Maladie de Castleman - Haute Autorité de Santé · • Fréquence des lésions de Kaposi. Ø La biopsie ganglionnaire objective des lésions de maladie de Castleman avec présence

ProtocoleNationaldeDiagnosticetdeSoins(PNDS)

MaladiedeCastleman

CePNDSaétécoordonnéparlePrEricOKSENHENDLERduCentredeRéférencedelaMaladiedeCastleman(CRMdC)

sousl’égidedelafilièredesantémaladiesraresMARIH(MaladiesRaresImmuno-Hématologiques)

2 PNDSMaladiedeCastleman

Sommaire

Listedesabréviations............................................................................................3

Synthèseàl’intentiondesmédecinsgénéralistes..................................................4

Informationsutiles................................................................................................7

ObjectifduPNDS...................................................................................................7

Méthodologie.......................................................................................................8

ClassificationdesMaladiesdeCastleman............................................................10

Diagnosticd’unemaladiedeCastleman..............................................................12Diagnosticanatomo-pathologique..............................................................................................................12Exclusiondecertainespathologies.............................................................................................................13

Examensnécessairesaudiagnostic......................................................................16Examenspourlaclassification.....................................................................................................................16ExamenssupplémentairesselonletypedeMaladiedeCastleman.................................................17Examenspré-thérapeutiques........................................................................................................................17

MaladiedeCastlemanUnicentrique....................................................................19ComplicationsdelaMCUnicentrique........................................................................................................19TraitementdelaMCUnicentrique..............................................................................................................20SuivietSurveillancedelaMCUnicentrique............................................................................................21

MaladiedeCastlemanMulticentriqueIdiopathique............................................22ComplicationsdelaMCMulticentriqueidiopathique..........................................................................22TraitementdelaMCMulticentriqueidiopathique...............................................................................24SuivietSurveillancedelaMCMulticentriqueidiopathique.............................................................26

MaladiedeCastlemanMulticentriqueassociéeàHHV-8.....................................27ComplicationsdelaMCMulticentriqueassociéeauHHV-8...............................................................27TraitementdelaMCMulticentriqueassociéeauHHV-8....................................................................28TraitementdelaMCMulticentriqueassociéeauHHV-8etauHIV..................................................31SuivietSurveillancedelaMCMulticentriqueassociéeauHHV-8..................................................32

MaladiedeCastlemanàRévélationpédiatrique/Transition...............................33

TraitementsutilisésdanslesMaladiesdeCastlemanMulticentriques.................35Tableaurécapitulatifdestraitements......................................................................................................35SurveillancedescomplicationsdesTraitements..................................................................................35

Annexes..............................................................................................................37Listedesparticipantsàl’élaborationduPNDS.......................................................................................37Déclarationsd’intérêt......................................................................................................................................37

Référencesbibliographiques...............................................................................38

PNDSMaladiedeCastleman 3

ABREVIATIONSAAN Anticorpsanti-nucléairesADA2 Adénosinedéaminase2AHAI Anémiehémolytiqueauto-immuneALPS AutoimmunelymphoproliferativesyndromeAMM AutorisationdemisesurlemarchéARVx AntirétrovirauxCMV CytomégalovirusCRP CreactiveproteinCV ChargeviraleDICV DéficitimmunitairecommunvariableDoxoLipo DoxorubicineliposomaleEBV Virusd’Epstein-BarrHBV VirushépatiteBHCV VirushépatiteCHHV-8 VirusHerpestype8IHC ImmunohistochimieIL-1 Interleukine1IL-1R Récepteuràl’Interleukine1IL-6 Interleukine6IL-6R Récepteuràl’Interleukine6LANA Latency-associatednuclearantigeniMCD IdiopathicmulticentricCastlemandiseaseMC MaladiedeCastlemanMCD MulticentricCastlemandiseaseMNI MononucléoseinfectieusePNP PemphigusparanéoplasiquePOEMS Polyneuropathie,organomégalie,endocrinopathie,

hémopathieplasmocytaireetanomaliescutanéesPR PolyarthriterhumatoïdePTAI Purpurathrombopéniqueauto-immunTDM Tomodensitométrie(Scanner)TEP-TDM TomographieparémissiondepositonsVEGF VascularendothelialgrowthfactorVGC ValganciclovirVP16 Etoposide

4 PNDSMaladiedeCastlemanSYNTHESEAL’ATTENTIONDUMEDECINTRAITANTLaMaladiedeCastlemanestunepathologie ganglionnaire nonmalignedéfinie

par une image histologique ganglionnaire particulière associée à des élémentscliniquesetbiologiques.Ilexisteplusieursformesdistinctesdanslaprésentationetlapriseencharge.Certainespathologies(hémopathies,maladiesauto-immunes,infections)peuvent

s’accompagner d’adénopathies présentant des lésions ressemblant à cellesobservées dans lamaladie Castleman. Elles doivent être considérées comme desdiagnosticsdifférentiels.LediagnosticdeMaladiedeCastlemanimposeunavis spécialisé,aumieuxdans

uncentrederéférenceetàdéfautenHématologieouMédecineInterne.MALADIEDECASTLEMANUNICENTRIQUEASYMPTOMATIQUELaplusfréquente.Elletoucheplutôtlesenfantsetlesadultesjeunes.Ø Adénopathielocalisée.• Découverteparauto-palpationoufortuitementsurunexamenradiologique.• Adénopathienoninflammatoireetnondouloureuse,rarementcompressive.

Ø Diagnosticsurl’examenanatomo-pathologiqued’unebiopsie.• Exérèsetotalesilediagnosticestsuspectéetsilegesteestsimple.• Examensbiologiqueshabituels (hémogramme,bilanhépatique,CRP,dosage

desimmunoglobulines)normaux.Ø Letraitementderéférencerestelachirurgie.• Guérisondéfinitivequasi-constantesil’exérèseaététotale.• Silachirurgieestjugéetropinvasive,l’embolisationoularadiothérapiesont

desoptionsàdiscuter.• Devantunelésionstable,lasurveillancesimplepeutaussis’envisager.

Ø Lepronosticestexcellent,sansimpactapparentsurl’espérancedevie.MALADIEDECASTLEMANMULTICENTRIQUEIDIOPATHIQUESevoitàtoutâgemaistoucheplutôtdesadultesdeplusde40ans.Ø Altérationdel’étatgénéralfébrileouprésentationévoquantunlymphome.Ø Biologie: anémie, thrombopénie ou thrombocytose, élévation de la CRP,

hypergammaglobulinémiepolyclonale.Ø L’imagerie, TDM ou TEP-TDM, retrouve une polyadénopathie et souvent une

splénomégalie.Ø Labiopsieoul’exérèsechirurgicaled’unganglionpermetlediagnostic.Ø Le traitement de référence cible la voie de l’IL-6. Les anticorpsmonoclonaux

ayant l’AMM pour cette indication sont l’anti-IL6 (siltuximab) aux USA, enFrance et en Europe) et l’anti récepteur à l’IL6 (tocilizumab) au Japon. Ces


traitements sont rapidement efficaces sur les signes généraux et le syndromeinflammatoirechezlamajoritédespatients.

Ø UntraitementciblantleslymphocytesB,lerituximabpeutêtreproposédansdesformespauci-symptomatiquesetpeuinflammatoires.

Ø Lepronosticdépenddescomplicationsetdelasensibilitéauxtraitements.MALADIEDECASTLEMANASSOCIEEAHHV-8Entitédistincte.AdultesinfectésparHHV-8.Ø Présentation clinique superposable à celle des formes sévères de la MC

multicentriqueidiopathiqueavecquelquesparticularités.• Fréquence et importance des signes généraux, des oedèmes et

épanchements séreux, des atteintes d’organes, du syndromed’hémophagocytose,del’AHAI.

• Sévéritédel’atteintehématologiqueetdusyndromeinflammatoire.• FréquencedeslésionsdeKaposi.

Ø La biopsie ganglionnaire objective des lésions de maladie de Castleman avecprésencedecellulesinfectéesparHHV-8.

