Les anticorps monoclonaux et maladies auto-immunes...Les anticorps monoclonaux et maladies...

Olivier BENVENISTE

Médecine Interne, Centre de Référence Maladies Neuromusculaires Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France

Les anticorps monoclonaux et maladies auto-immunes

Biothérapie : Méthode thérapeutique fondée sur l'emploi

d'organismes vivants (levures, ferments, certains microbes)

ou de substances prélevées sur des organismes vivants

(hormones, extraits d'organes ou de tissus).

Par opposition à chimiothérapie, où l'on utilise des

substances de synthèse.

Biothérapie ?

Maladies auto-immunes

•  Maladie caractérisée par une agression de l'organisme par son propre système immunitaire

•  2 types – Maladies spécifiques d'organes : thyroïdites, DID, myasthénie… – Maladies systémiques (non spécifiques d’organes,

collagénoses ou connectivites) lupus érythémateux disséminé, polyarthrite

rhumatoïde, sclérodermie, syndrome primaire des antiphospholipides, syndrome de Gougerot-Sjögren, myosites…

First line: corticosteroids

Isolated in 1936

Synthesised in 1949 – 1960

First use in therapy by P Hench in 1950

Medicine Nobel price in 1950 Hench, Kendall and Reichstein

Effects / indications

N.B. nothing on B cell and/or Ig

Indications (2% of US adult population)

•  Autoimmune diseases •  SLE •  vasculitis •  RA •  MS •  Myositis •  Myasthenia gravis …

•  Inflammatory diseases •  I Bowel D •  Psoriasis •  COPD …

•  Allergy •  Asthma •  Atopic dermatitis …

AK McDonough et al, Cur Opin Rheum, 2008; 20:131-7

Side effects dose and duration dependent

•  Weight Gain •  Glucose Intolerance •  Hypertension

•  Increased susceptibility to Infections

•  Bone Thinning •  Avascular Necrosis of bone

•  Easy Bruising •  Acne

•  Mood Swings/Insomnia

•  Cataracts AK McDonough et al, Cur Opin Rheum, 2008; 20:131-7

Second line of treatment (generally associated with prednisone 1mg/kg/day) (1)

•  Patients with severe disease: – Predicted weak or no response to prednisone – Early relapse under prednisone – Life threated diseases

•  Corticosteroid – sparing effect / maintenance therapy

•  Cyclophosphamide •  Methotrexate •  Azathioprine / mycophenolate mophetil •  Cyclosporine / Tacrolimus (FK 506) / Sirolimus •  Polyvalent immunoglobulins •  Plasma exchange

Cyclophosphamide (1958)

•  Alkylating agents (phosphoramide mustard) •  Actions: DNA crosslinks between and within DNA strands at guanine N-7 positions

•  Indications: –  SLE –  Systemic vasculitis –  Interstitial lung diseases…

•  Major side effects: –  Bone marrow suppression –  Hemorrhagic cystitis –  Carcinoma of the bladder –  Sterility…

Methotrexate (1948)

•  Folate analog •  Action: inhibits the metabolism of folic acid

•  Indications: –  RA, Ankylosing spondylitis, –  Crohn’s disease –  PM / DM –  Maintenance for vasculitis…

•  Major side effects: –  Bone marrow suppression –  Hepatitis –  Pulmonary fibrosis –  Teratogenic…

2000, 343: 1594-602

Azathioprine (1968)

•  Purine analog •  Action: inhibit synthesis of purine

•  Indications: –  Myasthenia gravis –  PM / DM –  Maintenance for vasculitis, LES…

•  Major side effects: –  Bone marrow suppression –  Hepatitis –  Lymphoma... –  (Not teratogenic…)

J Palace et al. A randomized double-blind trial of prednisolone alone or with azathioprine in myasthenia gravis. Neurology, 1998, 50:1778-83

Azat or MTX for maintenance?

