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ProtocoleNationaldeDiagnosticetdeSoins(PNDS)
MaladiedeCastleman
CePNDSaétécoordonnéparlePrEricOKSENHENDLERduCentredeRéférencedelaMaladiedeCastleman(CRMdC)
sousl’égidedelafilièredesantémaladiesraresMARIH(MaladiesRaresImmuno-Hématologiques)
2 PNDSMaladiedeCastleman
Sommaire
Listedesabréviations............................................................................................3
Synthèseàl’intentiondesmédecinsgénéralistes..................................................4
Informationsutiles................................................................................................7
ObjectifduPNDS...................................................................................................7
Méthodologie.......................................................................................................8
ClassificationdesMaladiesdeCastleman............................................................10
Diagnosticd’unemaladiedeCastleman..............................................................12Diagnosticanatomo-pathologique..............................................................................................................12Exclusiondecertainespathologies.............................................................................................................13
Examensnécessairesaudiagnostic......................................................................16Examenspourlaclassification.....................................................................................................................16ExamenssupplémentairesselonletypedeMaladiedeCastleman.................................................17Examenspré-thérapeutiques........................................................................................................................17
MaladiedeCastlemanUnicentrique....................................................................19ComplicationsdelaMCUnicentrique........................................................................................................19TraitementdelaMCUnicentrique..............................................................................................................20SuivietSurveillancedelaMCUnicentrique............................................................................................21
MaladiedeCastlemanMulticentriqueIdiopathique............................................22ComplicationsdelaMCMulticentriqueidiopathique..........................................................................22TraitementdelaMCMulticentriqueidiopathique...............................................................................24SuivietSurveillancedelaMCMulticentriqueidiopathique.............................................................26
MaladiedeCastlemanMulticentriqueassociéeàHHV-8.....................................27ComplicationsdelaMCMulticentriqueassociéeauHHV-8...............................................................27TraitementdelaMCMulticentriqueassociéeauHHV-8....................................................................28TraitementdelaMCMulticentriqueassociéeauHHV-8etauHIV..................................................31SuivietSurveillancedelaMCMulticentriqueassociéeauHHV-8..................................................32
MaladiedeCastlemanàRévélationpédiatrique/Transition...............................33
TraitementsutilisésdanslesMaladiesdeCastlemanMulticentriques.................35Tableaurécapitulatifdestraitements......................................................................................................35SurveillancedescomplicationsdesTraitements..................................................................................35
Annexes..............................................................................................................37Listedesparticipantsàl’élaborationduPNDS.......................................................................................37Déclarationsd’intérêt......................................................................................................................................37
Référencesbibliographiques...............................................................................38
PNDSMaladiedeCastleman 3
ABREVIATIONSAAN Anticorpsanti-nucléairesADA2 Adénosinedéaminase2AHAI Anémiehémolytiqueauto-immuneALPS AutoimmunelymphoproliferativesyndromeAMM AutorisationdemisesurlemarchéARVx AntirétrovirauxCMV CytomégalovirusCRP CreactiveproteinCV ChargeviraleDICV DéficitimmunitairecommunvariableDoxoLipo DoxorubicineliposomaleEBV Virusd’Epstein-BarrHBV VirushépatiteBHCV VirushépatiteCHHV-8 VirusHerpestype8IHC ImmunohistochimieIL-1 Interleukine1IL-1R Récepteuràl’Interleukine1IL-6 Interleukine6IL-6R Récepteuràl’Interleukine6LANA Latency-associatednuclearantigeniMCD IdiopathicmulticentricCastlemandiseaseMC MaladiedeCastlemanMCD MulticentricCastlemandiseaseMNI MononucléoseinfectieusePNP PemphigusparanéoplasiquePOEMS Polyneuropathie,organomégalie,endocrinopathie,
hémopathieplasmocytaireetanomaliescutanéesPR PolyarthriterhumatoïdePTAI Purpurathrombopéniqueauto-immunTDM Tomodensitométrie(Scanner)TEP-TDM TomographieparémissiondepositonsVEGF VascularendothelialgrowthfactorVGC ValganciclovirVP16 Etoposide
4 PNDSMaladiedeCastlemanSYNTHESEAL’ATTENTIONDUMEDECINTRAITANTLaMaladiedeCastlemanestunepathologie ganglionnaire nonmalignedéfinie
par une image histologique ganglionnaire particulière associée à des élémentscliniquesetbiologiques.Ilexisteplusieursformesdistinctesdanslaprésentationetlapriseencharge.Certainespathologies(hémopathies,maladiesauto-immunes,infections)peuvent
s’accompagner d’adénopathies présentant des lésions ressemblant à cellesobservées dans lamaladie Castleman. Elles doivent être considérées comme desdiagnosticsdifférentiels.LediagnosticdeMaladiedeCastlemanimposeunavis spécialisé,aumieuxdans
uncentrederéférenceetàdéfautenHématologieouMédecineInterne.MALADIEDECASTLEMANUNICENTRIQUEASYMPTOMATIQUELaplusfréquente.Elletoucheplutôtlesenfantsetlesadultesjeunes.Ø Adénopathielocalisée.• Découverteparauto-palpationoufortuitementsurunexamenradiologique.• Adénopathienoninflammatoireetnondouloureuse,rarementcompressive.
Ø Diagnosticsurl’examenanatomo-pathologiqued’unebiopsie.• Exérèsetotalesilediagnosticestsuspectéetsilegesteestsimple.• Examensbiologiqueshabituels (hémogramme,bilanhépatique,CRP,dosage
desimmunoglobulines)normaux.Ø Letraitementderéférencerestelachirurgie.• Guérisondéfinitivequasi-constantesil’exérèseaététotale.• Silachirurgieestjugéetropinvasive,l’embolisationoularadiothérapiesont
desoptionsàdiscuter.• Devantunelésionstable,lasurveillancesimplepeutaussis’envisager.
Ø Lepronosticestexcellent,sansimpactapparentsurl’espérancedevie.MALADIEDECASTLEMANMULTICENTRIQUEIDIOPATHIQUESevoitàtoutâgemaistoucheplutôtdesadultesdeplusde40ans.Ø Altérationdel’étatgénéralfébrileouprésentationévoquantunlymphome.Ø Biologie: anémie, thrombopénie ou thrombocytose, élévation de la CRP,
hypergammaglobulinémiepolyclonale.Ø L’imagerie, TDM ou TEP-TDM, retrouve une polyadénopathie et souvent une
splénomégalie.Ø Labiopsieoul’exérèsechirurgicaled’unganglionpermetlediagnostic.Ø Le traitement de référence cible la voie de l’IL-6. Les anticorpsmonoclonaux
ayant l’AMM pour cette indication sont l’anti-IL6 (siltuximab) aux USA, enFrance et en Europe) et l’anti récepteur à l’IL6 (tocilizumab) au Japon. Ces
PNDSMaladiedeCastleman 5
traitements sont rapidement efficaces sur les signes généraux et le syndromeinflammatoirechezlamajoritédespatients.
Ø UntraitementciblantleslymphocytesB,lerituximabpeutêtreproposédansdesformespauci-symptomatiquesetpeuinflammatoires.
Ø Lepronosticdépenddescomplicationsetdelasensibilitéauxtraitements.MALADIEDECASTLEMANASSOCIEEAHHV-8Entitédistincte.AdultesinfectésparHHV-8.Ø Présentation clinique superposable à celle des formes sévères de la MC
multicentriqueidiopathiqueavecquelquesparticularités.• Fréquence et importance des signes généraux, des oedèmes et
épanchements séreux, des atteintes d’organes, du syndromed’hémophagocytose,del’AHAI.
• Sévéritédel’atteintehématologiqueetdusyndromeinflammatoire.• FréquencedeslésionsdeKaposi.
Ø La biopsie ganglionnaire objective des lésions de maladie de Castleman avecprésencedecellulesinfectéesparHHV-8.
Ø Le traitement de référence repose sur un anticorps monoclonal anti-B, lerituximab. En urgence, l’étoposide permet une résolution rapide dessymptômes.