Ø Le traitement de référence repose sur un anticorps monoclonal anti-B, lerituximab. En urgence, l’étoposide permet une résolution rapide dessymptômes.

Ø Risquededévelopperunlymphomemalinnon-Hodgkinien.MALADIEDECASTLEMANHHV-8+ASSOCIEEAUNEINFECTIONHIVDansuncontexted’infectionHIV,laprésentationestsimilairemais:Ø Syndromed’hémophagocytosefréquentetcytopéniesplusmarquées.Ø LecontrôledelaréplicationHIVparuntraitementantirétroviraladaptéestun

élémentfondamentaldelapriseenchargethérapeutique.Ø Letraitementreposesurl’étoposideàlaphaseaiguëetsurlerituximabcomme

traitementdefondavecuneffetrapidesurlessymptômes.Ø Lamortalitéresteimportantebienqu’enrégressioncesdernièresannées.MALADIEDECASTLEMANAREVELATIONPEDIATRIQUEChez l’enfant lescaractéristiquesde laMCsontsuperposablesàcellesobservées

chezl’adulte.Certainesprésentationspeuventposerdesproblèmesdiagnostiques.Ø Adénopathie cervicale isolée: diagnostic histologique parfois hésitant avec

d’autres proliférations lymphoïdes bénignes, une infection (toxoplasmose,tuberculose,MNI)ouunlymphomedeHodgkin.

Ø Fièvre prolongée ou intermittente, retard staturo-pondéral, adénopathies,syndrome inflammatoire avec hypergammaglobulinémie, anémie. La lésion deCastlemanpeutêtredepetitetailleettrèslocalisée.LaTEP-TDMpeutpermettreunedétectionplusfaciledelalésion.

6 PNDSMaladiedeCastlemanENPRATIQUE1. Evoquerlediagnosticdevant§ Masseganglionnaireuniquehypervascularisée(TDM)/UCD§ Polyadénopathieetsyndromeinflammatoire/iMCDouMCDHHV8+(surtout

daansuncontexted’infectionHIV)§ Polyadénopathieetsyndromeinflammatoirec/oHIV+/MCDHHV8+§ Syndromeinflammatoireinexpliquéetretarddecroissance/UCDouiMCD

pédiatrique

2. Silediagnosticestsuspecté§ Biopsienoninvasiveradioguidée§ Exérèsechirurgicalesigestesimple

3. DevantunaspectdemaladiedeCastlemansurunebiopsie§ Eliminerlesdiagnosticsdifférentiels§ Discuterlesexamenscomplémentairesouunesecondebiopsiesisuspicion

d’hémopathiemaligne

4. Rechercherunecomplicationoumaladieassociée§ Pemphigusparanéoplasique/UCD§ Cytopénieauto-immune,neuropathie,néphropathie/iMCD§ InfectionHIVet/oumaladiedeKaposi/MCDHHV8+

5. Premiersexamens§ Hémogramme§ Bilanhépatique,électrophorèsedesprotides,CRP,LDH§ Créatinine,créatinurie,protéinurie§ SérologieHIV

6. OrienterversunCentredeRéférence§ Pourdiscussionetpriseenchargethérapeutique:

www.castleman.fr§ Adéfaut:

Serviced’HématologieoudeMédecineInterne/ImmunologieClinique

7. Surveillanceperetpost-thérapeutique§ Surveillancedusyndromeinflammatoireetdel’hémogramme§ Imagerie(TDMouTEP-TDM).§ FréquenceàdéfinirparleCentredeRéférence


INFORMATIONSUTILESPNDSdisponiblesurlesitedelaHauteAutoritédeSanté:www.has-sante.frCentredeRéférencedelaMaladiedeCastleman:www.castleman.frFilièredesantéMaladiesRaresImmuno-Hématologiques:www.marih.frPortaildesMaladiesRares;www.orpha.net/consor4.01/www/cgi-bin/?lng=FROBJECTIFDUPNDS

L’objectifdeceProtocoleNationaldeDiagnosticetdeSoins(PNDS)estd’expliciterauxprofessionnelsdesantélapriseenchargeoptimaleetleparcoursdesoinsd’unpatient,enfantouadulte,atteintd’unemaladiedeCastleman.

Cettemaladietouchanttoutes les tranchesd’âge, ilexistedesspécificités liéesàchaque âge, aussi bien pour l’abord diagnostique que pour la prise en chargethérapeutique. Ce document a été rédigé par des médecins hématologues,immunologistes,internistes,généralistes,chirurgiensetpathologistespourlapartiedédiée aux adultes et par des pédiatres, les spécificités pédiatriques étantsoulignées.

Il s’agit d’un outil pratique auquel le médecin traitant, en concertation avec lemédecin spécialiste, peut se référer, pour la prise en charge de la maladieconsidérée,notammentaumomentd’établir leprotocolede soins conjointementaveclemédecinconseiletlepatient.

LePNDSnepeutcependantpasenvisagertous lescasspécifiques(comorbidités,particularitésthérapeutiques,protocolesdesoinshospitaliersetc...).Ilnepeutpasrevendiquer l’exhaustivité des conduites de prise en charge possibles ni sesubstituer à la responsabilité individuelle dumédecin vis-à-vis de son patient. Ceprotocolereflètelastructureessentielledepriseencharged’unpatientatteintdemaladie de Castleman et prend en compte les données récentes de la littératuremédicalenotammentsurleplanthérapeutique.

8 PNDSMaladiedeCastlemanMETHODOLOGIELesprincipalessourcespourélaborerceguideontétélessuivantes:• Unesynthèsedesprincipalesétudesetdonnéespubliéesdanslalittérature

(PubMed)entre1956et2019concernantlesaspectscliniquesetbiologiques,lediagnosticetletraitementdelaMaladiedeCastleman.Larechercheaportésur«Castleman»,«Castlemandisease»etCastleman’sdisease».

• Lesdocumentséditésparungrouped’expertsinternationauxsurcettepathologie(www.cdcn.org).

• LesrecommandationsontétécoordonnéesparleCentredeRéférencedelaMaladiedeCastlemanetdiscutéesparungrouped’expertsauseind’ungroupepluridisciplinaire(cfAnnexe).Cettediscussionaeulieuparéchangedetextesetparuneréunionphysiquedugroupe.

• Pourlesaspectsthérapeutiques,différentsgradesderecommandationsontétéémisenfonctiondesniveauxdepreuvesexplicitésdansletableauci-dessous(référenceHAS2013).

Gradedesrecommandations

Niveaudepreuvescientifiquefourniparlalittérature

APreuvescientifiqueétablie

Niveau1- essaiscomparatifsrandomisésdefortepuissance- méta-analysed’essaiscomparatifsrandomisés- analysededécisionfondéesurdesétudesbien

menéesBPrésomptionscientifique

Niveau2- essaiscomparatifsrandomisésdefaiblepuissance- étudescomparativesnonrandomiséesbienmenées- étudesdecohortes

Niveau3- étudescas-témoins

CFaibleniveaudepreuvescientifique

Niveau4- étudescomparativescomportantdesbiais

importants- étudesrétrospectives- sériesdecas- étudesépidémiologiquesdescriptives


• UneévaluationdesrecommandationsestégalementdonnéeensebasantsuruneéchelledeConsensus.

(https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/categories_of_consensus.aspx)

Consensusd’ExpertsCatégorie1

Hautniveaudepreuve.Consensusgénéral.Traitementrecommandé

Catégorie2A

Faibleniveaudepreuve.Consensusgénéral.Traitementrecommandé

Catégorie2B

Faibleniveaudepreuve.Consensusnonabsolu.Traitementrecommandé

Catégorie3

Traitementnonrecommandé

LaversionfinaleduprotocoleaétéapprouvéeenOctobre2019.