2008;359:2790-803

Equivalent side effects

–  For PM / DM, one controlled study : Cs + Azat or MTX on 28 patients: comparable efficacy but MTX was better tolerated (Miller, J Neurol Sci, 2002)

Mycophenolate mofetil (1990)

•  Inhibits inosine monohosphate dehydrogebase •  Action: inhibits synthesis of guanine

•  Indications: –  LES –  ILD –  Organ transplantation …

•  Major side effects: –  Bone marrow suppression –  Hepatitis

–  Progressive multifocal leukoencephalopathy –  Teratogenic…

140 patients

Cyclosporine (1972)

•  Calcineurin inhibitor •  Action: inhibits IL-2 transcription in T lymphocytes

•  Indications: mostly in third line –  LES –  MG –  Behçet –  Organ transplantation …

•  Major side effects: –  Nephrotoxicity –  Hypertension –  Hyperlipidemia –  Lymphoma…

Polyvalent Immunoglobulins (1967)

Etc…

Major side effects: -  Acute renal failure -  Aseptic meningitis -  Venous thrombosis -  Infection (CJD…)

F Nimmerjahn, Annu Rev Immunol, 2008, 26:513-33

Treg cells

Plasmapheresis

Plasma

Replacement

centri.

Dr S Saheb: 950 PE in 2008

Dermatology Transplantation

33%

32%

15%

15%

3% 1%

Indications Side effects: •  Hypotension 0.4% •  Fiever 0.1% •  Allergy 0.2% •  Sickness 0.2% •  Hypocalcemia 0.2% •  Heart failure 0.02%

Polyneuropathies

Vasculitis

Hemolytic Uremic Sd

Thrombotic thrombocytopenic Purpura

Heparin

Plasmapheresis

Number of volumes exchanged 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0

100

80

60

40

20

% O

rigna

l com

pone

nt

IgM:75% intravascular, 90% reduction after 2 TPE IgG: 45% intravascular, 90% reduction after 5 TPE in 7-10 days

63

39

86 92

95

78 Component removed

•  Evaluation of AAV titers before and after consecutive PE

de souris 1975

…momab

chimériques 1984 …ximab

humanisés 1988-1991 …zumab

humains 1994–1999 …mumab

Humanisation Immunogéniques Moins immunogéniques

Différents Anticorps Monoclonaux

Ocrelizumab Veltuzumab

Rituximab Anti-CD20 Ibritumumab Tositumumab

Biotherapies, e.g. targets for MS

RS Lopes-Diego, Nature Rev, 2008, 7: 909-25

Thérapeutiques potentielles ciblées au cours du LES

JM Pego-Reigosa, Expert Opin Investing Drugs, 2008, 17: 31-41

Liste (partielle) des Ac monoclonaux Anti- Names

Noncellular target TNF-α Complement compound 5 IL-5 IL-6

Infliximab, Adalimumab Eculizumab, Pexelizumab Mepolizumab Elsilimomab

Cellular target CD3 CD4 CD20 CD25 CD40 CD52 CD62L CD80 CD147 CD154

Muromomab, Otelixizumab, Clenoliximab, Keliximab, Rituximab, Ocrelizumab, Basiliximab, Daclizumab Tenelixumab Alemtuzumab Aselizumab Galiximab Gavilimomab, Ziralimumab Ruplizumab

Other IL-6 Receptor IgE Integrin (VLA4)

Atlizumab Talizumab Natalizumab

Cept (fusion protein) CTLA4 IL-1 Receptor antagonist TNF Inhibitor

Abatacept, Belatacept Anakinra Etanercept

Le développement clinique des Ac ex. rituximab (anti-CD20)

RA MS SLE Vasculitis Case reports 3 3 > 10 10

date 2001-2002 2005-2008 2002-2008 2005-2008 N patients 5, 5, 22 4, 1, 26 1-33 3-11

journal Arthritis, Ann Rheum Dis

Arch Neurol, Ann Neurol

Arthritis J Rheumatol

Arthritis J Rheumatol

Phase II/III 2 RCT 1 RCT 3 ongoing 2 ongoing dates 2004, 2006 2008

N patients 161, 520 104 journal NEJM,

Arthritis NEJM

EU/FDA approved yes date 2006 Alert JC virus (progressive multifocal leukoencephalopathy) 5 cases

Biotherapies = safe ?… NEJM, 2006; 355:1018-28

D0 = 13 March 2006

Mc Laughlin P et al. J Clin Oncol 1998 ; 16(8) : 2825-33.

Rituximab (Mabthera®)

Régions constantes d’une IgG humaine

Régions variables des chaines légères et lourdes d’origine murine (fragment IDEC-2B8, anti CD20)

Anticorps d’origine murine

Anticorps d’origine humaine

Structure du Rituximab

Adapté de GJ Silverman, Arthritis & Rheumatism, June 2006; page : 1484-92.