Ø Risquededévelopperunlymphomemalinnon-Hodgkinien.MALADIEDECASTLEMANHHV-8+ASSOCIEEAUNEINFECTIONHIVDansuncontexted’infectionHIV,laprésentationestsimilairemais:Ø Syndromed’hémophagocytosefréquentetcytopéniesplusmarquées.Ø LecontrôledelaréplicationHIVparuntraitementantirétroviraladaptéestun
élémentfondamentaldelapriseenchargethérapeutique.Ø Letraitementreposesurl’étoposideàlaphaseaiguëetsurlerituximabcomme
traitementdefondavecuneffetrapidesurlessymptômes.Ø Lamortalitéresteimportantebienqu’enrégressioncesdernièresannées.MALADIEDECASTLEMANAREVELATIONPEDIATRIQUEChez l’enfant lescaractéristiquesde laMCsontsuperposablesàcellesobservées
chezl’adulte.Certainesprésentationspeuventposerdesproblèmesdiagnostiques.Ø Adénopathie cervicale isolée: diagnostic histologique parfois hésitant avec
d’autres proliférations lymphoïdes bénignes, une infection (toxoplasmose,tuberculose,MNI)ouunlymphomedeHodgkin.
Ø Fièvre prolongée ou intermittente, retard staturo-pondéral, adénopathies,syndrome inflammatoire avec hypergammaglobulinémie, anémie. La lésion deCastlemanpeutêtredepetitetailleettrèslocalisée.LaTEP-TDMpeutpermettreunedétectionplusfaciledelalésion.
6 PNDSMaladiedeCastlemanENPRATIQUE1. Evoquerlediagnosticdevant§ Masseganglionnaireuniquehypervascularisée(TDM)/UCD§ Polyadénopathieetsyndromeinflammatoire/iMCDouMCDHHV8+(surtout
daansuncontexted’infectionHIV)§ Polyadénopathieetsyndromeinflammatoirec/oHIV+/MCDHHV8+§ Syndromeinflammatoireinexpliquéetretarddecroissance/UCDouiMCD
pédiatrique
2. Silediagnosticestsuspecté§ Biopsienoninvasiveradioguidée§ Exérèsechirurgicalesigestesimple
3. DevantunaspectdemaladiedeCastlemansurunebiopsie§ Eliminerlesdiagnosticsdifférentiels§ Discuterlesexamenscomplémentairesouunesecondebiopsiesisuspicion
d’hémopathiemaligne
4. Rechercherunecomplicationoumaladieassociée§ Pemphigusparanéoplasique/UCD§ Cytopénieauto-immune,neuropathie,néphropathie/iMCD§ InfectionHIVet/oumaladiedeKaposi/MCDHHV8+
5. Premiersexamens§ Hémogramme§ Bilanhépatique,électrophorèsedesprotides,CRP,LDH§ Créatinine,créatinurie,protéinurie§ SérologieHIV
6. OrienterversunCentredeRéférence§ Pourdiscussionetpriseenchargethérapeutique:
www.castleman.fr§ Adéfaut:
Serviced’HématologieoudeMédecineInterne/ImmunologieClinique
7. Surveillanceperetpost-thérapeutique§ Surveillancedusyndromeinflammatoireetdel’hémogramme§ Imagerie(TDMouTEP-TDM).§ FréquenceàdéfinirparleCentredeRéférence
PNDSMaladiedeCastleman 7
INFORMATIONSUTILESPNDSdisponiblesurlesitedelaHauteAutoritédeSanté:www.has-sante.frCentredeRéférencedelaMaladiedeCastleman:www.castleman.frFilièredesantéMaladiesRaresImmuno-Hématologiques:www.marih.frPortaildesMaladiesRares;www.orpha.net/consor4.01/www/cgi-bin/?lng=FROBJECTIFDUPNDS
L’objectifdeceProtocoleNationaldeDiagnosticetdeSoins(PNDS)estd’expliciterauxprofessionnelsdesantélapriseenchargeoptimaleetleparcoursdesoinsd’unpatient,enfantouadulte,atteintd’unemaladiedeCastleman.
Cettemaladietouchanttoutes les tranchesd’âge, ilexistedesspécificités liéesàchaque âge, aussi bien pour l’abord diagnostique que pour la prise en chargethérapeutique. Ce document a été rédigé par des médecins hématologues,immunologistes,internistes,généralistes,chirurgiensetpathologistespourlapartiedédiée aux adultes et par des pédiatres, les spécificités pédiatriques étantsoulignées.
Il s’agit d’un outil pratique auquel le médecin traitant, en concertation avec lemédecin spécialiste, peut se référer, pour la prise en charge de la maladieconsidérée,notammentaumomentd’établir leprotocolede soins conjointementaveclemédecinconseiletlepatient.
LePNDSnepeutcependantpasenvisagertous lescasspécifiques(comorbidités,particularitésthérapeutiques,protocolesdesoinshospitaliersetc...).Ilnepeutpasrevendiquer l’exhaustivité des conduites de prise en charge possibles ni sesubstituer à la responsabilité individuelle dumédecin vis-à-vis de son patient. Ceprotocolereflètelastructureessentielledepriseencharged’unpatientatteintdemaladie de Castleman et prend en compte les données récentes de la littératuremédicalenotammentsurleplanthérapeutique.
8 PNDSMaladiedeCastlemanMETHODOLOGIELesprincipalessourcespourélaborerceguideontétélessuivantes:• Unesynthèsedesprincipalesétudesetdonnéespubliéesdanslalittérature
(PubMed)entre1956et2019concernantlesaspectscliniquesetbiologiques,lediagnosticetletraitementdelaMaladiedeCastleman.Larechercheaportésur«Castleman»,«Castlemandisease»etCastleman’sdisease».
• Lesdocumentséditésparungrouped’expertsinternationauxsurcettepathologie(www.cdcn.org).
• LesrecommandationsontétécoordonnéesparleCentredeRéférencedelaMaladiedeCastlemanetdiscutéesparungrouped’expertsauseind’ungroupepluridisciplinaire(cfAnnexe).Cettediscussionaeulieuparéchangedetextesetparuneréunionphysiquedugroupe.
• Pourlesaspectsthérapeutiques,différentsgradesderecommandationsontétéémisenfonctiondesniveauxdepreuvesexplicitésdansletableauci-dessous(référenceHAS2013).
Gradedesrecommandations
Niveaudepreuvescientifiquefourniparlalittérature
APreuvescientifiqueétablie
Niveau1- essaiscomparatifsrandomisésdefortepuissance- méta-analysed’essaiscomparatifsrandomisés- analysededécisionfondéesurdesétudesbien
menéesBPrésomptionscientifique
Niveau2- essaiscomparatifsrandomisésdefaiblepuissance- étudescomparativesnonrandomiséesbienmenées- étudesdecohortes
Niveau3- étudescas-témoins
CFaibleniveaudepreuvescientifique
Niveau4- étudescomparativescomportantdesbiais
importants- étudesrétrospectives- sériesdecas- étudesépidémiologiquesdescriptives
PNDSMaladiedeCastleman 9
• UneévaluationdesrecommandationsestégalementdonnéeensebasantsuruneéchelledeConsensus.
(https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/categories_of_consensus.aspx)
Consensusd’ExpertsCatégorie1
Hautniveaudepreuve.Consensusgénéral.Traitementrecommandé
Catégorie2A
Faibleniveaudepreuve.Consensusgénéral.Traitementrecommandé
Catégorie2B
Faibleniveaudepreuve.Consensusnonabsolu.Traitementrecommandé
Catégorie3
Traitementnonrecommandé
LaversionfinaleduprotocoleaétéapprouvéeenOctobre2019.