10 PNDSMaladiedeCastlemanCLASSIFICATIONDESMALADIESDECASTLEMAN

DepuisladescriptioninitialedecettemaladieparBenjaminCastlemanen1956,lespectre clinique et anatomo-pathologique s’est considérablement élargi. Lediagnostic repose sur desmodifications histologiques ganglionnaires particulièresdontpeuventrendrecompteplusieursentités:Cetéponymeregroupedoncplusieursmaladiesbiendistinctesdans leurformes

typiquesmaisconservantdenombreuxpointscommunsenparticulierhistologiquesou deszones frontières ou de chevauchement rendant parfois la classificationdifficile.MALADIEDECASTLEMANUNICENTRIQUE

§ Formecliniquelaplusfréquentedanslapopulationgénérale.§ Adénopathie localisée, très lentement évolutive, non inflammatoire et non

douloureuse.Sitrèsvolumineuseou«malplacée»,peutêtreresponsabled’unsyndromecompressifoudouloureux.

§ Encasdedoutesurlecaractèreunicentriquedelalésion,uneTEP-TDMpeutserévélerutile.

§ Histologiehyalino-vasculaire(70-80%)ouplasmocytaireo/mixte(20-30%).§ Lesexamensbiologiqueshabituels(hémogramme,bilanhépatique,CRP,dosage

desimmunoglobulines)sontleplussouventnormaux.MALADIEDECASTLEMANMULTICENTRIQUEIDIOPATHIQUE§ Polyadénopathieleplussouventassociéeàunesplénomégalieetunsyndrome

inflammatoire.§ Lamaladieseprésentercommeunealtérationdel’étatgénéralfébrile.§ Dans 75% des cas il s’agit d’une forme plasmocytaire ou mixte; la forme

hyalino-vasculaireestobservéedansenviron25%descas.§ Dans un sous-groupe particulier appelé syndrome TAFRO (Thrombopénie,

Anasarque, Fièvre et Fibrose médullaire, atteinte Rénale, Organomégalie),l’histologie retrouve des lésions remarquables par l’intensité des anomaliesvasculairesetl’associationàunefibrosemédullaire.


MALADIEDECASTLEMANASSOCIEEAHHV-8§ TouchedesadultesquiontétéinfectésparHHV-8.§ Présentation clinique superposable à celle des formes sévères de la MC

multicentriqueidiopathique.§ Diagnostic facilementévoqué lorsqu’ilexistedes lésionsdeKaposiouduvirus

HHV-8détectabledanslesang(PCRquantitative).§ Labiopsieoul’exérèseganglionnaireretrouvedescellulesdegrandetailleavec

unedifférenciationplasmocytaire,infectéesparHHV-8(IHCspécifiqueLANA),etleplussouventéparpilléesdanslazonedumanteaufolliculaire.

§ Dansuncontexted’infectionHIV,laMCassociéeauHHV-8auneprésentation

similairemaissouventplussévèreavecunefréquenceimportantedusyndromed’hémophagocytoseetdescytopéniesplusmarquées.

§ Peutrévélerl’infectionHIVoulacompliquer.

Classification

CastlemanUnicentriqueUCD

Unseulganglion

Uneseuleaireganglionnaire

CastlemanMul3centrique

Autremaladie

HHV-8néga3f

HHV-8posi3f

CastlemanMul3centriqueIdiopathique

iMCD

HIV(-)HHV-8(+)MCD

HIV(+)HHV-8(+)MCD

MaladiedeCastleman

LésiondetypeCastlemansuruneBiopsie

TAFROCastlemanMul3centrique

associéauHHV-8HHV-8+MCD

12 PNDSMaladiedeCastlemanDIAGNOSTICD’UNEMALADIEDECASTLEMANDiagnosticanatomo-pathologique§ Examen anatomo-pathologique d’une biopsie sous repérage radiologique ou

d’unprélèvementchirurgical,leplussouventganglionnaire.§ L’architectureglobaleduganglionestconservée.§ Leslésionsassocient,selonlesformesanatomo-pathologiques,desfolliculesde

taillevariée,descentresgerminatifsatrophiquesavecunedéplétionencelluleslymphoïdes, des capillaires afférents au follicule à paroi hyalinisée, uneexpansionde lazonedumanteau, unehyperplasievasculaire interfolliculaire,etunehyperplasieplasmocytaireinterfolliculaire.

Certainsaspectssontdésignésde façon imagéemaisnesontenrienspécifiques

delalésiondeCastleman.Ø L’aspecten«Bulbed’oignon»ou«Onion-skin»faitréférenceàl’hyperplasiede

lazonedumanteaufolliculaireavecdispositionenfileindiennedeslymphocytes(FigureA).

Ø L’aspect en «Sucette» ou «Lollipop» fait référence aux centres germinatifspénétréspardesvaisseauxàparoiépaissiehyalinisée(FigureB).

Ø L’aspect en «Menottes» ou «Budding», «Twinning» «Handcuff» faitréférenceàdesfolliculespouvantcontenirdeuxcentresgerminatifs(FigureC).

A B C


Plusieurs«types»ou«variants»histologiques:§ LaformeHyalino-Vasculaireestmarquéeparl’importancedelarégressiondes

centres germinatifs, les anomalies vasculaires et parfois des anomalies duréseau des cellules folliculaires dendritiques. C’est la forme la plus fréquentedesMClocalisées.

§ LesyndromeTAFROestsouventassociéàuneformediteHyper-Vasculaire.

§ La forme Plasmocytaire (PC) est marquée par l’importante plasmocytoseinterfolliculairealorsquelesanomaliesvasculairesetdesfollicules lymphoïdessontpeuimportantes.C’estlaformelaplusfréquentedesMCmulticentriquesidiopathiques.

§ OndécritdesformesMixtesouintermédiairesentreHVetPC.Celles-cisontleplussouventàconsidérercommeplasmocytaires.

§ La forme associée à HHV-8 est proche de la forme plasmocytaire mais s’endistinguepar laprésencedecellules«plasmablastiques» infectéesparHHV-8etidentifiablesparunetechniqued’immunohistochimie(anti-LANA).

Exclusiondecertainespathologies§ Le diagnostic définitif peut rester difficile, en particulier pour les formes

plasmocytaires multicentriques idiopathiques, et ne sera retenu qu’aprèsexclusion d’un certain nombre de pathologies tumorales, infectieuses ouinflammatoires et inclusion d’un certain nombre de critères cliniques etbiologiquesassociés.

§ Certainespathologiespeuvents’accompagnerd’adénopathiesavecdes lésionsressemblantàcellesobservéesdanslamaladiedeCastleman.

§ Ellesreprésententdesdiagnosticsdifférentielsetleurpriseencharge,ycompristhérapeutique,doitêtrecalquéesurcelledelamaladieoriginelle.

14 PNDSMaladiedeCastleman CommentairesPathologieMaligneLymphomedeHodgkin Principaldiagnosticàécarter.

Laprésence,àcôtédel’adénopathiebiopsiée,d’unemassetumoraleplusimportanteouplusavideenTEP-TDMdoitconduireàunesecondebiopsie.LésionsdetypemaladiedeCastlemanetlymphomedeHodgkinpeuventcoexisterchezunmêmepatient.

Lymphomenon-Hodgkinien Seconddiagnosticàécarterpourlesmêmesraisonsoudevantunépanchementséreuxdansuncontexted’infectionàHHV-8.

Plasmocytomeganglionnaire Maladierare,révéléeparl’IHCkappa/lambdaLesplasmocytesinterfolliculairessontmonotypiques.

POEMS Danssaformeclassiqueaveclésionsplasmocytairesosseuses,lesyndromedePOEMSconstitueundiagnosticdifférentiel.MaiscertainesMCpeuventsecompliquerdesymptômesdelasériePOEMS(neuropathie,lésionscutanées…)

Sarcomeàcellulesfolliculairesdendritiques

AévoquerdansuneformeHVavecdenombreusescellulesfolliculairesdendritiques.

PathologieInflammatoireouAuto-immuneLupusérythémateuxsystémique

SilediagnosticdeLupusestétabli,celuideMCn’estpasretenu.Enrevanche,lasimplepositivitédesAANneconstituepasuncritèred’exclusion.

Gougerot-Sjögren SituationsuperposableàcelleduLupus.LasimplepositivitédesAANetdesanti-SSAouSSBn’estpasuncritèred’exclusion.