Mécanisme d’action du Rituximab

Mc Laughlin P et al. J Clin Oncol 1998 ; 16(8) : 2825-33.

→ Apoptose

Rituximab Expérience clinique en oncologie

•  Rituximab : premier Ac monoclonal AMM pour LMNH, CD20+

•  Posologie : 375 mg / m2 – En monothérapie, 1 fois / semaine pendant 4 semaines. – En association*, 8 cures (1 cure tous les 21 jours),

•  Plus de 1 000 000 patients traités

Czuczman et al, 1999;

Hainsworth et al, 2002;

Leget & Czuczman, 1998,

McLaughlin et al, 1999

Smolen et al, ARD 2006; 1-8 * Patients traités par rituximab – CHOP

Rôles potentiels du lymphocyte B dans la physiopathologie de la PR

(Dörner & Burmester, 2003; Edwards et al, 1999; Gause & Berek, 2001; Shaw et al, 2003; Takemura et al, 2001; Zhang & Bridges, 1986)

Destruction du cartilage

IL-6

Cellule T

Macrophage

Cellule Dendritique

IL-10 TNF-α

TNF-α IL-10

FR

Fixation du complément

Inflammation de la synoviale

Réaction inflammatoire

TNF-α

Cellule B

IL-6 Plasmocyte

IL-1

Cellule B Cellule B

FR

FR FR FR

Secrétion de cytokines pro-inflammatoires Présentation de l’Ag

Activation du lymphocyte

Production d’anticorps et mémorisation

Rituximab Premiers travaux dans la PR (1)

Etude N Caractéristiques de la maladie

Traitement

Edwards & Cambridge (2001)

5 PR sévère résistante aux DMARDs (au moins 5) Durée moyenne de la maladie : 23 ans

Rituximab (jusqu’à 4 perfusions : 300 mg à J2, 600 mg à J8, J15 et J22) Prednisone P.O. (30-60 mg de J1 àJ22) Cyclosphosphamide (750 mg perfusion à J4 et J17)

De Vita et al (2002)

5 PR résistante à MTX et cyclosporine (+ 2 patients non répondeurs aux anti-TNF) Durée moyenne de la maladie : 20 ans

Rituximab (4 perfusions de 375 mg / m2)

Leandro et al (2002)

22 PR sévère résistante à au moins 2 DMARDs Durée moyenne de la maladie : 18 ans

5 associations différentes de rituximab, cyclosphosphamide et prednisone.

Rituximab Premiers travaux dans la PR (2)

Etude N Réponse au traitement Evénements indésirables

Edwards & Cambridge

(2001)

5 A 6 mois, tous les patients ACR 20 3 patients ACR 70 et maintien pdt 1 an 2 patients ACR 50, re-traités pour rechute (ACR 70 atteint)

Pas d’événement majeur Pas de réaction à la perfusion

De Vita et al (2002)

5 1 patient ACR 70 à 10 mois 1 patient ACR 50 à 1 an 2 patients ACR 20

Pas d’événement majeur Fièvre modérée et nausées : 2 cas

Leandro et al (2002)

22 A 6 mois : 16 patients = ACR 20 13 patients = ACR 50 8 patients = ACR 70

Pas d’événement majeur Nausées : 7 patients (légères à modérées) Inféctions non sévères : 5 patients

Rituximab dans la PR Etude proof-of-concept d’Edwards

Première étude multicentrique randomisée contrôlée en double-aveugle évaluant

l’efficacité et la tolérance du Rituximab dans la Polyarthrite rhumatoïde

Edwards JCW et al. N Engl J Med 2004;350:2572-81

Schéma de l’étude

* Placebo pour le maintien de l’aveugle

S48 S96 (analyses exploratoires)

*

17 j de Corticothérapie associée

S24 (analyse principale)

R A N D O M I S A

T

I

ON

Méthotrexate (≥10 mg/semaine)

Rituximab (1 g x 2)

Cyclophosphamide (750 mg x 2)

*

*

*

+

+

Patients avec réponse

inadéquate au MTX

Edwards JCW et al. N Engl J Med 2004;350:2572-81

Méthotrexate (≥10 mg/semaine)

Rituximab (1 g x 2)

Rituximab (1 g x 2)