10 PNDSMaladiedeCastlemanCLASSIFICATIONDESMALADIESDECASTLEMAN
DepuisladescriptioninitialedecettemaladieparBenjaminCastlemanen1956,lespectre clinique et anatomo-pathologique s’est considérablement élargi. Lediagnostic repose sur desmodifications histologiques ganglionnaires particulièresdontpeuventrendrecompteplusieursentités:Cetéponymeregroupedoncplusieursmaladiesbiendistinctesdans leurformes
typiquesmaisconservantdenombreuxpointscommunsenparticulierhistologiquesou deszones frontières ou de chevauchement rendant parfois la classificationdifficile.MALADIEDECASTLEMANUNICENTRIQUE
§ Formecliniquelaplusfréquentedanslapopulationgénérale.§ Adénopathie localisée, très lentement évolutive, non inflammatoire et non
douloureuse.Sitrèsvolumineuseou«malplacée»,peutêtreresponsabled’unsyndromecompressifoudouloureux.
§ Encasdedoutesurlecaractèreunicentriquedelalésion,uneTEP-TDMpeutserévélerutile.
§ Histologiehyalino-vasculaire(70-80%)ouplasmocytaireo/mixte(20-30%).§ Lesexamensbiologiqueshabituels(hémogramme,bilanhépatique,CRP,dosage
desimmunoglobulines)sontleplussouventnormaux.MALADIEDECASTLEMANMULTICENTRIQUEIDIOPATHIQUE§ Polyadénopathieleplussouventassociéeàunesplénomégalieetunsyndrome
inflammatoire.§ Lamaladieseprésentercommeunealtérationdel’étatgénéralfébrile.§ Dans 75% des cas il s’agit d’une forme plasmocytaire ou mixte; la forme
hyalino-vasculaireestobservéedansenviron25%descas.§ Dans un sous-groupe particulier appelé syndrome TAFRO (Thrombopénie,
Anasarque, Fièvre et Fibrose médullaire, atteinte Rénale, Organomégalie),l’histologie retrouve des lésions remarquables par l’intensité des anomaliesvasculairesetl’associationàunefibrosemédullaire.
PNDSMaladiedeCastleman 11
MALADIEDECASTLEMANASSOCIEEAHHV-8§ TouchedesadultesquiontétéinfectésparHHV-8.§ Présentation clinique superposable à celle des formes sévères de la MC
multicentriqueidiopathique.§ Diagnostic facilementévoqué lorsqu’ilexistedes lésionsdeKaposiouduvirus
HHV-8détectabledanslesang(PCRquantitative).§ Labiopsieoul’exérèseganglionnaireretrouvedescellulesdegrandetailleavec
unedifférenciationplasmocytaire,infectéesparHHV-8(IHCspécifiqueLANA),etleplussouventéparpilléesdanslazonedumanteaufolliculaire.
§ Dansuncontexted’infectionHIV,laMCassociéeauHHV-8auneprésentation
similairemaissouventplussévèreavecunefréquenceimportantedusyndromed’hémophagocytoseetdescytopéniesplusmarquées.
§ Peutrévélerl’infectionHIVoulacompliquer.
Classification
CastlemanUnicentriqueUCD
Unseulganglion
Uneseuleaireganglionnaire
CastlemanMul3centrique
Autremaladie
HHV-8néga3f
HHV-8posi3f
CastlemanMul3centriqueIdiopathique
iMCD
HIV(-)HHV-8(+)MCD
HIV(+)HHV-8(+)MCD
MaladiedeCastleman
LésiondetypeCastlemansuruneBiopsie
TAFROCastlemanMul3centrique
associéauHHV-8HHV-8+MCD
12 PNDSMaladiedeCastlemanDIAGNOSTICD’UNEMALADIEDECASTLEMANDiagnosticanatomo-pathologique§ Examen anatomo-pathologique d’une biopsie sous repérage radiologique ou
d’unprélèvementchirurgical,leplussouventganglionnaire.§ L’architectureglobaleduganglionestconservée.§ Leslésionsassocient,selonlesformesanatomo-pathologiques,desfolliculesde
taillevariée,descentresgerminatifsatrophiquesavecunedéplétionencelluleslymphoïdes, des capillaires afférents au follicule à paroi hyalinisée, uneexpansionde lazonedumanteau, unehyperplasievasculaire interfolliculaire,etunehyperplasieplasmocytaireinterfolliculaire.
Certainsaspectssontdésignésde façon imagéemaisnesontenrienspécifiques
delalésiondeCastleman.Ø L’aspecten«Bulbed’oignon»ou«Onion-skin»faitréférenceàl’hyperplasiede
lazonedumanteaufolliculaireavecdispositionenfileindiennedeslymphocytes(FigureA).
Ø L’aspect en «Sucette» ou «Lollipop» fait référence aux centres germinatifspénétréspardesvaisseauxàparoiépaissiehyalinisée(FigureB).
Ø L’aspect en «Menottes» ou «Budding», «Twinning» «Handcuff» faitréférenceàdesfolliculespouvantcontenirdeuxcentresgerminatifs(FigureC).
A B C
PNDSMaladiedeCastleman 13
Plusieurs«types»ou«variants»histologiques:§ LaformeHyalino-Vasculaireestmarquéeparl’importancedelarégressiondes
centres germinatifs, les anomalies vasculaires et parfois des anomalies duréseau des cellules folliculaires dendritiques. C’est la forme la plus fréquentedesMClocalisées.
§ LesyndromeTAFROestsouventassociéàuneformediteHyper-Vasculaire.
§ La forme Plasmocytaire (PC) est marquée par l’importante plasmocytoseinterfolliculairealorsquelesanomaliesvasculairesetdesfollicules lymphoïdessontpeuimportantes.C’estlaformelaplusfréquentedesMCmulticentriquesidiopathiques.
§ OndécritdesformesMixtesouintermédiairesentreHVetPC.Celles-cisontleplussouventàconsidérercommeplasmocytaires.
§ La forme associée à HHV-8 est proche de la forme plasmocytaire mais s’endistinguepar laprésencedecellules«plasmablastiques» infectéesparHHV-8etidentifiablesparunetechniqued’immunohistochimie(anti-LANA).
Exclusiondecertainespathologies§ Le diagnostic définitif peut rester difficile, en particulier pour les formes
plasmocytaires multicentriques idiopathiques, et ne sera retenu qu’aprèsexclusion d’un certain nombre de pathologies tumorales, infectieuses ouinflammatoires et inclusion d’un certain nombre de critères cliniques etbiologiquesassociés.
§ Certainespathologiespeuvents’accompagnerd’adénopathiesavecdes lésionsressemblantàcellesobservéesdanslamaladiedeCastleman.
§ Ellesreprésententdesdiagnosticsdifférentielsetleurpriseencharge,ycompristhérapeutique,doitêtrecalquéesurcelledelamaladieoriginelle.
14 PNDSMaladiedeCastleman CommentairesPathologieMaligneLymphomedeHodgkin Principaldiagnosticàécarter.
Laprésence,àcôtédel’adénopathiebiopsiée,d’unemassetumoraleplusimportanteouplusavideenTEP-TDMdoitconduireàunesecondebiopsie.LésionsdetypemaladiedeCastlemanetlymphomedeHodgkinpeuventcoexisterchezunmêmepatient.
Lymphomenon-Hodgkinien Seconddiagnosticàécarterpourlesmêmesraisonsoudevantunépanchementséreuxdansuncontexted’infectionàHHV-8.
Plasmocytomeganglionnaire Maladierare,révéléeparl’IHCkappa/lambdaLesplasmocytesinterfolliculairessontmonotypiques.
POEMS Danssaformeclassiqueaveclésionsplasmocytairesosseuses,lesyndromedePOEMSconstitueundiagnosticdifférentiel.MaiscertainesMCpeuventsecompliquerdesymptômesdelasériePOEMS(neuropathie,lésionscutanées…)
Sarcomeàcellulesfolliculairesdendritiques
AévoquerdansuneformeHVavecdenombreusescellulesfolliculairesdendritiques.
PathologieInflammatoireouAuto-immuneLupusérythémateuxsystémique
SilediagnosticdeLupusestétabli,celuideMCn’estpasretenu.Enrevanche,lasimplepositivitédesAANneconstituepasuncritèred’exclusion.
Gougerot-Sjögren SituationsuperposableàcelleduLupus.LasimplepositivitédesAANetdesanti-SSAouSSBn’estpasuncritèred’exclusion.
