 3 heures de Novoseven puis on évalue

l’hémorragie : Quand on ne sait pas …. NOVOSEVEN 90 ug/2heures et on

verra quand il fera jour


Cas clinique n°4

Vous avez vraiment aucun ami dans l’hôpital et la gyneco vous appelle pour une

femme âgée de 27 ans actuellement enceinte de 40 SA +5 et qui commence

tranquillement à contracter

G1PO aucun ATCD particulier en dehors de règles plutôt abondantes sous pilule et

quelques ecchymoses faciles.

D’ailleurs, elle avait fait un bilan il y a qqs années pour ça qui retrouve :

FVIII à 35 %, FIX 70 %, FXI 98 % vwF Ag 35 % Ro 20 %. Groupe O+ NFS normal

L’anesthésiste qu’elle avait vu pdt la grossesse lui avait fait un contrôle qui retrouve un

FVIII à 90 %, vwF Ag à 70 % et Ro à 45%.

Alors que l’anesthésiste a presque mis le trocart de la péridurale dans son dos, un

doute s’est abattu en salle de naissance.

Quelle prise en charge proposez vous ?

Cas clinique n°4

Propositions :

1) Vous pouvez y aller tranquille au vu de son bilan

2) une perfusion de Minirin 0,3 ug/kg au cas où

3) Pas de péridurale dans le doute …

4) Et pourquoi du Wilfactin 30 UI/kg

5) Du FEIBA 80 UI/kg pour être optimal.

Cas clinique n°4

Propositions :

1) Vous pouvez y aller tranquille au vu de son bilan

2) une perfusion de Minirin 0,3 ug/kg au cas où

3) Pas de péridural dans le doute …

4) Et pourquoi du Wilfactin 30 UI/kg

5) Du FEIBA 80 UI/kg pour être optimal.

Cas clinique n°5

Un ado de 17 ans vient vous voir car il a une épistaxis depuis plusieurs heures qui

coule par intermittence mais il a du changer au moins une fois son haut.

Vous voyez effectivement une épistaxis avec un jetage postérieur sans rien d’autre de

particulier.

Il a avec lui une carte de maladie de willebrand.

Vous la regarder et vous voyez ceci : Maladie de Willebrand de type 1 avec vwF Ac =

39 %, vwF Ag = 37 %, groupe O+. Test Minirin T1h = Ag= 100%, T4h = 80 %

Quelle prise en charge proposez vous ?

Cas clinique n°5

Propositions :

1) Willsart 50 UI/kg puis Willfactin 50 UI/kg toutes les 12 heures pendant 48 h

2) Octim 1 pulvérisation dans chaque narine

3) Compression nasale 10 minutes « montre en main »

4) Exacyl 1g x 3/j

5) méchage hemostatique

6) Tamponnage chirurgicale

Cas clinique n°5

Propositions :

1) Willsart 50 UI/kg puis Willfactin 50 UI/kg toutes les 12 heures pendant 48 h

2) Octim 1 pulvérisation dans chaque narine

3) Compression nasale 10 minutes « montre en main » : si insuffisant faire octim +

méchage

4) Exacyl 1g x 3/j

5) méchage hemostatique

6) Tamponnage chirurgicale

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