Principaux critères d’inclusion

•  > 21 ans •  PR active, malgré traitement par MTX (≥10 mg/semaine) •  Présence d’au moins : 8 AD et 8 AG et au moins 2 des

signes suivants : –  VS ≥ 28 mm/h, –  CRP ≥ 15mg/l, –  Raideur matinale ≥ 45 mn

•  FR + (≥20 UI/ml) •  Traitements stables (AINS et/ou CS (< 12,5 mg/j) et/ou

MTX, pas d’anti-TNFα)

Edwards JCW et al. N Engl J Med 2004;350:2572-81

Objectifs de l’étude

•  Objectif principal (à S24) – Taux de patients ayant atteint l’ACR 50

•  Objectifs secondaires (à S24) – Taux de patients ayant atteint l’ACR 20, l’ACR 70 – Réponse EULAR – DAS 28 – Tolérance

Analyses exploratoires (à 1 an et 2 ans) "  Réponses ACR et EULAR "  Tolérance

Edwards JCW et al. N Engl J Med 2004;350:2572-81

Principales caractéristiques des patients à l’inclusion

MTX n=40

RTX n=40

RTX+CPM n=41

RTX+MTX n=40

Age (A) 54±11 54±10 53±10 54±12

Femmes (%) 80 73 83 75

Durée de la Maladie (A) 11±7 9±6 10±6 12±7

Nb de Changt TT (n) 2.6±1.3 2.5 ±1.6 2.6 ±1.4 2.5 ±1.4

Disease-Activity Score 6.9 ±0.75 6.8 ±0.97 6.9 ±0.84 6.8 ±0.92

Art. Douleuse (n) 32±13 34±15 33±14 32±16

Art. Gonflée (n) 19±10 21±11 19±10 23±13

Edwards JCW et al. N Engl J Med 2004;350:2572-81

Réponse ACR à S24, analyse en ITT

p=0.025

p=0.059

p=0.001

p=0.005

p=0.003

p=0.005

p=0.048

comparaison groupe MTX à chaque groupe RTX Edwards JCW et al. N Engl J Med 2004;350:2572-81

Résumé des évènements indésirables Evénement indésirable

MTX (N=40) RTX (N=40)

RTX – CPM (N=41)

RTX – MTX (N=40)

Total des EI à S24 à S48

32 (80) 34 (85)

32 (80) 36 (90)

30 (73) 35 (85)

34 (85) 35 (88)

EIG à S24 3 (8) 2 (5) 6 (15) 3 (8) à S48 4 (10) 4 (10) 7 (17) 4 (10) Evènements associés à la 1ère perfusion.

12 (30) 18 (45) 13 (32) 13 (33)

Hypotension 7 (18) 12 (30) 12 (29) 7 (18) Poussée de PR 16 (40) 6 (15) 6 (15) 2 (5) Hypertension 6 (15) 6 (15) 3 (7) 10 (25) Rhinopharyngite 6 (15) 4 (10) 2 (5) 4 (10) Arthralgies 3 (8) 3 (8) 1 (2) 4 (10) Eruption 1 (3) 4 (10) 4 (10) 1 (3) Dorsalgie 2 (5) 4 (10) 3 (7) 0

ρ

Cohen SB et al. Arth & Rheum 2006;54( 9):2793-806

Rituximab pour les PR résistantes aux anti-TNF

Etude Reflex

Méthodologie et Objectifs

•  Etude internationale, de phase III, randomisée, contrôlée, menée en double-aveugle, versus Placebo

•  Objectifs : – Evaluer la tolérance et l’efficacité du Rituximab utilisé en

association avec le méthotrexate (MTX) chez des patients atteints de PR et n’ayant pas répondu aux traitements par au moins un anti-TNFα.