MaladiedeStill Diagnosticdifférentielparfoisdifficile.Lapharyngite,lesarthralgies,l’éruptionfugaceetlapolynucléosesontautantd’élémentsenfaveurdelamaladiedeStill.

Arthritejuvénileidiopathiquedetypesystémique/MaladiedeStilldel’enfant

SituationassezsuperposableàcelledelamaladiedeStilldel’adulte.C’estleprincipaldiagnosticdifférentiel.Laprésenced’uneéruptionmaculeusesaumonéeet/oud’arthritesassociéesàunepolynucléosesontuneaideaudiagnosticdifférentiel.

Polyarthriterhumatoïde DansunePRactive,lesadénopathiesenregarddesarthritespeuventavoirunaspectsimilaireàceluiobservédanslamaladiedeCastleman.

MaladieassociéeauxIgG4 LediagnosticdifférentieldemaladieassociéeauxIgG4seraretenudevantuneprésentationévocatrice(atteinteducolliersalivaireoupancréatique,fibrose,atopie…)

Autresmaladiesauto-inflammatoires(fièvreméditerranéennefamiliale)

Accèsfébrilesstéréotypésavecsyndromeinflammatoireintermittent.LacassuredelacourbestaturopondéraleestplusinhabituelledanslesMAI,endehorsdescassévères.

DéficitenADA2 Atteintevasculaireaupremierplan(AVCprécoces,oupériartéritenoueuse)avecparfoisundéficitimmunitaire.Diagnosticparledosageenzymatiqueetlagénétique.


PathologieinfectieusePrimo-infectionEBV Lecontexteetlaséroconversionpermettentlediagnostic.

UnesimplePCRpositiven’estpasuncritèred’exclusion.Primo-infectionCMV SituationsuperposableàcelledelaMNI.Primo-infectionHIV SituationsuperposableàcelledelaMNI.Toxoplasmose SituationsuperposableàcelledelaMNI.DéficitImmunitairePrimitifDICV L’hypogammaglobulinémiepermetderéorienterle

diagnostic.ALPS NumérationdeslymphocytesTαβ+CD4-CD8-,dosageFasL

etvitamineB12.Encasdedoutel’analysegénétiqueredresseralediagnostic.

16 PNDSMaladiedeCastlemanEXAMENSNECESSAIRESAUDIAGNOSTICLesexamensinitiauxontplusieursobjectifs:Ø ConfirmerlediagnosticetéliminerlesdiagnosticsdifférentielsØ DéterminerlevarianthistologiqueØ RechercheruneassociationauvirusHHV-8Ø PrendreencompteoudépisteruneinfectionHIVØ Evaluerl’extensiondeslésionsØ ExaminerlecontextedesurvenuedelaMaladiedeCastlemanØ Rechercherdescomplications-Examenspourlaclassification• L’examencliniquerecherche:- Altérationdel’étatgénéral(pertedepoids,arrêtdecroissance,fièvre)- Adénopathiespériphériques,splénomégalie,hépatomégalie- Lésionscutanéesoumuqueuses(nodules,hémangiomes,bulles,Kaposi)- Neuropathiepériphérique- Signesrespiratoires- Oedèmes,épanchementsséreux

• Biopsieganglionnairesousrepérageradiologiqueouexérèseganglionnaire

chirurgicaleavecimmunohistochimieanti-LANA(HHV-8)• TDMTAP±cervicalselonlalocalisationinitiale,oumieuxTEP-TDM

• Hémogramme• Bilanhépatique• Electrophorèsedesprotides• Ionogrammesanguin,créatinine• LDHetCRP• Ferritine,triglycérides• Anticorpsanti-nucléairesetanti-SSA• Immunofixation• TestdeCoombsérythrocytaire• PCRHHV-8• SérologieHIV• SérologiesEBV,CMV,Toxoplasmosesicontextecompatibleouévocateur

• Protéinurieetcréatinurie


-ExamenssupplémentairesselonletypedeMaladiedeCastlemanMCUnicentrique

• Anticorpsanti-épiderme(ELISA,IFI)oubiopsiesisuspiciondepemphigusparanéoplasique(PNP).

MCmulticentriqueidiopathique• SignesdePOEMS• VEGF

MCmulticentriqueHHV-8+• Recherched’unDéficitImmunitairePrimitif(enfant)ousecondaire(adulte)

MCmulticentriqueHHV-8+,associéeàl’infectionHIV• ChargeviraleHIVplasmatique• Sous-populationslymphocytairesavecnumérationdeslymphocytesTCD4+

-Examenspré-thérapeutiquesEnparticulieravantutilisationdurituximab• Evaluationcardiaque• RecherchedelésionsdeKaposi• SérologiesHBVetHCV• PhénotypagelymphocytaireCD3,CD4,CD8,CD19.

• Penseràlavaccinationanti-pneumocoqueetàlaprophylaxieanti-HBVsi

justifiée

18 PNDSMaladiedeCastlemanMALADIEDECASTLEMANUNICENTRIQUE

§ Formecliniquelaplusfréquentedanslapopulationgénérale.§ Plutôtlesenfantsetlesadultesjeunes.§ Adénopathielocalisée,périphériqueouprofonde.Notéeparauto-palpation,ou

découvertedefaçonfortuitesurunexamenradiologique.§ Adénopathie non inflammatoire et non douloureuse. Si très volumineuse ou

«malplacée»,peutêtreresponsabled’unsyndromecompressifoudouloureux.§ L’image au scanner peut être évocatrice du diagnostic: masse ganglionnaire

unique présentant quelques calcifications ou prenant de façon intense leproduitdecontraste.

§ Parfois, lamassen’estpasuniqueets’associeàd’autresadénopathiessituéesdans le même territoire ganglionnaire. En cas de doute sur le caractèreunicentriquedelalésion,uneTEP-TDMpeutserévélerutile.

§ Lediagnosticreposesurl’examenanatomo-pathologique.Unebiopsiepeutêtreréaliséeà l’aiguille,radioguidée(échographieouscanner).Cetteprocédureestpeu invasive,mais le prélèvement est petit et le diagnostic sera souvent plusdifficile. Elle peut également être chirurgicale et lorsque le diagnostic estsuspecté,onpeutmêmerecommanderuneexérèsetotalelorsquelediagnosticestsuspectéetsilegesteestsimple.

§ Histologiehyalino-vasculaire(70-80%)ouplasmocytaireo/mixte(20-30%).§ Lesexamensbiologiqueshabituels(hémogramme,bilanhépatique,CRP,dosage

desimmunoglobulines)sontleplussouventnormaux.

ComplicationsdelaMaladiedeCastlemanUnicentrique

CompressionparlesadénopathiesPeufréquentemaispossible(cholestaseparexemple)SyndromeInflammatoireRaredanscetteformeetplutôtobservédansletypehistologiqueplasmocytaire.

PemphigusParanéoplasique(PNP)Particulièrementfréquentdanslessériesasiatiques.• Souvent diagnostiqué avant la MC. Dans ce cas, la recherche systématique

d’uneMCdoitêtreentreprise(TEP-TDM).• Maladiebulleusegrave.


• Anticorpsanti-épiderme.• Lésionscutanéesetmuqueuses.• Atteintepulmonairedemauvaispronostic.CytopéniesAuto-ImmunesPlusfréquentesdanslesMCassociéesàHHV-8.• Anémiehémolytiqueauto-immune(AHAI).• Purpurathrombopéniqueimmunologique(PTI).• Prise en charge initiale calquée sur celle des cytopénies auto-immunes

idiopathiques,associéeautraitementdelaMC.TraitementdelaMaladiedeCastlemanUnicentrique§ Letraitementchirurgical reste le traitementderéférence lorsqu’ilpermetune

exérèsecomplètedelalésion(Niveau4,Catégorie2A).§ Letauxderechuteaprèsexérèsed’uneadénopathieuniqueavecunehistologie

hyalino-vasculaireestquasimentnul.Ilpersisteuneincertitudelorsquelalésioncomporteplusieurs adénopathiesdans lamêmeaire ganglionnaireou lorsquel’histologieestdetypeplasmocytaire.Uneatteinteviscéraleuniquerelèvedelamême stratégie. En cas d’exérèse d’une masse principale, l’involutionsecondairedepetitesadénopathiessatellitesestpossible.