MaladiedeStill Diagnosticdifférentielparfoisdifficile.Lapharyngite,lesarthralgies,l’éruptionfugaceetlapolynucléosesontautantd’élémentsenfaveurdelamaladiedeStill.
Arthritejuvénileidiopathiquedetypesystémique/MaladiedeStilldel’enfant
SituationassezsuperposableàcelledelamaladiedeStilldel’adulte.C’estleprincipaldiagnosticdifférentiel.Laprésenced’uneéruptionmaculeusesaumonéeet/oud’arthritesassociéesàunepolynucléosesontuneaideaudiagnosticdifférentiel.
Polyarthriterhumatoïde DansunePRactive,lesadénopathiesenregarddesarthritespeuventavoirunaspectsimilaireàceluiobservédanslamaladiedeCastleman.
MaladieassociéeauxIgG4 LediagnosticdifférentieldemaladieassociéeauxIgG4seraretenudevantuneprésentationévocatrice(atteinteducolliersalivaireoupancréatique,fibrose,atopie…)
Autresmaladiesauto-inflammatoires(fièvreméditerranéennefamiliale)
Accèsfébrilesstéréotypésavecsyndromeinflammatoireintermittent.LacassuredelacourbestaturopondéraleestplusinhabituelledanslesMAI,endehorsdescassévères.
DéficitenADA2 Atteintevasculaireaupremierplan(AVCprécoces,oupériartéritenoueuse)avecparfoisundéficitimmunitaire.Diagnosticparledosageenzymatiqueetlagénétique.
PNDSMaladiedeCastleman 15
PathologieinfectieusePrimo-infectionEBV Lecontexteetlaséroconversionpermettentlediagnostic.
UnesimplePCRpositiven’estpasuncritèred’exclusion.Primo-infectionCMV SituationsuperposableàcelledelaMNI.Primo-infectionHIV SituationsuperposableàcelledelaMNI.Toxoplasmose SituationsuperposableàcelledelaMNI.DéficitImmunitairePrimitifDICV L’hypogammaglobulinémiepermetderéorienterle
diagnostic.ALPS NumérationdeslymphocytesTαβ+CD4-CD8-,dosageFasL
etvitamineB12.Encasdedoutel’analysegénétiqueredresseralediagnostic.
16 PNDSMaladiedeCastlemanEXAMENSNECESSAIRESAUDIAGNOSTICLesexamensinitiauxontplusieursobjectifs:Ø ConfirmerlediagnosticetéliminerlesdiagnosticsdifférentielsØ DéterminerlevarianthistologiqueØ RechercheruneassociationauvirusHHV-8Ø PrendreencompteoudépisteruneinfectionHIVØ Evaluerl’extensiondeslésionsØ ExaminerlecontextedesurvenuedelaMaladiedeCastlemanØ Rechercherdescomplications-Examenspourlaclassification• L’examencliniquerecherche:- Altérationdel’étatgénéral(pertedepoids,arrêtdecroissance,fièvre)- Adénopathiespériphériques,splénomégalie,hépatomégalie- Lésionscutanéesoumuqueuses(nodules,hémangiomes,bulles,Kaposi)- Neuropathiepériphérique- Signesrespiratoires- Oedèmes,épanchementsséreux
• Biopsieganglionnairesousrepérageradiologiqueouexérèseganglionnaire
chirurgicaleavecimmunohistochimieanti-LANA(HHV-8)• TDMTAP±cervicalselonlalocalisationinitiale,oumieuxTEP-TDM
• Hémogramme• Bilanhépatique• Electrophorèsedesprotides• Ionogrammesanguin,créatinine• LDHetCRP• Ferritine,triglycérides• Anticorpsanti-nucléairesetanti-SSA• Immunofixation• TestdeCoombsérythrocytaire• PCRHHV-8• SérologieHIV• SérologiesEBV,CMV,Toxoplasmosesicontextecompatibleouévocateur
• Protéinurieetcréatinurie
PNDSMaladiedeCastleman 17
-ExamenssupplémentairesselonletypedeMaladiedeCastlemanMCUnicentrique
• Anticorpsanti-épiderme(ELISA,IFI)oubiopsiesisuspiciondepemphigusparanéoplasique(PNP).
MCmulticentriqueidiopathique• SignesdePOEMS• VEGF
MCmulticentriqueHHV-8+• Recherched’unDéficitImmunitairePrimitif(enfant)ousecondaire(adulte)
MCmulticentriqueHHV-8+,associéeàl’infectionHIV• ChargeviraleHIVplasmatique• Sous-populationslymphocytairesavecnumérationdeslymphocytesTCD4+
-Examenspré-thérapeutiquesEnparticulieravantutilisationdurituximab• Evaluationcardiaque• RecherchedelésionsdeKaposi• SérologiesHBVetHCV• PhénotypagelymphocytaireCD3,CD4,CD8,CD19.
• Penseràlavaccinationanti-pneumocoqueetàlaprophylaxieanti-HBVsi
justifiée
18 PNDSMaladiedeCastlemanMALADIEDECASTLEMANUNICENTRIQUE
§ Formecliniquelaplusfréquentedanslapopulationgénérale.§ Plutôtlesenfantsetlesadultesjeunes.§ Adénopathielocalisée,périphériqueouprofonde.Notéeparauto-palpation,ou
découvertedefaçonfortuitesurunexamenradiologique.§ Adénopathie non inflammatoire et non douloureuse. Si très volumineuse ou
«malplacée»,peutêtreresponsabled’unsyndromecompressifoudouloureux.§ L’image au scanner peut être évocatrice du diagnostic: masse ganglionnaire
unique présentant quelques calcifications ou prenant de façon intense leproduitdecontraste.
§ Parfois, lamassen’estpasuniqueets’associeàd’autresadénopathiessituéesdans le même territoire ganglionnaire. En cas de doute sur le caractèreunicentriquedelalésion,uneTEP-TDMpeutserévélerutile.
§ Lediagnosticreposesurl’examenanatomo-pathologique.Unebiopsiepeutêtreréaliséeà l’aiguille,radioguidée(échographieouscanner).Cetteprocédureestpeu invasive,mais le prélèvement est petit et le diagnostic sera souvent plusdifficile. Elle peut également être chirurgicale et lorsque le diagnostic estsuspecté,onpeutmêmerecommanderuneexérèsetotalelorsquelediagnosticestsuspectéetsilegesteestsimple.
§ Histologiehyalino-vasculaire(70-80%)ouplasmocytaireo/mixte(20-30%).§ Lesexamensbiologiqueshabituels(hémogramme,bilanhépatique,CRP,dosage
desimmunoglobulines)sontleplussouventnormaux.
ComplicationsdelaMaladiedeCastlemanUnicentrique
CompressionparlesadénopathiesPeufréquentemaispossible(cholestaseparexemple)SyndromeInflammatoireRaredanscetteformeetplutôtobservédansletypehistologiqueplasmocytaire.
PemphigusParanéoplasique(PNP)Particulièrementfréquentdanslessériesasiatiques.• Souvent diagnostiqué avant la MC. Dans ce cas, la recherche systématique
d’uneMCdoitêtreentreprise(TEP-TDM).• Maladiebulleusegrave.
PNDSMaladiedeCastleman 19
• Anticorpsanti-épiderme.• Lésionscutanéesetmuqueuses.• Atteintepulmonairedemauvaispronostic.CytopéniesAuto-ImmunesPlusfréquentesdanslesMCassociéesàHHV-8.• Anémiehémolytiqueauto-immune(AHAI).• Purpurathrombopéniqueimmunologique(PTI).• Prise en charge initiale calquée sur celle des cytopénies auto-immunes
idiopathiques,associéeautraitementdelaMC.TraitementdelaMaladiedeCastlemanUnicentrique§ Letraitementchirurgical reste le traitementderéférence lorsqu’ilpermetune
exérèsecomplètedelalésion(Niveau4,Catégorie2A).§ Letauxderechuteaprèsexérèsed’uneadénopathieuniqueavecunehistologie
hyalino-vasculaireestquasimentnul.Ilpersisteuneincertitudelorsquelalésioncomporteplusieurs adénopathiesdans lamêmeaire ganglionnaireou lorsquel’histologieestdetypeplasmocytaire.Uneatteinteviscéraleuniquerelèvedelamême stratégie. En cas d’exérèse d’une masse principale, l’involutionsecondairedepetitesadénopathiessatellitesestpossible.