– Etudier la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du Rituximab (étendue de la durée de déplétion en cellules B et effets sur les immunoglobines et le facteur rhumatoïde)

Cohen SB et al. Arth & Rheum 2006;54( 9):2793-806

Principaux Critères d’inclusion

•  Age de 18 à 80 ans atteints de PR depuis au moins 6 mois

•  Réponse inadéquate aux anti-TNFα (intolérance ou absence d’efficacité) :

–  etanercept pdt au moins 3 mois (25 mg 2 x sem), –  infliximab en 4 perfusions ou plus (au moins 3 mg/kg), –  adalimumab pdt au moins 3 mois (40 mg 1 sem/2)

•  Ayant reçu du MTX à 10-25mg/sem ≥ 12 sem, dose stable les 4 dernières semaines

Cohen SB et al. Arth & Rheum 2006;54( 9):2793-806 Cohen SB et al. Arth & Rheum 2006;54( 9):2793-806

• " •

Randomisation Période de traitement

• •

Visites tous les 2 mois

•

S 24

Sélection

↓

M 24

Période de sélection/ wash-out anti-TNF et / ou DMARD

Méthotrexate (MTX) pendant ≥3 mois

S 16

S 20

S 8

S 4

S 2

J 1

S 12

↓

• "

RTX 1000 mg ou placebo en perfusion i.v. Méthylprednisolone : 100 mg i.v. avant perf de RTX Prednisone : 60 mg jours 2-7, 30 mg jours 8-14

Consultation

Évaluation du critère principal d’efficacité

Période de suivi

• ↓

Schéma de l’étude

Alternative Thérapeutique

Gp A : Alternative Thérapeutique choisie par l ’Investigateur

Gp B : Rituximab +MTX

Placebo + MTX N = 200

Rituximab + MTX N = 300

(Groupe B)

(Groupe A)

MTX à 10-25mg/sem ≥ 12 sem pdt la durée de l’étude

Réponses ACR à S24

18

5 1

51

27

12

0 10 20 30 40 50 60

ACR20 ACR50 ACR70

% d

e Pa

tient

s

Placebo (N=201) Rituximab (N=298)

p < 0,0001

p < 0,0001

p < 0,0001

Cohen SB et al. Arth & Rheum 2006;54( 9):2793-806

EI les plus souvent observés (incidence* ≥ 5%)

Événement Indésirable, % Placebo (N=209)

Rituximab (N=308)

Poussées de PR 42 21 Céphalées 9 8 Infection des voies resp superieures 7 8 Nasopharyngite 6 7 Diarrhée 8 6 Fatigue 6 7 Hypertension 5 7 Arthralgie 5 6 Nausées 2 7 Infection urinaire 8 3 Bronchite 6 4 Toux 5 3 Sinusite 5 3

Cohen SB et al. Arth & Rheum 2006;54( 9):2793-806

Thérapeutiques potentielles ciblées au cours du LES

JM Pego-Reigosa, Expert Opin Investing Drugs, 2008, 17: 31-41

J Rheumatol, 2008, 35:821-833

mo

•  Il n'y a actuellement pas de consensus   soit en 2 perfusions (1gx2 à 15j d’intervalle).   soit 4 perfusions (375g/m2/semaine, 4 semaines

consécutives).   Prévention des rechutes…

•  Dans les formes rénales réfractaires, l'association rituximab et cyclophosphamide pourrait être utile.

•  En cas de contre-indication au cyclophosphamide, d'autres immunosuppresseurs peuvent se discuter (azathioprine et mycophénolate mofétil).

Comment administrer le rituximab chez un patient atteint de lupus érythémateux systémique ?

Arthritis Rheum 2007;56:1263

Arthritis, 2010

A Aouba,…, L Guillevin, Clinic Rev Allerg Immunol, 2008, 34: 65-73

CONCLUSIONS: Rituximab therapy was not inferior to daily cyclophosphamide treatment for induction of remission in severe ANCA-associated vasculitis and may be superior in relapsing disease.

Sclérose en Plaque

Rituximab dans la Sclérose en Plaque

Schéma de l’étude

EDSS score

Conclusion: a single course of RTX reduced inflammatory brain lesions and clinical relapses for 48 weeks

Rechutes : placebo vs RTX

S24 : 34,3% vs 14,5% p=0,02

S48 : 40% vs 20,3% p=0,04

Dermatomyosite

C5b9

Rituximab et DM

Syndrome des anti-synthétases –  Arthrites + Raynaud + pneumonie interstitielle + mains de

mécaniciens + myosite = syndrome anti-synthetases. Perimysial infiltrate rich in macrophages

Mozaffar T, Pestronk A, 2000

Rituximab et myosites Jo1+

1 patients anti-Jo1 : Brulhart L, Waldburger JM, Gabay C. Rituximab in the treatment of antisynthetase syndrome. Ann Rheum Dis 2006;65(7):974-5.