§ Lorsque l’exérèse n’est pas envisageable ou jugée trop difficile du fait de lalocalisation, de l’atteinte par contiguïté de structures vitales ou du caractèrehémorragiquedelalésion,laquestiondelaréductiontumoralesepose.Celle-cipeutfaireappelàunechirurgiede«debulking»,uneembolisationdelatumeurouàun traitement à visée réductrice.Aucun traitementn’a clairement fait lapreuvedesonefficacitédanscecontexte;lescorticoïdes,lestraitementsciblantles lymphocytes B (rituximab), les anticorps ciblant l’axe IL6 (siltuximab,tocilizumab) et le cyclophosphamide ont pu être utilisés avec des réponsesvariables mais parfois intéressantes. Dans certains cas, la réduction tumoralepermetdereconsidérerlachirurgied’exérèsedansuncontextemoinsinvasif.

§ Laradiothérapie localiséeestunealternative,ouuncomplémentpossibleà lachirurgie(Niveau4,Catégorie2B).Lesdosesleplusfréquemmentutiliséessontdel’ordrede40-45Gymaisdesdosesplusfaiblesdel’ordrede30-35Gysontprobablement envisageables. Les résultats sont assez bons mais la toxicité àcourtetlongtermelimitetrèssérieusementlesindications,enparticulierdanscertaineslocalisationsetchezlespatientsjeunes.

20 PNDSMaladiedeCastleman§ L’abstention et la simple surveillance peuvent être également envisagées

lorsque le patient est asymptomatique ou après une phase de réductiontumorale (Niveau 4, Catégorie 2B). Peu d’informations disponibles sur cettestratégiemais ilexistequelquesobservationsdepatientssuivisplusde10anssansprogressionnisymptômes.

SuivietsurveillancedelaMaladiedeCastlemanUnicentriqueØ Exérèsechirurgicale

§ Imagerie(TDM)àM12,M24§ Hémogramme,CRP,Electrophorèsedesprotides

àM6,M12,M24puissiapparitiondesymptômesØ Maladierésiduelle/chirurgieincomplète,embolisationoutraitementmédical

§ Imagerie(TDM)àM6,M12,M24§ Hémogramme,CRP,ElectrophorèsedesprotidesàM6,M12,M24,M60puissiapparitiondesymptômes

Chirurgied’exérèsePossibleetnoninvasive

Chirurgie

Guérison>95%

Résec>onimpossibleouinvasive

Réduc-ontumoraleCor>coïdesRituximab

Siltuximab/TocilizumabCyclophosphamide

Embolisa>on

Absten-onSurveillance

?

Radiothérapie

CastlemanUnicentrique


MALADIEDECASTLEMANMULTICENTRIQUEIDIOPATHIQUE§ Peutsevoiràtoutâgemaistoucheplutôtdesadultesdeplusde40ans.§ Peut évoquer un lymphome devant l’association d’adénopathies, d’une

splénomégalie et d’un syndrome inflammatoire avec parfois des oedèmes oudesépanchementsséreux.

§ Lesyndrometumoralpeutêtremodesteetlamaladieseprésentercommeunealtération de l’état général fébrile. Parfois, les complications sont au premierplan(cfinfra).

§ L’imagerie, TDM ou TEP-TDM, montre une polyadénopathie et souvent unesplénomégalie, prenant activement le produit de contraste en TDM et assezavideenTEP-TDM.

§ Dans la majorité des cas, la biopsie ou l’exérèse chirurgicale d’un ganglionpermet lediagnostic.Dans75%descas il s’agitd’une formeplasmocytaireoumixte;laformehyalino-vasculaireestobservéedansenviron25%descas.

§ Dans un sous-groupe particulier appelé syndrome TAFRO (Thrombopénie,Anasarque, Fièvre et Fibrose médullaire, atteinte Rénale, Organomégalie),l’histologie retrouve des lésions remarquables par l’intensité des anomaliesvasculairesetl’associationàunefibrosemédullaire.

ComplicationsdelaMCMulticentriqueIdiopathiqueSyndromeInflammatoireParticulièrementfréquentdanstouteslesformesmulticentriques.ArrêtdecroissancestaturopondéraleBonsigned’appelchezl’enfant

CytopéniesAuto-ImmunesPlusfréquentesdanslesMCassociéesàHHV-8.• Anémiehémolytiqueauto-immune(AHAI).• Purpurathrombopéniqueimmunologique(PTI).• Prise en charge initiale calquée sur celle des cytopénies auto-immunes

idiopathiques,associéeautraitementdelaMC.LésionsCutanées• Lésionspécifiquenodulaire,sièged’uneinfiltrationlymphoïdeetplasmocytaire.• Hémangiomeglomérulaire.

22 PNDSMaladiedeCastleman• Lésionsmultiples,infiltrées,légèrementpigmentéesdanslaformeasiatique.• LésionscutanéesoumuqueusesparfoislichenoïdesdePNP.AtteintePulmonaireL’atteintepulmonaireestrelativementfréquentedanslesformesmulticentriques:• Pneumopathielymphoïdeinterstitielle.• Bronchioliteoblitérante/pneumonieorganisée.• Infiltratsbilatérauxaccompagnantunsyndromed’hémophagocytose.• Complicationpulmonaired’unPNP.Neuropathie• Neuropathiepériphérique.• Polyradiculonévrite.Doiventfairerechercherd’autressignesdesyndromedePOEMS.NéphropathieSurtout dans les formes multicentriques et le plus souvent sous la forme d’un

syndromeglomérulaire.• Lésionsglomérulairesminimesparfoisdansuncontexted’hémophagocytose.• Lésionsvasculairesdetypemicroangiopathiethrombotique.• Glomérulonéphritemembrano-proliférative.• Amylose.Oedèmesetépanchementsséreux• Oedèmesdesmembresinférieurs.• Peuvents’accompagnerdepleurésieoud’ascite.AmyloseAA• L’amyloseAAresteunecomplicationpossibledesMCinflammatoires.Forme«Asiatique»EnAsieetenPolynésie,particulièrefréquencede:• pneumonielymphoïdeinterstitielle,• lésionscutanées,• trèsimportantehypergammaglobulinémiepolyclonale.TAFROSyndrome, décrit initialement au Japon, représente un sous-groupe de MC

multicentriqueidiopathique.Ilassocie:§ Thrombopénie(T),§ Anasarque(A),


§ Fièvre,Fibroseréticulinique(F),§ AtteinteRénale(R)§ Organomégalie(O)

La fréquence de l’atteinte rénale et un taux normal ou peu augmentéd’immunoglobulines sont remarquables en comparaison aux iMCD classiques.L’histologie se distingue par l’intensité des lésions vasculaires et la présence delésionsdefibrose.

TraitementdelaMCMulticentriqueidiopathique§ Letraitementderéférenceciblel’axeIL6/IL6récepteur.Lesiltuximabdispose

d’une AMM spécifique dans cette indication aux Etats-Unis, en France et enEurope et le tocilizumab au Japon. Ces traitements représentent à l’heureactuelle la première ligne thérapeutique des iMCD symptomatiques etinflammatoires.

§ Lesiltuximab, anticorpsmonoclonalanti-IL6,amontré sonefficacitédansuneétudeprospectiveoùlespatientspouvaientégalementrecevoirdescorticoïdes(Niveau 1, Catégorie 1). Il s’agit du seulmédicament titulaire d’une AMM enFrance dans cette indication. La posologie recommandée est de 11mg/kg IVtoutes les3semaines.Ce traitementrestesuspensif,maisunespacementdesdoses etmêmeune suspension peuvent être envisagés. Le taux de rechute àl’arrêtdutraitementresteimportant.

