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Les antibiotiques mode d’action :Spectre d’activité des différentes

molécules

Pr Claire POYART

Faculté de Médecine CochinAvril 2004

A - Historique

• Découverte de l'antibiose = antagonisme bactérien avec la bactéridie charbonneuse

• Voici un exemple d'antibioseentre E. coli et Brucella à partir de lysier liquide

• Le terme d'antibiote a été proposé par Vuillemin (1889): "principe actif d'un organisme vivant qui détruit la vie des autres pour protéger sa propre vie".

Un bactériologiste observateurécossais : Alexander Fleming

NOBEL 1948

Transformation vitreuse de colonies de staphylocoques.

1928 :la pénicilline

1. Définition des antibiotiques

•Substances naturelles ou synthétiques

•Propriétés bactériostatiques ou bactéricides

•Toxicité modéréepermettant l’usage par voie générale

•Perturbant le fonctionnementd’une cible bactérienne spécifique

2. Différences avec les antiseptiques

•Produits chimiques

•Agissent de façon physico-chimique non spécifique

•Trop toxique pour une utilisation par voie générale

3. Classification

•D.C.I. ≠ nom commercial

•Famille : - rassemble des molécules- structure biochimique proche- mécanismes d’action voisins- propriétés pharmacologiques voisines- toxicité analogue

•Classificationselon la cible bactérienne de l’antibiotique

Les antibiotiques naturels

1 9 29 P ˇ ni c i l li n e G P e ni c i l li u m n ot a tu m

1 9 44

1 9 45

1 9 46

1 9 47

1 9 48

1 9 52

1 9 54

1 9 55

1 9 56

1 9 63

1 9 67

S tr e pt o m y c in e

C ˇ p h a lo s p o r i n e C

C hl o r tˇtr a cy c l in e

C hl o r am ph ˇ n i c o l

R i fa m yc in e S V

E r y th r o m yc in e

Sp i r am y c ine

P r ist in am y ci n eL i n c o m y c in e

K a n a my c i n e

G e n tam ic in e

T o b r a my c i n e

S tr e pt o m y ces g r ise u s

C e p h a lo s p o r i u m a c re m o ni u m

S tr e pt o m y ces a u r e of a c ie n s

S tr e pt o m y ces v e n ez u e l a e

S tr e pt o m y ces m e d i te r ra n e i

S tr e pt o m y ces e r yt h re u s

S tr e pt o m y ces a m b o fa c i e n s

S tr e pt o m y ces p r ist in a s p i r a l isS tr e pt o m y ces l i n c ol n e n s i s

S tr e pt o m y ces k a n a myc e ti c u s

M icr o m on o s p o r a p u r p u r e a

S tr e pt o m y ces te n e b r a r iu s

Les antibiotiques d’hémi-synthèsel’exemple des céphalosporines

Protection du noyau β-lactameSubstitution

COOH

H2N

CH2 CH2 CH2CH CONH

H

CH2 COO CH3

S

O

COOH

Cycle β-lactame

SubstitutionN

Augmentation de l’affinité pour la cible bactérienne

Substitution

Modification des propriétés

pharmacocinétiquesCéphalosporine C

Antibiotiques: mode d’action

Ab + Cible Ab-Cibleka

kd

Cible: enzyme nécessaire à la croissance bactérienne.

Le complexe Ab-cible est inactif.

Ka >>>> Ko

Principales cibles bactériennes des antibiotiquesGram-négatif Gram-positif

1 22

3

1

3

1: Biosynthèse du peptidoglycane2: Métabolisme des acides nucléiques (ADN ou ARN)3: Biosynthèse des protéines

ANTIBIOTIQUESINHIBANT LA SYNTHÈSE

DE LA PAROI BACTÉRIENNE

La paroi bactérienne

Gram négatif Gram positif(adapté de : Medical Microbiology,Mosby)

• possèdent toutes le cycle bêta-lactame• associé à un cycle

- thiazolidine pour former le noyaucommun aux pénicillines- dihydrothiazine pour formerle noyau commun aux céphalosporines

1. Les bêta-lactaminesStructure et activité

Pénicillines

Céphalosporines

1.1. Les pénicillines•Pénicillines G et V

•Pénicillines M (méthicilline, oxacilline)

•Pénicillines A ou Aminopénicillines(ampicilline, amoxicilline)

•Carboxy-pénicillines (carbénicilline, ticarcilline)