2 patients anti-Jo1 : Gottenberg JE, Guillevin L, Lambotte O, et al. Tolerance and short term efficacy of rituximab in 43 patients with systemic autoimmune diseases. Ann Rheum Dis 2005;64:913-20

1 patient anti-Jo1 OM : Lambotte O, Kotb R, Maigne G et al. Efficacy of rituximab in refractory polymyositis. J Rheumatol 2005, 32:1369-70

Mme B, 48 ans, anti-JO1 + Juillet 2003 : Myopathie des ceintures Polyarthralgie, Raynaud

F Frika … O Benveniste, Rheumatology, 2009

Mlle K, 19 ans, anti-JO1 + Fev 2006 : polyarthralgie, dyspnée (CPT – 36%) Myopathie proximale

Mme D, 24 ans, anti-SRP+

•  Mars 2000 : déficit moteur proximal et axial •  CK : 9000; EMG : myogène; Biopsie : PM •  Juil 2000, prednisone, •  Aggravation rapide

C5b9 HE

1/1280

Anti-SRP

54

Translocation ER

mRNA

Arlet JB, …Benveniste O. Mouthon L. Neuromuscul Disord 2006, 16:334-6

22/10/01 04/01/06 09/06/04

Ostéonécrose têtes fémorales

15 jours en USI

Pred + IgIV + MTX + Azat Rituximab

Anti-SRP

Pred + IgIV

EP EDX

Pred 5 mg/j

Rituximab

20/06/07

La myasthénie

•  Auto-anticorps anti-récepteurs de l'acétylcholine (Ac anti-Rach) = défaut de transmission neuro-musculaire.

•  Détection des anticorps : 80% des patients

IgG monoclonale Chaîne lambda

Ms H, 37 y. o., MG story

•  1987: ptosis, diplopia and muscle fatigue. Anti-AChR +. Treated by pyridostigmine

•  1988: Thymectomy, then start of prednisone •  1988-1990: Corticosteroids dependence, start of

azathioprine •  1990 – 2000: Honey moon… •  2000: pharyngeal flair, start of IVIg, good response but

transient •  Dec 2003: first hospitalization in ICU (15 days with invasive

ventilation). Prednisone (1 mg/kg/d) + azathioprine + methotrexate

•  Jan 2004: 2nd ICU, plasma exchanges •  Feb 2004: stop azat and MTX for ciclosporine •  Apr 2004 – March 2005: IVIg monthly

March 2005

•  Evaluation: –  Myasthenic Muscle Score (MMS): 30/100 –  MGFA grade IVb –  Great difficulties in daily life (working…) –  Nasal voice, 100 ml of water: 25 s. and leaks –  Anti-AChR: 140 nM/L

•  Decision: –  4 plasma exchanges (Anti-AChR: 10 nM/L) –  Rituximab, 375 mg/m2, 4 injections (21/03/05 to 14/04/05) –  IVIg

Follow-up

rituximab

ciclo MFM

Prednisone

IVIg

Azat

IVIg

HACA -

European Neurological Review: in press

•  53 cases reported: in the form of single case reports, short series of patients and all 10 MG patients in the UK

•  40 women (75%)

•  Age: 40 ± 19

•  33 AChR+ (62%)

•  20 Musk+ (38%)

Previous immunosuppressants

•  4 lines in average

Severe MG

MGFA grade:

•  32 IVb (60%)

•  7 V (13%)

Ab titres (reported in 29 patients)

•  6 undetectable (21%) •  5 Musk+ (25%) •  1 AChR+ (3%)

•  20 decreased (69%)

•  3 unchanged (10%)

MGFA Postintervention Status

•  47 improved (89%)

•  12 CSR (23%) -  7 AChR+ (21%) -  5 MuSK+ (25%)

MGFA Postintervention Status

•  6 not ameliorated (11%)

•  3 unchanged •  2 worsened •  1 deceased

« Prospectively » 4/12 patients (33%) were not ameliorated !

Positive reporting bias in the litterature based on case reports ?

Rituximab for the treatment of refractory myasthenia gravis (FORCE)

Phase II, open, multicentric, prospective study.