§ Letocilizumab,anticorpsmonoclonalanti-IL-6R,permetd’obteniruneréponserapide et complète sur les signes généraux et le syndrome inflammatoire(Niveau 1, Catégorie 2B). Les taux de réponse sont > 80%. La réponse estsouvent incomplète en ce qui concerne le syndrome tumoral. La posologiehabituelleestde8mg/kgIVtousles15jourschezlesadultesetlesenfantsdeplus de 30 kg. Chez l’enfant pesant moins de 30 kg, la posologie est de 12mg/kg.Laformesous-cutanéepeutêtreutiliséeenrelaisàlaposologiede162mg hebdomadaire. Il s’agit d’un traitement suspensif dont la durée n’est pascodifiée.Aprèsaumoins6moisdecontrôledelamaladie,unespacementdesdosesetmêmeunesuspensionpeuventêtreenvisagéesmaisletauxderechuteresteimportant.

§ Le sarilumab, anticorps monoclonal anti-IL6R, pourrait être utilisé en casd’intoléranceau tocilizumab. Laposologie chez l’adulteestde200mgSC /2semaines.

24 PNDSMaladiedeCastleman§ Les corticoïdes peuvent contrôler le syndrome inflammatoire mais de fortes

doses sont souvent nécessaires et l’utilisation prolongée expose à descomplications (Niveau 4, Catégorie 2B). Certains patients peuvent néanmoinsbénéficier d’une faible corticothérapie pour maintenir une rémission.Traitementplutôtàenvisagerdansdesformespeusymptomatiques,lorsqu’unecomplicationassociéel’exige,ouenassociation.

§ Le rituximab peutêtreproposédansdes formespeu sévèreset enparticulierpeu inflammatoires ou après échec des inhibiteurs de l’axe IL6. Le taux deréponse,souventincomplète,pourraitsesituerautourde50%.C’estleschémaclassique de type 4 cycles à 375 mg/m2 IV hebdomadaire qui a été le plussouventutilisé(Niveau4,Catégorie2B).En seconde ligne, le traitement fait appel aux immunomodulateurs/immunosuppresseursouàlachimiothérapie.

§ L’anakinra,antagonistedurécepteuràl’IL-1,apermisd’obtenirdesréponses,leplussouventpartielles.

§ Le thalidomide, inhibant la production de cytokines pro-inflammatoires et duVEGF,s’estmontréefficacedansquelquescas.

§ Laciclosporine,l’interféronαetl’acidetout-trans-rétinoïqueontégalementétéproposés.

§ Le sirolimus, inhibiteur de m-TOR, est peut-être un traitement intéressant etdevraitêtreévaluéprochainement.

§ Leschimiothérapiesutiliséesdériventdeprotocolesutilisésdansleslymphomesou les hémopathies plasmocytaires. Lesmédicaments les plus souvent utilisésenmonothérapie sont le cyclophosphamide, l’etoposideet le bortezomib.DescombinaisonsdetypeCHOPouR-CHOPontétéproposéesetcertainspatientsontmêmeététraitésparauto-greffedecellulessoucheshématopoïétiques.Lesélémentsdisponiblesdanslalittératurenepermettentpaspourlemomentdevalider ces schémas intensifs en dehors des situations de résistance oud’échappementauxtraitementsclassiquesouimmunomodulateurs.


SuivietsurveillancedelaMCMulticentriqueIdiopathiqueØ Siltuximab,TocilizumabouCorticoïdes

§ Imagerie(TDMouTEP-TDM)àM6,M12,M24§ Hémogramme, CRP, fibrinogène, transaminases, bilirubine, électrophorèse

desprotides,bilanlipidiqueàM1,M3,M6etM12En cas de suspension du traitement, reprendre la surveillance biologique unefoisparmoispendant3moisavantd’espacerànouveau.

Ø Rituximab§ Imagerie(TDM)àM6,M12,M24§ Hémogramme,CRP,Electrophorèsedesprotides§ Phénotypagelymphocytaire(CD19,CD20)

àM6,M12,M24puissiapparitiondesymptômes

Premièreligne-IL6/IL6R-

Siltuximab

Secondeligne

Chimiothérapie

CyclophosphamideVP16,VLB(R)-CVP(R)CHOP

Bortezomib

Cor2coïdesRituximab

TocilizumabAnakinraSirolimus

CiclosporineThalidomide

asymtomaFque/

noninflammatoire

CastlemanMul2centriqueIdiopathique

26 PNDSMaladiedeCastlemanMALADIEDECASTLEMANASSOCIEEAHHV-8§ TouchedesadultesquiontétéinfectésparHHV-8etdoncprincipalement,mais

non exclusivement, des sujets originaires de pays à forte prévalence pour cevirus(Afrique)etdeshommesayanteudesrelationshomosexuelles.

§ Présentation clinique superposable à celle des formes sévères de la MCmulticentriqueidiopathique.

§ Fréquenceetimportancedessignesgénéraux,dusyndromeoedémateuxetdesépanchements, des signes respiratoires, du syndromed’hémophagocytose, del’AHAIetbiensûrdelamaladiedeKaposi.

§ Sévéritédel’atteintehématologiqueetdusyndromeinflammatoire.§ Diagnostic facilementévoqué lorsqu’ilexistedes lésionsdeKaposiouduvirus

HHV-8détectabledanslesang(PCRquantitative).§ Labiopsieou l’exérèseganglionnaireretrouvedes lésionstypiquesdemaladie

deCastlemandansune forme richeenplasmocyteset surtoutdes cellulesdegrande taille avecunedifférenciationplasmocytaire, infectéesparHHV-8 (IHCspécifique LANA), et le plus souvent éparpillées dans la zone du manteaufolliculaire.

MALADIEDECASTLEMANHHV-8+DANSUNCONTEXTED’INFECTIONHIV§ Dansuncontexted’infectionHIV,laMCassociéeauHHV-8auneprésentation

similaireàcelleobservéeendehorsdececontexte.§ Souvent plus sévère avec une fréquence importante du syndrome

d’hémophagocytoseetdescytopéniesplusmarquées.§ Peutrévéler l’infectionHIVou lacompliquer leplussouventchezdespatients

présentantundéficitimmunitaireprofond.§ LecontrôledelaréplicationHIVparuntraitementantirétroviraladaptéestun

élémenttrèsimportantdelapriseenchargethérapeutique.

ComplicationsdelaMCassociéeàHHV-8

SyndromeInflammatoireParticulièrementfréquentdanstouteslesformesmulticentriques.

Hémophagocytose• Anémieavecstigmatesd’hémolyse,thrombopénieetparfoispancytopénie.• Hyperferritinémieethypertriglycéridémietrèsévocatricesdusyndrome.


• L’imaged’hémophagocytoseest souvent,mais inconstamment,observéedanslamoelle.

• Défaillancemultiviscéralerapidepossibleetd’évolutionfatale.CytopéniesAuto-ImmunesPlusfréquentesdanslesMCassociéesàHHV-8.• Anémiehémolytiqueauto-immune(AHAI).• Purpurathrombopéniqueimmunologique(PTI).• Prise en charge initiale calquée sur celle des cytopénies auto-immunes

idiopathiques,associéeautraitementdelaMC.MaladiedeKaposi• Lésions cutanées ou muqueuses spécifique nodulaire, siège d’une infiltration

lymphoïdeetplasmocytaire.• Atteinteviscéraledigestiveoupulmonaire.Oedèmesetépanchementsséreux• Oedèmesquipeuvents’accompagnerdepleurésieoud’ascite

Lymphome• Lymphomedesséreusesàrecherchersurtoutépanchementimportant• Lymphomeganglionnaireouextra-nodalHHV8+TraitementdelaMCMulticentriqueHHV8+

LesdonnéesprincipalesontétéobtenuesdanslapopulationinfectéeparleHIV.Les deux formes cliniques (HIV- et HIV+) étant superposables, les schémathérapeutiqueprincipals’appliqueauxdeuxformescliniques.

§ Les corticoïdes, capables d’améliorer la situation pour quelques jours, sont àéviter compte tenu du risque d’apparition ou d’aggravation d’unemaladie deKaposi.