•Ureido-pénicillines (mezlocilline, pipéracilline)

•Carbapénèmes (imipénème)

•Clavam (acide clavulanique)

1.2. Les céphalosporines

•1ère génération → céphalotine (Keflin)

•2ème génération → céfuroxime(Zinnat)

•3ème génération → céfotaxime (Claforan)ceftazidime (Fortum)

•4 ème génération → céfépime (Axépime) cefpirome (Cefrome)

1.3. Les monobactams•L ’aztréonam (Azactam)

⇒ Limité aux bacilles à Gram négatif

1 - LES PÉNAMS (pénicillines)

• Spectre :– cocci Gram + et -, bacilles Gram +.

• Chef de file :– Benzylpénicilline : Pénicilline G 1944

• formes dites "retard" :• Benzylpénicilline procaïne : Bipénicilline (semi-retard

: 12 heures)• Benzathine benzylpénicilline : Extencilline (long-

retard : 15 jours)

• formes orales : • Phénoxypénicilline (Pénicilline V) : Oracilline , Ospen

1958

Groupe M :Pénicillines antistaphylococciques

• Spectre : – celui de la pénicilline G ; moins actifs,– ces produits ne sont pas inactivés par la

pénicillinase staphylococcique• d'où leur indication:

• les infections à staphylocoques producteurs de pénicillinase.

– Oxacilline : Bristopen 1963– Cloxaciline : Orbénine 1976

groupe A : de l'amino-benzylpénicilline (Ampicilline)

• Spectre : – élargi à certains bacilles à Gram négatif ; inactivées par les

pénicillinases, y compris celle du staphylocoque. – inactives sur le groupe KES et Pseudomonas aeruginosa.

• Les molécules• Ampicilline : Totapen 1965 • Amoxicilline : Agram, Bristamox, Clamoxyl, Flémoxine,

Gramidil, Hiconcil• Bacampicilline : Bacampicine, Penglobe• Métampicilline : Suvipen• Pivampicilline : ProAmpi

groupe des acyl-uréido-pénicillines

• Spectre– élargi à certains bacilles à Gram négatif– inactivées par les pénicillinases, y compris celle du

staphylocoqu– actives sur Pseudomonas aeruginosa et sur certaines souches

productrices de céphalosporinases (en particulier Proteus).• Les molécules

– uréido-pénicillines : • Azlocilline : Sécuropen• Mezlocilline : Baypen 1980• Pipéracilline : Pipérilline 1980

– carboxy-pénicilline : • Ticarcilline : Ticarpen (H) 1981

Groupe des amidino-pénicillines

• Spectre – limité aux bacilles à Gram négatif

(Entérobactéries)• La molécule

– Pivmécillinam : Sélexid 1982

Groupe des Pénams

• Inhibiteurs des bétalactamases• Activité antibactérienne faible• Inhibe la majorité des pénicillinases (et les

bétalactamases à spectre élargi)• N'inhibe par contre qu'un faible nombre de

céphalosporinases. • Les molécules

– Oxapénam Acide clavulanique• associé à l'amoxicilline : Augmentin, Ciblor 1984• associé à la ticarcilline : Claventin 1988

– Pénicilline-sulfones• Sulbactam : Bétamase (H) 1991

– associé à l'amoxicilline : Unacim 1992• Tazobactam

– associé à la pipéracilline : Tazocilline (H) 1992

LES PÉNEMS : CARBAPÉNEMS

• Spectre : – spectre large– Grande stabilité vis à vis de diverses

bétalactamases• Les molécules

– Imipénème: Tiénam (H) 1993– Ertapénème : Invanz 2001

1. Les bêta-lactamines

Mécanisme d ’action•inhibent la transpeptidation

•bactéries en phase de multiplication

•se fixent sur les Protéines Liant la Pénicilline (PLP

•entraîne la lyse des bactéries

•bactéricides

Biogenèse du peptidoglycanecytoplasme membrane paroi

UDP - - L-Ala-D-Glu-L-Lys-D-Ala-D-Ala

-L-Ala-D-Glu-L-Lys-D-Ala

-L-Ala-D-Glu-L-Lys-D-Ala

- L-Ala-D-Glu-L-Lys-D-Ala-D-Ala

D-Ala-L-Lys-D-Glu-L-Ala -

transglycosidasetransglycosidase

Pentapeptide --

D-Ala-D-Ala

D-Ala

L-Ala

UDP - - L-Ala-D-Glu-L-Lys

- L-Ala-D-Glu-L-Lys-D-Ala-D-Ala

D-Ala-L-Lys-D-Glu-L-Ala -

transpeptidasetranspeptidase

ac. N-acétyl-muramique : N-acétyl-glucosamine bactoprénol

LES CÉPHEMS• Ce sont tous des produits à large spectre,

mais dont l'intérêt réside surtout dans leur activité sur les bacilles à Gram négatif.