Reference ClinicalTrial.gov: NCT00774462

Funded by: APHP and AFM Rituximab given by Roche

Principal investigator: O. Benveniste

Number of enrolled patients: 12 / 12

Inclusion criteria

1. Generalised MG -  Severe generalised MG, MGFA grade IVa, IVb or V -  AChR +

2. Refractory to the conventional treatments - Resistance to corticosteroids, azathioprine, mycophenolate

mofetil, ciclosporine, methotrexate, cyclophosphamide, IVIg and/or plasma exchange.

-  At least 3 (or more) of these drugs must have been tested. -  During > 1 year.

W-4 to W-1

V1

D0

V5

D-1

V2

D1

V3

D7

V4

D14

V6

D21

V10

M12

V7

M6

V8 V9

M18

3rd injection

2nd injection

1st injection

Schedule

Rituximab: 1000 mg

•  Prednisone: 1 mg/kg/d •  IS ± IVIg ± PE → at the choice of the investigator

MGFA Quantitative MG score Range: 0 (normal) – 39 (worse)

0

5

10

15

20

25

30 Pt 1

Pt 2

Pt 3

Pt 4

Pt 5

Pt 6

Pt 7

Pt 8

Pt 9

Average D-15

D0

D21

M6

M12 M18

A Jaretski et al. Neurology 2000;55:16-23

Factors predictive of response to RTX (1)

•  Quality and rapidity of B-cell depletion

60 patients with RA, high sensitivity flow cytometry analyses

S Dass, Arthritis, 2008; 58:2993-99

Factors predictive of response to RTX (2)

•  Subtype of accompanying autoantibodies

Are Musk+ better responder than AChR+ patients ? - 38% of reported patients are Musk+ - 25% of Musk+ became undetectable (vs. 3% AChR+)

N = 110 RA patients

Factors predictive of response to RTX (3) •  Disease duration and number of previous IS

B Möller, Arthritis Res Ther, 2009; 11:R62

35 patients with RA, 3 DMARDs in average

Factors predictive of response to RTX (4)

•  Polymorphism of Fcγ receptor III gene?

N = 49 B lymphomas

G Cartron, Blood, 2002; 99:754-8

phenylalanine

valine

Yes: B lymphoma, SLE

No: CLL, SGS

Factors predictive of response to RTX (5)

•  Presence of Human Anti-Chimeric Abs (HACA)?

Patients with human antichimeric antibody (9.2%) did not exhibit decreasing efficacy or present additional safety concerns. At least in RA!

•  9.2% HACA + •  No serum-sickness syndrome

Can rituximab decrease Ig levels ? C. Popa et al.

KG Smith, Arthritis, 2006 C Lindholm, J Rheumatol, 2008

N=17

N=16

And Abs ?

Behavior of factor VIII inhibitor titers in (A) Patients with a continuous sustained response (B) Relapsed patients (C) Nonresponders

Blood. 2004; 103:4424-8 .

Rituximab and relapse C. Popa et al.

Experience with repeated B-cell depletion therapy in RA suggest that ~80% of patients may respond and 50-60% become susceptible to continuing control of the disease.

Side effects

•  Hypotension, flu like syndrome, cytokine release syndrome: –  Slow down / interrupt infusion rate –  Premedication with antihistamine + methylprednisolone

•  Cytopenia: neutropenia •  Hypogammaglobulinemia

•  Foetal B cell depletion: contraindication during pregnancy

•  Hepatitis B or C reactivation •  Progressive Multifocal Leukoencephalopathy (PML)

Infections (pneumonia)

July 2008 : 76 cases of PML (suspected or confirmed) - 69 cases during lymphomas - 2 SLE, - 2 vasculitis, - 1 RA, - 1 AI hemolytic Hanemia

Progressive Multifocal Leukoencephalopathy

A D’Suza, Clin Lymph Myel Leuk, 2010; 10:E1-E9

Unanswered questions (1)

•  Would RTX be effective if used as a single therapy? –  Need of a controlled trial RTX vs. prednisone in MGFA grade II/III MG

•  What is the best combination of IS to use with RTX in severe MG? –  Depend of the past experience of each patients –  The risk of PML increase with the number of IS

•  What is the best regimen of RTX for MG? –  1g x2 become the standard regimen for autoimmune diseases

Unanswered questions (2)

•  How can we reduce the risk of relapse?