§ Lorsque l’exérèse n’est pas envisageable ou jugée trop difficile du fait de lalocalisation, de l’atteinte par contiguïté de structures vitales ou du caractèrehémorragiquedelalésion,laquestiondelaréductiontumoralesepose.Celle-cipeutfaireappelàunechirurgiede«debulking»,uneembolisationdelatumeurouàun traitement à visée réductrice.Aucun traitementn’a clairement fait lapreuvedesonefficacitédanscecontexte;lescorticoïdes,lestraitementsciblantles lymphocytes B (rituximab), les anticorps ciblant l’axe IL6 (siltuximab,tocilizumab) et le cyclophosphamide ont pu être utilisés avec des réponsesvariables mais parfois intéressantes. Dans certains cas, la réduction tumoralepermetdereconsidérerlachirurgied’exérèsedansuncontextemoinsinvasif.
§ Laradiothérapie localiséeestunealternative,ouuncomplémentpossibleà lachirurgie(Niveau4,Catégorie2B).Lesdosesleplusfréquemmentutiliséessontdel’ordrede40-45Gymaisdesdosesplusfaiblesdel’ordrede30-35Gysontprobablement envisageables. Les résultats sont assez bons mais la toxicité àcourtetlongtermelimitetrèssérieusementlesindications,enparticulierdanscertaineslocalisationsetchezlespatientsjeunes.
20 PNDSMaladiedeCastleman§ L’abstention et la simple surveillance peuvent être également envisagées
lorsque le patient est asymptomatique ou après une phase de réductiontumorale (Niveau 4, Catégorie 2B). Peu d’informations disponibles sur cettestratégiemais ilexistequelquesobservationsdepatientssuivisplusde10anssansprogressionnisymptômes.
SuivietsurveillancedelaMaladiedeCastlemanUnicentriqueØ Exérèsechirurgicale
§ Imagerie(TDM)àM12,M24§ Hémogramme,CRP,Electrophorèsedesprotides
àM6,M12,M24puissiapparitiondesymptômesØ Maladierésiduelle/chirurgieincomplète,embolisationoutraitementmédical
§ Imagerie(TDM)àM6,M12,M24§ Hémogramme,CRP,ElectrophorèsedesprotidesàM6,M12,M24,M60puissiapparitiondesymptômes
Chirurgied’exérèsePossibleetnoninvasive
Chirurgie
Guérison>95%
Résec>onimpossibleouinvasive
Réduc-ontumoraleCor>coïdesRituximab
Siltuximab/TocilizumabCyclophosphamide
Embolisa>on
Absten-onSurveillance
?
Radiothérapie
CastlemanUnicentrique
PNDSMaladiedeCastleman 21
MALADIEDECASTLEMANMULTICENTRIQUEIDIOPATHIQUE§ Peutsevoiràtoutâgemaistoucheplutôtdesadultesdeplusde40ans.§ Peut évoquer un lymphome devant l’association d’adénopathies, d’une
splénomégalie et d’un syndrome inflammatoire avec parfois des oedèmes oudesépanchementsséreux.
§ Lesyndrometumoralpeutêtremodesteetlamaladieseprésentercommeunealtération de l’état général fébrile. Parfois, les complications sont au premierplan(cfinfra).
§ L’imagerie, TDM ou TEP-TDM, montre une polyadénopathie et souvent unesplénomégalie, prenant activement le produit de contraste en TDM et assezavideenTEP-TDM.
§ Dans la majorité des cas, la biopsie ou l’exérèse chirurgicale d’un ganglionpermet lediagnostic.Dans75%descas il s’agitd’une formeplasmocytaireoumixte;laformehyalino-vasculaireestobservéedansenviron25%descas.
§ Dans un sous-groupe particulier appelé syndrome TAFRO (Thrombopénie,Anasarque, Fièvre et Fibrose médullaire, atteinte Rénale, Organomégalie),l’histologie retrouve des lésions remarquables par l’intensité des anomaliesvasculairesetl’associationàunefibrosemédullaire.
ComplicationsdelaMCMulticentriqueIdiopathiqueSyndromeInflammatoireParticulièrementfréquentdanstouteslesformesmulticentriques.ArrêtdecroissancestaturopondéraleBonsigned’appelchezl’enfant
CytopéniesAuto-ImmunesPlusfréquentesdanslesMCassociéesàHHV-8.• Anémiehémolytiqueauto-immune(AHAI).• Purpurathrombopéniqueimmunologique(PTI).• Prise en charge initiale calquée sur celle des cytopénies auto-immunes
idiopathiques,associéeautraitementdelaMC.LésionsCutanées• Lésionspécifiquenodulaire,sièged’uneinfiltrationlymphoïdeetplasmocytaire.• Hémangiomeglomérulaire.
22 PNDSMaladiedeCastleman• Lésionsmultiples,infiltrées,légèrementpigmentéesdanslaformeasiatique.• LésionscutanéesoumuqueusesparfoislichenoïdesdePNP.AtteintePulmonaireL’atteintepulmonaireestrelativementfréquentedanslesformesmulticentriques:• Pneumopathielymphoïdeinterstitielle.• Bronchioliteoblitérante/pneumonieorganisée.• Infiltratsbilatérauxaccompagnantunsyndromed’hémophagocytose.• Complicationpulmonaired’unPNP.Neuropathie• Neuropathiepériphérique.• Polyradiculonévrite.Doiventfairerechercherd’autressignesdesyndromedePOEMS.NéphropathieSurtout dans les formes multicentriques et le plus souvent sous la forme d’un
syndromeglomérulaire.• Lésionsglomérulairesminimesparfoisdansuncontexted’hémophagocytose.• Lésionsvasculairesdetypemicroangiopathiethrombotique.• Glomérulonéphritemembrano-proliférative.• Amylose.Oedèmesetépanchementsséreux• Oedèmesdesmembresinférieurs.• Peuvents’accompagnerdepleurésieoud’ascite.AmyloseAA• L’amyloseAAresteunecomplicationpossibledesMCinflammatoires.Forme«Asiatique»EnAsieetenPolynésie,particulièrefréquencede:• pneumonielymphoïdeinterstitielle,• lésionscutanées,• trèsimportantehypergammaglobulinémiepolyclonale.TAFROSyndrome, décrit initialement au Japon, représente un sous-groupe de MC
multicentriqueidiopathique.Ilassocie:§ Thrombopénie(T),§ Anasarque(A),
PNDSMaladiedeCastleman 23
§ Fièvre,Fibroseréticulinique(F),§ AtteinteRénale(R)§ Organomégalie(O)
La fréquence de l’atteinte rénale et un taux normal ou peu augmentéd’immunoglobulines sont remarquables en comparaison aux iMCD classiques.L’histologie se distingue par l’intensité des lésions vasculaires et la présence delésionsdefibrose.
TraitementdelaMCMulticentriqueidiopathique§ Letraitementderéférenceciblel’axeIL6/IL6récepteur.Lesiltuximabdispose
d’une AMM spécifique dans cette indication aux Etats-Unis, en France et enEurope et le tocilizumab au Japon. Ces traitements représentent à l’heureactuelle la première ligne thérapeutique des iMCD symptomatiques etinflammatoires.
§ Lesiltuximab, anticorpsmonoclonalanti-IL6,amontré sonefficacitédansuneétudeprospectiveoùlespatientspouvaientégalementrecevoirdescorticoïdes(Niveau 1, Catégorie 1). Il s’agit du seulmédicament titulaire d’une AMM enFrance dans cette indication. La posologie recommandée est de 11mg/kg IVtoutes les3semaines.Ce traitementrestesuspensif,maisunespacementdesdoses etmêmeune suspension peuvent être envisagés. Le taux de rechute àl’arrêtdutraitementresteimportant.