§ L’etoposide reste le meilleur traitement de première ligne dans un contexted’urgenceoud’initiationdetraitementsurunemaladietrèssymptomatique.Ildoitêtrepréféréauxcorticoïdes, enparticulier lorsqu’il existeunemaladiedeKaposiclinique(Niveau4,Catégorie2B).L’etoposideestnotammentindiquéencas d’hémophagocytose. Il peut être utilisé, comme premier traitement, sousformed’uneperfusionde150mg/m2IV,renouvelableéventuellement10à15jours plus tard pour contrôler la maladie et faire régresser les symptômes


générauxetinflammatoires.Celui-cin’atoutefoisqu’uneffetsuspensif,exposeàcourttermeàdescytopénieshabituellementmodérées,etàlongtermeàunrisqueleucémogène(toxicitécumulative).

§ Lerituximabestletraitementdefonddepremièreligne(cfinfra).C’estleschémaclassiquedetype4cyclesà375mg/m2 IVhebdomadairequiest leplussouventutilisé(Niveau4,Catégorie2B).Cetraitement,outrelerisqueinfectieux,exposeàdeux complications qu’il faut prendre en compte: le risque de poussée (flare)inflammatoire pendant les premières semaines de traitement et le risqued’aggravationd’unemaladiedeKaposi.Lerituximabpermetdanslamajoritédescasuncontrôledelongueduréedelamaladieetsonutilisationréduitlerisquedelymphome.Encasderechuteàdistance,celles-cisonthabituellementsensiblesàlaréintroductiondurituximab.

§ En l’absence de Kaposi évolutif, le traitement par rituximab peut êtreaccompagnéparde l’etoposide.Associéaurituximab le lendemaindechacunedes4perfusions,sousformeorale(70-100mg/m2),ilpermetd’éviterl’effetde«flare».

§ DansuncontextedemaladiedeKaposiévolutive, l’etoposidepeutêtreutiliséen traitement d’attaque avant de passer à une association rituximab /doxorubicineliposomale(20mg/m2)toutesles3semainespour4cycles.En cas d’échec, d’autres chimiothérapies peuvent être proposées,éventuellement associées au rituximab en l’absence de maladie de Kaposiévolutive.

§ Levalganciclovir, à ladosede900mgx2perospendant7 jours toutes les3semaines a également été proposépour contrôler, aumoins partiellement, laréplicationHHV8.

§ D’autres options, comme le thalidomide, le bortezomib ou l’interféron α nesemblentdonnerqu’unfaibletauxderémission.


Premièreligne-Rituximab-

R-VP16

Secondeligne

Chimiothérapie(R)-CVP(R)-CHOP

IFNalphaVGC

BortezomibThalidomide

R-DoxoLipo

SK- SK+

CastlemanMul>centriqueassociéàHHV-8endehorsdel’infec>onHIV

Urgence-Etoposide-

30 PNDSMaladiedeCastlemanDanslecontextedel’infectionHIV§ En plus de l’évaluation d’une éventuelle maladie de Kaposi clinique, il faut

prendre en compte le contrôle de la réplication virale (charge viraleplasmatique)etlasévéritédudéficitimmunitaire(tauxdelymphocytesTCD4+).

§ En l’absence de Kaposi évolutif et dans un contexte d’infectionHIV traitée etcontrôléeavecuntauxdelymphocytesTCD4+>50/mm3,letraitementreposesurleschémaR-VP16(rituximab/etoposide)4cycleshebdomadaires(Niveau4,Catégorie2A).

§ En l’absence de Kaposi évolutif mais dans un contexte d’infection HIV noncontrôlée ou avec un taux de lymphocytes T CD4+ < 50/mm3, le traitementassociel’etoposidequipeutêtreutiliséperossurunrythmehebdomadaire(70-100mg/m2)et l’introductionouoptimisationdu traitementantirétroviral.Dèslors que la charge virale est contrôlée et le taux de lymphocytes T CD4+ >100/mm3, ilestpossibledeproposer leschémaR-VP16.Chezcertainspatientsnaïfs de traitement antirétroviral au diagnostic de Castleman, il est possible,après contrôle de l’infection HIV, de suspendre l’etoposide sans observer derechute du Castleman. L’intérêt de proposer néanmoins un traitement parrituximabseraitdediminuerlerisquedelymphomedanscettepopulation.

§ ChezunpatientprésentantunemaladiedeKaposiévolutivemaisuncontexteimmuno-virologiquesatisfaisant,letraitementassocierituximabetdoxorubicineliposomale(Niveau4,Catégorie2B).Lorsquel’infectionHIVn’estpascontrôléeou le taux de lymphocytes T CD4+ < 50/mm3, on préférera une associationetoposide/doxorubicine liposomale associéeà l’introductionou l’optimisationdutraitementantirétroviral.


SuivietsurveillancedelaMCassociéeauHHV-8MCMulticentriqueassociéeàHHV8horsinfectionHIVØ Rituximab

§ RecherchelésionsdeKaposiouapparitiond’unesérite§ Imagerie(TDM)àM6,M12,M24§ Hémogramme,CRP,Electrophorèsedesprotides§ PCRquantitativeHHV8àM1,M3,M6,M12,M18,M24)ousisymptômes§ Phénotypagelymphocytaire(CD19,CD20)

àM6,M12,M24puissiapparitiondesymptômesMCMulticentriqueassociéeàHHV8dansuncontexted’infectionHIVØ Rituximab

§ Idemsupra+SuiviinfectionHIV(chargeviraleHIV,lymphocytesCD4+)

R-VP16 VP16 R-DoxoLipo

SK-

CD4>50

CV<1.3logs

SK-CD4<50

ou

CV>1.3logs

SK+CD4<50

ou

CV>1.3logs

VP16–DoxoLipo

SK+

CD4>50

CV<1.3logs

Op?misa?ondesARVx

≈4-6moisOp?misa?ondesARVx

≈4-6mois

CastlemanMul?centriqueassociéàHHV-8

danslecontextedel’infec?onHIV

Urgence-Etoposide-

32 PNDSMaladiedeCastlemanMALADIEDECASTLEMANAREVELATIONPEDIATRIQUE

§ Caractéristiques de laMC globalement superposables à celles observées chez

l’adulte.Certainesprésentationspeuventposerdesproblèmesdiagnostiques.§ Adénopathie cervicale isolée: diagnostic histologique parfois hésitant avec

d’autres types de proliférations lymphoïdes comme le lymphome de Hodgkinnodulaireàprédominance lymphocytaire (granulomedePoppemaet Lennert)ou la transformationprogressivedescentresgerminatifs.LamaladiedeRosai-Dorfman,lamaladiedeKikuchi-FujimotooulelymphomedeHodgkinclassiquesontplusfacilementécartés.

§ Adénopathiecervicaleprincipaleassociéeàquelquesadénopathiessatellites:lediagnostic différentiel se pose avec une primo-infection tuberculeuse, unetoxoplasmoseoulaMNI.

§ Syndrome inflammatoire inexpliqué et arrêt de croissancesans adénopathiepériphérique: situation parfois difficile dans la mesure où l’adénopathie deCastleman peut être de petite taille et difficile à objectiver sur une imagerieclassique.

§ L’utilisation du TEP-TDM devrait permettre une reconnaissance plus facile etplusrapidede la lésionchezdesenfantsvuspourunsyndromeinflammatoireinexpliqué,maissouventrelativementbientolérémalgrél’anémieassociée.