–  If a flare-up will not be life-threatening: treat “à la carte” based on clinical signs, as Rheumatologist did for RA

–  If you should avoid a relapse → preventive treatment: 1g every 6 months (for 2 to 3 years…)

RTX in practice

•  Check for pregnancy, serologies HIV, hepatitis B and C •  Dose hemoglobin, white blood cell count, gammaglobulins •  Measure B cell count (flow cytometry)

•  If preventive treatment (1g / 6 months): idem

Conclusions, perspectives for MG

RTX is effective in refractory MG (2/3 of cases)

- Recommended for severe MG resistant to steroids + 2 IS

-  From 1 to 4 month after the first injection -  The effects persist over 6 – 12 months -  Patients can be retreated

•  Waiting for relapse? •  Systematical preventive retreatment? •  Which dose: complete cycle or 1g only?

Place of RTX in milder MG ?

- Unanswerable - Need of controlled trials

7 Protocoles Thérapeutiques Temporaires accordés par l’afssaps et mis à jour en Avril 2008 :

  Lupus érythémateux disséminé réfractaire aux immunosuppresseurs et/ou aux échanges plasmatiques

  Vascularites cryoglobulinémiques réfractaires aux antiviraux et/ou aux immunosuppresseurs et/ou aux échanges plasmatiques

  Vascularites à ANCA réfractaires ou en rechute après traitement immunosuppresseur chez les patients ne pouvant être inclus dans des études cliniques

  Pemphigus cortico-résistant, cortico-dépendant ou résistant aux immunosuppresseurs ou en cas de contre-indication aux corticoïdes

http://agmed.sante.gouv.fr/htm/3/t2a/html/indt2a.htm

Tarification à l'activité (T2A) et médicaments hors du Groupe Homogène de Séjour (GHS)

mise à jour : 22 août 2008

  Maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) chronique en échec d’une bithérapie immunosuppressive bien menée

  Anémie hémolytique auto-immune cortico-résistante et en rechute après splénectomie

  Purpura thrombopénique idiopathique sévère ( plaquettes < 30 000/ mm 3 ) en cas de contre-indication ou d’échec ou de rechute aux corticoïdes et/ ou aux immunoglobulines IV et de contre-indication ou d’échec à la splénectomie

Tarification à l'activité (T2A) et médicaments hors du Groupe Homogène de Séjour (GHS)

mise à jour : 22 août 2008

http://agmed.sante.gouv.fr/htm/3/t2a/html/indt2a.htm

Situations hors AMM pour lesquelles l’insuffisance de données ne permet pas évaluer le Rapport Bénéfice/Risque

  Myopathies inflammatoires réfractaires à auto-anticorps spécifiques anti-SRP et anti-JO1

  Myosites à inclusion   Myasthénies réfractaires   Syndrome de Gougerot-Sjögren sévère avec manifestations

systémiques   Hémophilie avec inhibiteurs en échec de tolérance immune   En cas de greffe d’organe

  Traitement préventif et curatif du rejet de greffe cardiaque   Traitement préventif et curatif du rejet de greffe rénale   Traitement du rejet de greffe hépatique

Tarification à l'activité (T2A) et médicaments hors du Groupe Homogène de Séjour (GHS)

mise à jour : 22 août 2008

http://agmed.sante.gouv.fr/htm/3/t2a/html/indt2a.htm

Abatacept (1995)

•  Fusion protein •  Action: blocks costimulatory signal

•  Indications: – Refractory RA – Psoriasis, diabetes – Organ transplantation …

•  Major side effects: – Nasopharyngitis – Pneumonia – Cancer…

JM Kremer, NEJM, 2003, 349:1707-15

Can abatacept prevents antibody response ?

N 20 20 19 19

D14 D18 Anti-TT

Anti-Pneumo

Arthritis Res Therap, 2007; 9:R38

Alemtuzumab (Campath, 1998)

•  anti-CD52 •  Action: depletes T and B cells, monocytes/macrophages but not lymphoid progenitors

•  Indications: – CLL, T lymphoma – MS – Organ transplantation …

•  Major side effects: – O I (CMV…) –  Immune thrombocytopenic purpura – Cancer…

NEJM, 2008; 359:1786-801

Daclizumab (1997), Basiliximab

•  anti-CD25 (IL-2 Receptor)

•  Indications: – Kidney transplantation – MS – Birdshot chorioretinopathy …

•  Major side effects: – O I (CMV…) – 

PNAS, 2004; 23:8705-8