§ Letocilizumab,anticorpsmonoclonalanti-IL-6R,permetd’obteniruneréponserapide et complète sur les signes généraux et le syndrome inflammatoire(Niveau 1, Catégorie 2B). Les taux de réponse sont > 80%. La réponse estsouvent incomplète en ce qui concerne le syndrome tumoral. La posologiehabituelleestde8mg/kgIVtousles15jourschezlesadultesetlesenfantsdeplus de 30 kg. Chez l’enfant pesant moins de 30 kg, la posologie est de 12mg/kg.Laformesous-cutanéepeutêtreutiliséeenrelaisàlaposologiede162mg hebdomadaire. Il s’agit d’un traitement suspensif dont la durée n’est pascodifiée.Aprèsaumoins6moisdecontrôledelamaladie,unespacementdesdosesetmêmeunesuspensionpeuventêtreenvisagéesmaisletauxderechuteresteimportant.
§ Le sarilumab, anticorps monoclonal anti-IL6R, pourrait être utilisé en casd’intoléranceau tocilizumab. Laposologie chez l’adulteestde200mgSC /2semaines.
24 PNDSMaladiedeCastleman§ Les corticoïdes peuvent contrôler le syndrome inflammatoire mais de fortes
doses sont souvent nécessaires et l’utilisation prolongée expose à descomplications (Niveau 4, Catégorie 2B). Certains patients peuvent néanmoinsbénéficier d’une faible corticothérapie pour maintenir une rémission.Traitementplutôtàenvisagerdansdesformespeusymptomatiques,lorsqu’unecomplicationassociéel’exige,ouenassociation.
§ Le rituximab peutêtreproposédansdes formespeu sévèreset enparticulierpeu inflammatoires ou après échec des inhibiteurs de l’axe IL6. Le taux deréponse,souventincomplète,pourraitsesituerautourde50%.C’estleschémaclassique de type 4 cycles à 375 mg/m2 IV hebdomadaire qui a été le plussouventutilisé(Niveau4,Catégorie2B).En seconde ligne, le traitement fait appel aux immunomodulateurs/immunosuppresseursouàlachimiothérapie.
§ L’anakinra,antagonistedurécepteuràl’IL-1,apermisd’obtenirdesréponses,leplussouventpartielles.
§ Le thalidomide, inhibant la production de cytokines pro-inflammatoires et duVEGF,s’estmontréefficacedansquelquescas.
§ Laciclosporine,l’interféronαetl’acidetout-trans-rétinoïqueontégalementétéproposés.
§ Le sirolimus, inhibiteur de m-TOR, est peut-être un traitement intéressant etdevraitêtreévaluéprochainement.
§ Leschimiothérapiesutiliséesdériventdeprotocolesutilisésdansleslymphomesou les hémopathies plasmocytaires. Lesmédicaments les plus souvent utilisésenmonothérapie sont le cyclophosphamide, l’etoposideet le bortezomib.DescombinaisonsdetypeCHOPouR-CHOPontétéproposéesetcertainspatientsontmêmeététraitésparauto-greffedecellulessoucheshématopoïétiques.Lesélémentsdisponiblesdanslalittératurenepermettentpaspourlemomentdevalider ces schémas intensifs en dehors des situations de résistance oud’échappementauxtraitementsclassiquesouimmunomodulateurs.
PNDSMaladiedeCastleman 25
SuivietsurveillancedelaMCMulticentriqueIdiopathiqueØ Siltuximab,TocilizumabouCorticoïdes
§ Imagerie(TDMouTEP-TDM)àM6,M12,M24§ Hémogramme, CRP, fibrinogène, transaminases, bilirubine, électrophorèse
desprotides,bilanlipidiqueàM1,M3,M6etM12En cas de suspension du traitement, reprendre la surveillance biologique unefoisparmoispendant3moisavantd’espacerànouveau.
Ø Rituximab§ Imagerie(TDM)àM6,M12,M24§ Hémogramme,CRP,Electrophorèsedesprotides§ Phénotypagelymphocytaire(CD19,CD20)
àM6,M12,M24puissiapparitiondesymptômes
Premièreligne-IL6/IL6R-
Siltuximab
Secondeligne
Chimiothérapie
CyclophosphamideVP16,VLB(R)-CVP(R)CHOP
Bortezomib
Cor2coïdesRituximab
TocilizumabAnakinraSirolimus
CiclosporineThalidomide
asymtomaFque/
noninflammatoire
CastlemanMul2centriqueIdiopathique
26 PNDSMaladiedeCastlemanMALADIEDECASTLEMANASSOCIEEAHHV-8§ TouchedesadultesquiontétéinfectésparHHV-8etdoncprincipalement,mais
non exclusivement, des sujets originaires de pays à forte prévalence pour cevirus(Afrique)etdeshommesayanteudesrelationshomosexuelles.
§ Présentation clinique superposable à celle des formes sévères de la MCmulticentriqueidiopathique.
§ Fréquenceetimportancedessignesgénéraux,dusyndromeoedémateuxetdesépanchements, des signes respiratoires, du syndromed’hémophagocytose, del’AHAIetbiensûrdelamaladiedeKaposi.
§ Sévéritédel’atteintehématologiqueetdusyndromeinflammatoire.§ Diagnostic facilementévoqué lorsqu’ilexistedes lésionsdeKaposiouduvirus
HHV-8détectabledanslesang(PCRquantitative).§ Labiopsieou l’exérèseganglionnaireretrouvedes lésionstypiquesdemaladie
deCastlemandansune forme richeenplasmocyteset surtoutdes cellulesdegrande taille avecunedifférenciationplasmocytaire, infectéesparHHV-8 (IHCspécifique LANA), et le plus souvent éparpillées dans la zone du manteaufolliculaire.
MALADIEDECASTLEMANHHV-8+DANSUNCONTEXTED’INFECTIONHIV§ Dansuncontexted’infectionHIV,laMCassociéeauHHV-8auneprésentation
similaireàcelleobservéeendehorsdececontexte.§ Souvent plus sévère avec une fréquence importante du syndrome
d’hémophagocytoseetdescytopéniesplusmarquées.§ Peutrévéler l’infectionHIVou lacompliquer leplussouventchezdespatients
présentantundéficitimmunitaireprofond.§ LecontrôledelaréplicationHIVparuntraitementantirétroviraladaptéestun
élémenttrèsimportantdelapriseenchargethérapeutique.
ComplicationsdelaMCassociéeàHHV-8
SyndromeInflammatoireParticulièrementfréquentdanstouteslesformesmulticentriques.
Hémophagocytose• Anémieavecstigmatesd’hémolyse,thrombopénieetparfoispancytopénie.• Hyperferritinémieethypertriglycéridémietrèsévocatricesdusyndrome.
PNDSMaladiedeCastleman 27
• L’imaged’hémophagocytoseest souvent,mais inconstamment,observéedanslamoelle.
• Défaillancemultiviscéralerapidepossibleetd’évolutionfatale.CytopéniesAuto-ImmunesPlusfréquentesdanslesMCassociéesàHHV-8.• Anémiehémolytiqueauto-immune(AHAI).• Purpurathrombopéniqueimmunologique(PTI).• Prise en charge initiale calquée sur celle des cytopénies auto-immunes
idiopathiques,associéeautraitementdelaMC.MaladiedeKaposi• Lésions cutanées ou muqueuses spécifique nodulaire, siège d’une infiltration
lymphoïdeetplasmocytaire.• Atteinteviscéraledigestiveoupulmonaire.Oedèmesetépanchementsséreux• Oedèmesquipeuvents’accompagnerdepleurésieoud’ascite
Lymphome• Lymphomedesséreusesàrecherchersurtoutépanchementimportant• Lymphomeganglionnaireouextra-nodalHHV8+TraitementdelaMCMulticentriqueHHV8+
LesdonnéesprincipalesontétéobtenuesdanslapopulationinfectéeparleHIV.Les deux formes cliniques (HIV- et HIV+) étant superposables, les schémathérapeutiqueprincipals’appliqueauxdeuxformescliniques.
§ Les corticoïdes, capables d’améliorer la situation pour quelques jours, sont àéviter compte tenu du risque d’apparition ou d’aggravation d’unemaladie deKaposi.