• Les céphalosporines sont classées en trois catégories, selon l'histoire (Trois "générations"), leur spectre et surtout leur comportement vis à vis des céphalosporinases.

Céphalosporines de 1ère génération (C1G)

• Spectre :– relativement résistantes aux pénicillinases ; détruites par les

céphalosporinases– inactives sur Pseudomonas aeruginosa.

• Les molécules– actives par voie orale:

• Céfalexine : Céporexine, Kéforal, Céfacet 1970 • Céfadroxil : Oracéfal 1976 • Céfaclor : Alfatil 1981 • Céfatrizine : Céfaperos 1983

– inactives par voie orale• Céfalotine : Kéflin (H) 1968• Céfapyrine : Céfaloject 1974 • • Céfazoline : Céfacidal 1976

Céphalosporines de 2ème génération (C2G)

• Spectre– relative résistance à certaines céphalosporinases– léger gain d'activité sur les souches sensibles.– inactives sur Pseudomonas aeruginosa.

• Les molécules– Céfoxitine : Méfoxin (H) 1978– Céfamandole : Kéfandol (H) 1979– Céfotétan: Apacef (H) 1985 – Céfuroxime : Cépazine (VO), Zinatt (VO) 1988

Céphalosporines de 3ème génération (C3G)

• Spectre– accentuent les avantages des précédentes :

• résistance accrue à l'inactivation par les céphalosporinases• gain d'activité sur les souches sensibles.• certaines (*) sont actives sur Pseudomonas aeruginosa.

• Les molécules• Céphems :

– Céfotaxime : Claforan (H) 1980 – Cefsulodine (*): Pyocéfal (uniquement antipyocyanique) (H) 1981– Céfopérazone (*): Céfobis (H) 1982– Céfotiam : Pansporine (H) ; Taketiam, Texodil (VO) 1983– Ceftazidime (*): Fortum (H) 1986– Ceftriaxone : Rocéphine 1985 – Céfixime : Oroken (VO) 1988 – Cefpodoxime : Cefodox (VO), Orelox (VO) 1991– Céfépime (*): Axépim (H) 1993

• Oxacéphems : – Latamoxef : Moxalactam (H) 1981

1. Les bêta-lactamines

Tolérance

•peu toxiques

•responsables de manifestations allergiques

(de l ’éruption cutanée au choc anaphylactique)

2. Autres moléculesLes glycopeptides (vancomycine, teicoplanine)

•bactéricides vis à vis des cocci à Gram positif

•inhibent la polymérisation du peptidoglycane

Vancomycine

Les glycopeptides (vancomycine, teicoplanine)

•se lient spécifiquement avec le dipeptide D-ala-D-ala

Pentapeptide

Cytoplasme Membrane Peptidoglycane

TranspeptidaseTransglycosylase

Vancomycine

Ligase

P : PeptideM : acide N-acétylmuramiqueG : N-acétylglucosamine

Synthèse du peptidoglycaneet mécanisme d ’action

de la vancomycinechez une souche d’entérocoque

sensible à la vancomycine

•Antibiotique à large spectre•cocci Gram + et -•bacilles Gram + et -

•Doit être utilisé par voie parentérale et en association

•fosfomycine-trometanol ⇒ forme orale•Indication dans le traitement monodose de la cystite aigüe chez la femme jeune

•Monuril, Uridoz•inhibe la pyruvyl-transférase (enzyme responsablede la 1ère étape de la synthèse du peptidoglycane)

La fosfomycineFosfomycine

2. Autres molécules

Les dérivés de l’acide isonicotinique

isoniazide, pyrazinamide, (éthionamide et prothionamide)

• bloquent, par analogie structurale avec le NAD, les enzymes de biogenèse des acides mycoliques dont le co-enzyme est le NAD

• possèdent un spectre d’activité antibactérienne étroit (mycobactéries)