TRANSITIONENFANT-ADULTEIlestimportantquechaqueservice(pédiatriqueetadulte)aitunprotocoleécritsur

la transition, avec un médecin coordinateur de la transition. Des consultations detransitions pour l’adolescent(e) doivent être mises en place afin de permettre uneautonomisationparrapportàlafamilleetd’aborderlespointsspécifiquestelsquelafertilité, grossesse, conseil génétique, observance thérapeutique. La sociétéaméricaine d’hématologie (ASH) a créé une fiche avec une liste des thèmes devantêtreabordéslorsduprocessusdetransitionpouraiderlesprofessionnels.La transition sera préparée plusieurs années avant par le pédiatre référent, et

éventuellement par une équipe d’éducation thérapeutique, avec des ateliers detransition. Il faut s’assurer que le patient connaisse bien sa maladie ainsi que sestraitements. Il est important de connaitre le projet de vie du patient, et del’autonomiser: il commencera à prendre ses rendez-vous seul, il sera examiné sans


ses parents dans le box de consultation pour permettre un temps d’échangespersonnalisé.Le médecin d’adulte doit être identifié à l’avance. Une fiche personnalisée de

transitiondusecteurpédiatriqueausecteuradulteaétéélaboréeparlafilièreMARIHetestdisponiblesurlesitedelafilière(www.marih.fr/website/datadev/article/file/1574745460981752018/fiche_transition

_marih_2018_bd.pdf). Cette fiche doit être envoyée par le pédiatre au médecind’adulteavantlaconsultation.Il est conseillé d’effectuer une consultation commune pédiatre/médecin d’adulte.

Cetteconsultationdureraaumoins45minutes.Elleestpréparéeàl’avance.Sicetteconsultation commune n’est pas possible à organiser, alors on peut faire desconsultationsalternées.Lemomentdelatransitiondoitêtrebienchoisi.Lamaladiedoitêtreinactive,etilne

doitpasyavoird’autreenjeupourlepatientlamêmeannée.Lemédecind’adulteayantétéprésent lorsde laconsultationde transitionnedoit

pas changer après le transfert et il doit être particulièrement disponible durant lesdeux ans suivant le transfert pour éviter une rupture de suivi. Le pédiatre doitégalementresterdisponiblepourlepatientetlafamille.Lerythmedesconsultationsdoit alors être un peu plus fréquent et il faut dire au patient que le pédiatre estinformérégulièrement.Toutceciapourbutd’éviterunerecrudescencedepoussées,lasortieduparcoursdesoinetsesconséquences.

34 PNDSMaladiedeCastlemanRECAPITULATIFDESTRAITEMENTSUTILISESDANSLESMCMULTICENTRIQUES

Cible Traitement Posologie CommentairesIL-6 Siltuximab 11mg/kgIV/3sem AMM

USAetEuropeIL-6R Tocilizumab

Sarilumab

8mg/kgIV/2sem12mg/kgIV/2sem(enfant<30kg)162mgSC/sem

200mgSC/2sem4mg/kgSC/2sem(enfant<30kg)

AMMjapon

IL-1R Anakinra 100à200mgSC/jour2à8mg/kgSC/jour(enfant)

VEGF Thalidomide 100mgp.os/j mTOR Sirolimus 2mgp.os/j Résiduelle:

4à12ng/mlLymphocytesB Rituximab 375mgIV/m2/sem.x4 LymphocytesT Ciclosporine 3à5mg/kgen2prises Résiduelle:

100-150µg/lLymphocytes Etoposide 100-150mg/m2IV/15j

75-100mg/m2p.os/sem.

Cyclophosphamide 500mg/m2/3sem.x6 CHOP /3semx6 Corticoïdes 1mg/kginitial

SURVEILLANCEDESPRINCIPALESCOMPLICATIONSLIEESAUXTRAITEMENTS

ChirurgieLescomplicationsimmédiatesdelachirurgiesontliéesaucaractèretrèsvascularisédeslésions.Lerisquehémorragiqueper-oupost-opératoireimmédiatestdoncréel.L’embolisationpré-opératoirede la lésion, lorsqu’elleestpossible,pourraitrendrelegesteplusfacileetréduirecerisquehémorragique.RadiothérapieLa radiothérapie, dont les indications sont limitées, expose à des risques nonnégligeablesenparticulierdansunepopulationjeune.Cesrisquesdépendentdelalocalisation: lésion vasculaire, cardiopathie ischémique, cancer du sein, fibrosepulmonairelocalisée,atteintethyroïdienneetc…


CorticothérapieLesrisquesclassiquesdelacorticothérapiesontconnus:Troublespsychiques,HTA,diabète,infections…Ilfautyajouterlerisquededéveloppementoud’aggravationde lésions de maladie de Kaposi chez les patients présentant une maladie deCastlemanassociéeàHHV-8.RituximabLes complications immédiatesou audécoursde la perfusion sont le plus souventlimitées à une sensation d’inconfort accompagnée éventuellement de fièvre,frissons ou HTA. Plus rarement, un syndrome coronarien aigu. A distance, uneneutropénie est possible, le plus souvent à 6 ou 8 semaines de la perfusion. Lescomplications infectieuses banales peuvent être liées à la déplétion B et àl’éventuelle apparition d’une hypogammaglobulinémie. La survenue d’uneleucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) due au virus JC resteexceptionnelle.Lavaccinationanti-pneumocoqueestproposéesystématiquement.Lerisquederéactivationd’unehépatiteBdoitêtreconnuetprisencompte.Danslecontextedel’infectionHHV-8,lerituximabexposeà1/unrisqueinfectieuxbactérien banal, en particulier chez les patients infectés par le virus HIV et trèsimmunodéprimés;2/unrisquedepoussée inflammatoirede laMC;3/unrisquedeprogressiondelésionsdemaladiedeKaposi.Siltuximab/TocilizumabLesréactionsàlaperfusionsontraresetleplussouventmodérées.Trèsrareschocsanaphylactiques.Lerisqueprincipaldesanticorpsmonoclonauxciblantl’axeIL-6estde masquer les premiers symptômes d’une infection et donc le développementd’une infection sévère en particulier pulmonaire ou cutanée. Le risque deperforation digestive semble plus important avec le tocilizumab chez les patientsâgés, présentant des lésions digestives (diverticulite) et recevant également unecorticothérapie. Les risques de cytopénie, de cytolyse hépatique etd’hyperbilirubinémie imposentunesurveillancede l’hémogramme,du fibrinogène(risque de fibrinopénie), du bilan hépatique et du bilan lipidique. La vaccinationanti-pneumocoqueestproposéesystématiquement.Lerisquederéactivationd’unehépatiteBdoitêtreconnuetprisencompte.ChimiothérapieLa chimiothérapie expose d’une part à un risque infectieux et d’autre part à destoxicitésspécifiquesdechacunedesmoléculesutilisées.


LISTEDESPARTICIPANTSAL’ELABORATIONDUPNDSCetravailaétécoordonnéparlePrEricOksenhendler,CentrederéférencepourlaMaladiedeCastleman.Départementd’ImmunologieClinique,HôpitalSaint-Louis,AP-HP,ParisRédacteursPrEricOksenhendler,ImmunologieClinique,ParisDrLionelGalicier,ImmunologieClinique,ParisGroupedetravailmultidisciplinairePrJean-FrançoisViallard,MédecineInterne,Bordeaux

DrLouisTerriou,MédecineInterne,Lille

PrBernardBonnotte,MédecineInterne,Dijon

PrNicolasSchleinitz,MédecineInterne,Marseille

DrLionelGalicier,ImmunologieClinique,Paris

DrDavidBoutboul,ImmunologieClinique,Paris

DrAntoineDossier,MédecineInterne,Paris

PrIsabelleKonePaut,Rhumatologiepédiatrique,LeKremlin-Bicêtre

DrCarolineGaleotti,Rhumatologiepédiatrique,LeKremlin-Bicêtre

PrPierreMordant,Chirurgievasculaireetthoracique,Paris

DrVéroniqueMeignin,Anatomopathologie,Paris

DrAmaurydeGouvello,Médecinegénérale,Paris

DECLARATIONSD’INTERET

Tous lesparticipantsà l’élaborationduPNDSontrempliunedéclarationd’intérêt.

Lesdéclarationsd’intérêtsontenligneetconsultablessurlesiteinternetducentre

deréférence.

http://www.castleman.fr/website/protocole_national_de_diagnostic_et_de_soins_

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Maladie de Castleman - Haute Autorité de Santé · • Fréquence des lésions de Kaposi. Ø La biopsie ganglionnaire objective des lésions de maladie de Castleman avec présence