§ L’etoposide reste le meilleur traitement de première ligne dans un contexted’urgenceoud’initiationdetraitementsurunemaladietrèssymptomatique.Ildoitêtrepréféréauxcorticoïdes, enparticulier lorsqu’il existeunemaladiedeKaposiclinique(Niveau4,Catégorie2B).L’etoposideestnotammentindiquéencas d’hémophagocytose. Il peut être utilisé, comme premier traitement, sousformed’uneperfusionde150mg/m2IV,renouvelableéventuellement10à15jours plus tard pour contrôler la maladie et faire régresser les symptômes
28 PNDSMaladiedeCastleman
générauxetinflammatoires.Celui-cin’atoutefoisqu’uneffetsuspensif,exposeàcourttermeàdescytopénieshabituellementmodérées,etàlongtermeàunrisqueleucémogène(toxicitécumulative).
§ Lerituximabestletraitementdefonddepremièreligne(cfinfra).C’estleschémaclassiquedetype4cyclesà375mg/m2 IVhebdomadairequiest leplussouventutilisé(Niveau4,Catégorie2B).Cetraitement,outrelerisqueinfectieux,exposeàdeux complications qu’il faut prendre en compte: le risque de poussée (flare)inflammatoire pendant les premières semaines de traitement et le risqued’aggravationd’unemaladiedeKaposi.Lerituximabpermetdanslamajoritédescasuncontrôledelongueduréedelamaladieetsonutilisationréduitlerisquedelymphome.Encasderechuteàdistance,celles-cisonthabituellementsensiblesàlaréintroductiondurituximab.
§ En l’absence de Kaposi évolutif, le traitement par rituximab peut êtreaccompagnéparde l’etoposide.Associéaurituximab le lendemaindechacunedes4perfusions,sousformeorale(70-100mg/m2),ilpermetd’éviterl’effetde«flare».
§ DansuncontextedemaladiedeKaposiévolutive, l’etoposidepeutêtreutiliséen traitement d’attaque avant de passer à une association rituximab /doxorubicineliposomale(20mg/m2)toutesles3semainespour4cycles.En cas d’échec, d’autres chimiothérapies peuvent être proposées,éventuellement associées au rituximab en l’absence de maladie de Kaposiévolutive.
§ Levalganciclovir, à ladosede900mgx2perospendant7 jours toutes les3semaines a également été proposépour contrôler, aumoins partiellement, laréplicationHHV8.
§ D’autres options, comme le thalidomide, le bortezomib ou l’interféron α nesemblentdonnerqu’unfaibletauxderémission.
PNDSMaladiedeCastleman 29
Premièreligne-Rituximab-
R-VP16
Secondeligne
Chimiothérapie(R)-CVP(R)-CHOP
IFNalphaVGC
BortezomibThalidomide
R-DoxoLipo
SK- SK+
CastlemanMul>centriqueassociéàHHV-8endehorsdel’infec>onHIV
Urgence-Etoposide-
30 PNDSMaladiedeCastlemanDanslecontextedel’infectionHIV§ En plus de l’évaluation d’une éventuelle maladie de Kaposi clinique, il faut
prendre en compte le contrôle de la réplication virale (charge viraleplasmatique)etlasévéritédudéficitimmunitaire(tauxdelymphocytesTCD4+).
§ En l’absence de Kaposi évolutif et dans un contexte d’infectionHIV traitée etcontrôléeavecuntauxdelymphocytesTCD4+>50/mm3,letraitementreposesurleschémaR-VP16(rituximab/etoposide)4cycleshebdomadaires(Niveau4,Catégorie2A).
§ En l’absence de Kaposi évolutif mais dans un contexte d’infection HIV noncontrôlée ou avec un taux de lymphocytes T CD4+ < 50/mm3, le traitementassociel’etoposidequipeutêtreutiliséperossurunrythmehebdomadaire(70-100mg/m2)et l’introductionouoptimisationdu traitementantirétroviral.Dèslors que la charge virale est contrôlée et le taux de lymphocytes T CD4+ >100/mm3, ilestpossibledeproposer leschémaR-VP16.Chezcertainspatientsnaïfs de traitement antirétroviral au diagnostic de Castleman, il est possible,après contrôle de l’infection HIV, de suspendre l’etoposide sans observer derechute du Castleman. L’intérêt de proposer néanmoins un traitement parrituximabseraitdediminuerlerisquedelymphomedanscettepopulation.
§ ChezunpatientprésentantunemaladiedeKaposiévolutivemaisuncontexteimmuno-virologiquesatisfaisant,letraitementassocierituximabetdoxorubicineliposomale(Niveau4,Catégorie2B).Lorsquel’infectionHIVn’estpascontrôléeou le taux de lymphocytes T CD4+ < 50/mm3, on préférera une associationetoposide/doxorubicine liposomale associéeà l’introductionou l’optimisationdutraitementantirétroviral.
PNDSMaladiedeCastleman 31
SuivietsurveillancedelaMCassociéeauHHV-8MCMulticentriqueassociéeàHHV8horsinfectionHIVØ Rituximab
§ RecherchelésionsdeKaposiouapparitiond’unesérite§ Imagerie(TDM)àM6,M12,M24§ Hémogramme,CRP,Electrophorèsedesprotides§ PCRquantitativeHHV8àM1,M3,M6,M12,M18,M24)ousisymptômes§ Phénotypagelymphocytaire(CD19,CD20)
àM6,M12,M24puissiapparitiondesymptômesMCMulticentriqueassociéeàHHV8dansuncontexted’infectionHIVØ Rituximab
§ Idemsupra+SuiviinfectionHIV(chargeviraleHIV,lymphocytesCD4+)
R-VP16 VP16 R-DoxoLipo
SK-
CD4>50
CV<1.3logs
SK-CD4<50
ou
CV>1.3logs
SK+CD4<50
ou
CV>1.3logs
VP16–DoxoLipo
SK+
CD4>50
CV<1.3logs
Op?misa?ondesARVx
≈4-6moisOp?misa?ondesARVx
≈4-6mois
CastlemanMul?centriqueassociéàHHV-8
danslecontextedel’infec?onHIV
Urgence-Etoposide-
32 PNDSMaladiedeCastlemanMALADIEDECASTLEMANAREVELATIONPEDIATRIQUE
§ Caractéristiques de laMC globalement superposables à celles observées chez
l’adulte.Certainesprésentationspeuventposerdesproblèmesdiagnostiques.§ Adénopathie cervicale isolée: diagnostic histologique parfois hésitant avec
d’autres types de proliférations lymphoïdes comme le lymphome de Hodgkinnodulaireàprédominance lymphocytaire (granulomedePoppemaet Lennert)ou la transformationprogressivedescentresgerminatifs.LamaladiedeRosai-Dorfman,lamaladiedeKikuchi-FujimotooulelymphomedeHodgkinclassiquesontplusfacilementécartés.
§ Adénopathiecervicaleprincipaleassociéeàquelquesadénopathiessatellites:lediagnostic différentiel se pose avec une primo-infection tuberculeuse, unetoxoplasmoseoulaMNI.
§ Syndrome inflammatoire inexpliqué et arrêt de croissancesans adénopathiepériphérique: situation parfois difficile dans la mesure où l’adénopathie deCastleman peut être de petite taille et difficile à objectiver sur une imagerieclassique.
§ L’utilisation du TEP-TDM devrait permettre une reconnaissance plus facile etplusrapidede la lésionchezdesenfantsvuspourunsyndromeinflammatoireinexpliqué,maissouventrelativementbientolérémalgrél’anémieassociée.