• inhibent la formation de l’arabinogalactane, polysaccharide qui assurre la liaison des acides mycoliques au peptidoglycane de la paroi des mycobactéries

2. Autres molécules

L’éthambutol

un antibiotique bactéricide, à spectre étroit (limité aux mycobactéries) et qui inhibe des arabinosyl-transférases

ANTIBIOTIQUESAGISSANT

SUR LA MEMBRANECYTOPLASMIQUE

•La famille des POLYMYXINES•Molécules polypeptidiques cycliques de haut poids moléculaire•Se fixent sur la membrane cytoplasmique•Altèrent la perméabilité•Diffusion médiocre•Actifs sur les bacilles à Gram négatif

Colistine : Colimycine 1959GRAMICIDINES ET TYROCIDINE spectre étroit : bactéries à Gram positif

• Bacitracine : usage localTyrothricine : usage local

ANTIBIOTIQUESAGISSANT

SUR LA SYNTHESEDES PROTEINES

1. Sur la sous-unité 30 S du ribosome

1 - Les aminosides ou aminoglycosides

•Antibiotiques à large spectre•cocci et bacilles à Gram positif (sauf les streptocoques et entérocoques R) •cocci et bacilles à Gram négatif•mycobactéries•Toutes les bactéries anaérobies sont résistantes.

• Rapidement bactéricides•Voie parentérale•Spectinomycine

•Structure apparentée aux aminosides. Son usage est limité au traitement de la blenorragie gonococcique.

Gentamicine ou aminosides

Gentamicine⇒chef de file⇒• Tobramycine : Nebcine, Tobrex 1974 • Amikacine : Amiklin (H) 1976 • Sisomicine : Sisolline 1980 • Dibékacine : Débékacyl, Icacine1981 • Nétilmicine : Nétromycine 1982

Mécanisme d’action des aminosides

• erreur de lecture de certains tripletsde l’ARN-messager

• synthèse de protéines anormales

Toxicité

• nephrotoxiques• ototoxiques

⇒ surdité

2 - Les tétracyclinesStructure et activité

•4 cycles hexagonaux•Tétracycline :

•Hexacycline 1966• Doxycycline :

•Vibramycine, Vibraveineuse, Monocline 1970•Minocycline

•Minocine, Mestacine 1974

• bactériostatique•large spectre

•mais résistances fréquentes.• pénètre dans les cellules

(Chlamydia, rickettsies, mycoplasmes…)

1. Sur la sous-unité 30 S du ribosome

Mécanisme d’action des tétracyclines

• inhibent la liaison de l ’ARN de transfertsur le site accepteur de la fraction 30S du ribosom

Toxicité

• lésions hépatiques graves• coloration jaune des dents• photosensibilisation

2. Sur la sous-unité 50 S du ribosome

1 - Les phénicolés

Structure et activité

•Chloramphénicol Tifomycine 1950, •Thiamphénicol Thiophénicol, Fluimucyl antibiotic 1962 •Bactériostatique à large spectre y compris Rickettsies et chlamydiales• pénètrent bien dans le système lymphatiqueet franchissent la barrière méningée

1 - Les phénicolés

Mécanisme d’action des phénicolés

• se fixent sur la fraction 50 S du ribosome

• Inhibent la polymérase responsable de la réactide transpeptidation

Toxicité

• risque hématologique

Les macrolides, lincosamides et synergistines (MLS)

Structure et activité

• comportent un grand cycle lactone : olide• bactériostatiques•actifs sur bactéries Gram + cocci et bacilles •Chlamydia, Legionella• inactifs sur les Entérobactéries et Pseudomonas• chef de file = érythromycine• azithromycine, clarithromycine• lincosamides = lincomycine + clindamycine• streptogramines ou synergistines (pristinamycine)

MACROLIDES• Spiramycine : Rovamycine 1972• Erythromycine : Ery, Erythrocine, Erycocci

1979 • Josamycine : Josacine 1980 • Roxithromycine : Rulid 1987 • Clarithromycine : Zéclar 1994• Azithromycine : Zithromax 1994

•LINCOSAMIDES

• Lincomycine :Lincocine 1966• Clindamycine : Dalacine 1972

• SYNERGISTINES• utilisés comme antistaphylococciques

• Virginiamycine : Staphylomycine 1963• Pristinamycine : Pyostacine 1973

• ou en cas d'infections à bactéries Gram + résistantes aux autres antibiotiques dans les indications suivantes