TRANSITIONENFANT-ADULTEIlestimportantquechaqueservice(pédiatriqueetadulte)aitunprotocoleécritsur
la transition, avec un médecin coordinateur de la transition. Des consultations detransitions pour l’adolescent(e) doivent être mises en place afin de permettre uneautonomisationparrapportàlafamilleetd’aborderlespointsspécifiquestelsquelafertilité, grossesse, conseil génétique, observance thérapeutique. La sociétéaméricaine d’hématologie (ASH) a créé une fiche avec une liste des thèmes devantêtreabordéslorsduprocessusdetransitionpouraiderlesprofessionnels.La transition sera préparée plusieurs années avant par le pédiatre référent, et
éventuellement par une équipe d’éducation thérapeutique, avec des ateliers detransition. Il faut s’assurer que le patient connaisse bien sa maladie ainsi que sestraitements. Il est important de connaitre le projet de vie du patient, et del’autonomiser: il commencera à prendre ses rendez-vous seul, il sera examiné sans
PNDSMaladiedeCastleman 33
ses parents dans le box de consultation pour permettre un temps d’échangespersonnalisé.Le médecin d’adulte doit être identifié à l’avance. Une fiche personnalisée de
transitiondusecteurpédiatriqueausecteuradulteaétéélaboréeparlafilièreMARIHetestdisponiblesurlesitedelafilière(www.marih.fr/website/datadev/article/file/1574745460981752018/fiche_transition
_marih_2018_bd.pdf). Cette fiche doit être envoyée par le pédiatre au médecind’adulteavantlaconsultation.Il est conseillé d’effectuer une consultation commune pédiatre/médecin d’adulte.
Cetteconsultationdureraaumoins45minutes.Elleestpréparéeàl’avance.Sicetteconsultation commune n’est pas possible à organiser, alors on peut faire desconsultationsalternées.Lemomentdelatransitiondoitêtrebienchoisi.Lamaladiedoitêtreinactive,etilne
doitpasyavoird’autreenjeupourlepatientlamêmeannée.Lemédecind’adulteayantétéprésent lorsde laconsultationde transitionnedoit
pas changer après le transfert et il doit être particulièrement disponible durant lesdeux ans suivant le transfert pour éviter une rupture de suivi. Le pédiatre doitégalementresterdisponiblepourlepatientetlafamille.Lerythmedesconsultationsdoit alors être un peu plus fréquent et il faut dire au patient que le pédiatre estinformérégulièrement.Toutceciapourbutd’éviterunerecrudescencedepoussées,lasortieduparcoursdesoinetsesconséquences.
34 PNDSMaladiedeCastlemanRECAPITULATIFDESTRAITEMENTSUTILISESDANSLESMCMULTICENTRIQUES
Cible Traitement Posologie CommentairesIL-6 Siltuximab 11mg/kgIV/3sem AMM
USAetEuropeIL-6R Tocilizumab
Sarilumab
8mg/kgIV/2sem12mg/kgIV/2sem(enfant<30kg)162mgSC/sem
200mgSC/2sem4mg/kgSC/2sem(enfant<30kg)
AMMjapon
IL-1R Anakinra 100à200mgSC/jour2à8mg/kgSC/jour(enfant)
VEGF Thalidomide 100mgp.os/j mTOR Sirolimus 2mgp.os/j Résiduelle:
4à12ng/mlLymphocytesB Rituximab 375mgIV/m2/sem.x4 LymphocytesT Ciclosporine 3à5mg/kgen2prises Résiduelle:
100-150µg/lLymphocytes Etoposide 100-150mg/m2IV/15j
75-100mg/m2p.os/sem.
Cyclophosphamide 500mg/m2/3sem.x6 CHOP /3semx6 Corticoïdes 1mg/kginitial
SURVEILLANCEDESPRINCIPALESCOMPLICATIONSLIEESAUXTRAITEMENTS
ChirurgieLescomplicationsimmédiatesdelachirurgiesontliéesaucaractèretrèsvascularisédeslésions.Lerisquehémorragiqueper-oupost-opératoireimmédiatestdoncréel.L’embolisationpré-opératoirede la lésion, lorsqu’elleestpossible,pourraitrendrelegesteplusfacileetréduirecerisquehémorragique.RadiothérapieLa radiothérapie, dont les indications sont limitées, expose à des risques nonnégligeablesenparticulierdansunepopulationjeune.Cesrisquesdépendentdelalocalisation: lésion vasculaire, cardiopathie ischémique, cancer du sein, fibrosepulmonairelocalisée,atteintethyroïdienneetc…
PNDSMaladiedeCastleman 35
CorticothérapieLesrisquesclassiquesdelacorticothérapiesontconnus:Troublespsychiques,HTA,diabète,infections…Ilfautyajouterlerisquededéveloppementoud’aggravationde lésions de maladie de Kaposi chez les patients présentant une maladie deCastlemanassociéeàHHV-8.RituximabLes complications immédiatesou audécoursde la perfusion sont le plus souventlimitées à une sensation d’inconfort accompagnée éventuellement de fièvre,frissons ou HTA. Plus rarement, un syndrome coronarien aigu. A distance, uneneutropénie est possible, le plus souvent à 6 ou 8 semaines de la perfusion. Lescomplications infectieuses banales peuvent être liées à la déplétion B et àl’éventuelle apparition d’une hypogammaglobulinémie. La survenue d’uneleucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) due au virus JC resteexceptionnelle.Lavaccinationanti-pneumocoqueestproposéesystématiquement.Lerisquederéactivationd’unehépatiteBdoitêtreconnuetprisencompte.Danslecontextedel’infectionHHV-8,lerituximabexposeà1/unrisqueinfectieuxbactérien banal, en particulier chez les patients infectés par le virus HIV et trèsimmunodéprimés;2/unrisquedepoussée inflammatoirede laMC;3/unrisquedeprogressiondelésionsdemaladiedeKaposi.Siltuximab/TocilizumabLesréactionsàlaperfusionsontraresetleplussouventmodérées.Trèsrareschocsanaphylactiques.Lerisqueprincipaldesanticorpsmonoclonauxciblantl’axeIL-6estde masquer les premiers symptômes d’une infection et donc le développementd’une infection sévère en particulier pulmonaire ou cutanée. Le risque deperforation digestive semble plus important avec le tocilizumab chez les patientsâgés, présentant des lésions digestives (diverticulite) et recevant également unecorticothérapie. Les risques de cytopénie, de cytolyse hépatique etd’hyperbilirubinémie imposentunesurveillancede l’hémogramme,du fibrinogène(risque de fibrinopénie), du bilan hépatique et du bilan lipidique. La vaccinationanti-pneumocoqueestproposéesystématiquement.Lerisquederéactivationd’unehépatiteBdoitêtreconnuetprisencompte.ChimiothérapieLa chimiothérapie expose d’une part à un risque infectieux et d’autre part à destoxicitésspécifiquesdechacunedesmoléculesutilisées.
36 PNDSMaladiedeCastleman
LISTEDESPARTICIPANTSAL’ELABORATIONDUPNDSCetravailaétécoordonnéparlePrEricOksenhendler,CentrederéférencepourlaMaladiedeCastleman.Départementd’ImmunologieClinique,HôpitalSaint-Louis,AP-HP,ParisRédacteursPrEricOksenhendler,ImmunologieClinique,ParisDrLionelGalicier,ImmunologieClinique,ParisGroupedetravailmultidisciplinairePrJean-FrançoisViallard,MédecineInterne,Bordeaux
DrLouisTerriou,MédecineInterne,Lille
PrBernardBonnotte,MédecineInterne,Dijon
PrNicolasSchleinitz,MédecineInterne,Marseille
DrLionelGalicier,ImmunologieClinique,Paris
DrDavidBoutboul,ImmunologieClinique,Paris
DrAntoineDossier,MédecineInterne,Paris
PrIsabelleKonePaut,Rhumatologiepédiatrique,LeKremlin-Bicêtre
DrCarolineGaleotti,Rhumatologiepédiatrique,LeKremlin-Bicêtre
PrPierreMordant,Chirurgievasculaireetthoracique,Paris
DrVéroniqueMeignin,Anatomopathologie,Paris
DrAmaurydeGouvello,Médecinegénérale,Paris
DECLARATIONSD’INTERET
Tous lesparticipantsà l’élaborationduPNDSontrempliunedéclarationd’intérêt.
Lesdéclarationsd’intérêtsontenligneetconsultablessurlesiteinternetducentre
deréférence.
http://www.castleman.fr/website/protocole_national_de_diagnostic_et_de_soins_
&400&24.html
PNDSMaladiedeCastleman 37
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