• pneumonies nosocomiale• infections de la peau et des tissus mous• infections cliniquement significatives à Enterococcus

faecium résistant à la vancomycine• Dalfopristine-Quinupristine : Synercid 2000

Macrolides

R4

CH3R1

CH3

CH3CH3

NOH

CH3R5CH3

OR3

H C3

HOH C3

O

R2O

O

O

erythromycine, oleandomycine,roxithromycine, clarithromycine

josamycine, midecamycine, spiramycine

CH3 O

R3

CH3 CHO

CH3CH3

NOH

OCH3

OO

OO CO

R1OR2CH3

• Macrolides are bacteriostatic for most antibiotics, cidal for some Gram positive bacteria

• Inhibit protein synthesis• Interact with the 50S ribosomal subunit

• inhibit elongation of the protein by peptidyltransferase• prevent translocation of the ribosome

Les macrolides lincosamides et synergistines (MLS)

Mécanisme d’action

• se fixent sur la sous-unité 50 S du ribosome• empêchent la translocation de l ’ARN-tdu site accepteur au site donateur du ribosome

Toxicité

• troubles digestifs• allergies cutanées• colites pseudo-membraneuses

L’acide fusidique:Fucidine 1965

Est le seul antibiotique stérolique

Actif sur les staphylocoques

Inhibition de la translocation

OXAZOLIDINONE

• Spectre – antibiotique bactériostatique– réservés aux traitements des infections à

Gram + résistants aux traitements habituels.

– Linézolide : Zyvoxid 2001

ANTIBIOTIQUESAGISSANT

SUR LA SYNTHESEDES ACIDES NUCLEIQUES

Les quinolones

Structure et activité

•quinolones urinaires = molécules de synthèse•Acide nalidixique : Négram 1968•Acide oxolinique : Urotrate 1974

•Acide pipémidique : Pipram 1975

• fluoroquinolones⇒ spectre plus large⇒ bonne diffusion tissulaire

•Fluméquine : Apurone 1978 Péfloxacine : Péflacine 1985•Norfloxacine : Noroxine 1986 Ofloxacine : Oflocet 1987•Ciprofloxacine : Ciflox 1988 Enoxacine : Enoxor 1993•Sparfloxacine 1994 Levofloxacine : Tavanic 1998•Moxifloxacine : Izilox 2000

Pefloxacine

Les quinolones

Mécanisme d’action• bactéricides ⇒ bloquent la synthèse de l’acide nucléiquepar inhibition des ADN topo-isomérases

• les quinolones se fixent sur la sous-unité Ade l’ADN gyrase

Toxicité• photosensibilisations• cartilages de conjugaison

Les rifamycines Rifamycine SV : Rifocine 1966 Rifampicine : Rifadine 1969

Structure et activité

• active ⇒ sur le staphylocoque⇒ sur les bactéries à pénétration intracellulaire

(Legionella, Brucella)

• antituberculeux

• bactéricide

• rifampicineRifampicine

2. Les rifamycines

Mécanisme d’action

• bloquent la synthèse des ARN messagers, inhibition de la sous unité ß de l’ARN polymérase

Toxicité

• effet inducteur d ’enzymes• accélère le métabolisme hépatique de certains médicaments(anticoagulants, antidiabétiques oraux et corticostéroïdes)

3. Les nitro-imidazoles

Structure et activité

• Métronidazole(Flagyl®)• activité sur anaérobies• bactéricide

Mécanisme d’action

• modifient l’ADN bactérien• provoquent sa fragmentation

4. Antibiotiques divers

• Triméthoprime - métasulfoxazole : cotrimoxazole (Bactrim®)

• Sulfamides

• Antituberculeux

PRODUITS NITRÉS• Prodrogues dont certaines bactéries peuvent

réduire le radical (-NO2) ce qui fait apparaître un dérivé toxique pour l'ADN par substitutions de bases ou cassures.

• OXYQUINOLÉINES– Spectre large, utilisés dans le traitement des

infections urinaires ou intestinales :• Nitroxoline : Nibiol 1969• Tilboquinol : Intétrix 1969

• NITROFURANES– Spectre large, utilisés dans le traitement des

infections urinaires ou intestinales• Nitrofurantoïne : Microdoïne, Furadantine 1971• Nifuroxazide : Ercéfuryl 1972