Microangiopathies thrombotiques...IRC stade 3 à 4, protéinurie, hypertension= 30% Séquelles...

Microangiopathies thrombotiques

A. Dumont

S. Grangé

Le 19/04/2018

Anémie hémolytique

Thrombopénie

Souffrance viscérale (thrombis dans les vaisseaux de la microcirculation)

Définition

Définition

Définition

Syndrome hémolytique et urémique

SHU associé à des pathologies ou autres Greffe cellules souches hématopoïétiques Greffe organe solide Cancer Maladies autoimmunes Médicaments HTA maligne Néphropathie préexistante

Syn

dro

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SHU associé à des infections SHU associée au S. pneumoniae SHU associée au E. coli productrice de shigatoxine Autres (influenza, VIH, H1N1)

Déficit en cobalamine

SHU associé à une mutation du diacylglycérol kinase ε

SHU associé à une pathologie de la voie alterne du complément

SHU non associé à une mutation de diacylglycérol kinase ε, du complément ou des Ac anti-Facteurs H

Mutation facteur H, I, B, MCP, C3, thrombomoduline

Anticorps anti-facteur H SHU atypique

Fakhouri et al, Lancet, 2017

SHU ET INFECTIONS

SHU et E. Coli productrice de shigatoxine

Enfants < 15 ans

1996-2016

34 services

Rapport annuel 2016, INVS

Epidémiologie

Epidémiologie

Rapport annuel 2016, INVS

85 à 90% SHU enfants

Epidémiologie

Dans le 1/3 monde…

Nombre de cas de SHU, incidence et taux de mortalité en Argentine. 2002-2011

Rivas M et al, Microbiol Spectr, 2014

X10

Physiopathologie

Fakhouri et al, Lancet, 2017

Clinique

Ralentisseurs du transit Antibiotiques Hyperleucocytose Age jeune Sexe féminin

Tarr et al, Lancet 2005

Clinique

Frank et al ,NEJM, 2011

O154-H4

Clinique

2016 : Diarrhée = 85% des enfants (96/113), sanglante chez 42 cas. Un décès. Enfants dialysés = 11 % Enfants transfusés = 47% Transfusés et dialysés: 25% Complications : Taux de létalité dans la littérature = 1 à 4 % Gastro-intestinales : Colite hémorragique / iléite nécroticohémorragique Pancréatiques : Pancréatite aigue / Diabète secondaire Hépatiques : Hépatomégalie / Cholestase / Cytolyse Cardiaques : Cardiomyopathie hypertrophique, myocardite

Microbiologie E. Coli O157H7 et les autres…

European Centre for Disease Prevention and Control, annual report , 2015

1960 vs 1598

Conduite à tenir

Enquête : Prodromes? Diarrhée +/- glairo-sanglante? Autres cas de diarrhée? Déclaration à l’ INVS Viande hachée? Laitages non pasteurisés? Eau contaminée? Enquête alimentaire à faxer à l’INVS ATCD familiaux de SHU/PTT? Dosage du C3 en urgence (possible anomalie de la voie alterne du complément) Recherche d’une infection à E.Coli producteur de shigatoxine

Conduite à tenir

Recherche d’une infection à E.Coli producteur de shigatoxine :

Coproculture

Recherche de shigatoxine par PCR dans les selles (Laboratoire associé au CNR des E.Coli et des Shigella, Service de Microbiologie Hôpital Robert Debré Paris)

Pronostic

Gould et al, clin infect dis, 2009

2000-2006 3261 infections E coli O157:H7 FDA

Facteurs prédictifs de survenue d’évènements à court et long terme

Fakhouri et al, Lancet, 2017

Enfant : IRT: 1à 4% IRC stade 3 à 4, protéinurie, hypertension= 30% Séquelles neurologiques=4%

Pronostic rénal

49 études, 3476 patients, suivi moyen = 4.4 ans Décès ou insuffisance rénale terminale = 12% (0 à 30%) DFG < 80 ml/min, Protéinurie ou HTA = 25% (0 à 64%) Facteurs de mauvais pronostic : Sévérité de l’atteinte initiale (atteinte du SNC +++)

Garg et al, JAMA,2003

Pronostic rénal

Oakes et al, Pediatrics Nephrology, 2008

357 enfants

Traitement

Au stade de colite hémorragique : Remplissage +++, contre-indication des ralentisseurs du transit intestinal et AINS Orienter l’enfant (ou l’adulte!) vers un centre spécialisé (centre de dialyse) Prévention de la transmission secondaire = Isolement Diurétiques de l’anse : pas d’évidence Transfusion de culots globulaires si Hb < 6 g/dl Intérêt des EPO pour limiter les transfusions de culots globulaires (Pape et al, Pediatrics nephrology, 2009) Transfusion de plaquettes limitées aux saignements actifs et parfois aux procédures invasives Support nutritionnel

Antibiothérapie

Smith et al, pediatr infect dis journal, 2012

Antibiothérapie

Nitschke et al, JAMA, 2012

Ecoli 0104:H4 Allemagne 2011

N=22

N=43

Echanges plasmatiques

Menne et al,BMJ, 2012

Etude rétrospective allemande 23 centres

298 patients E.Coli O104:H4

SHU et complément

Orth et al. The Journal of Immunology 2009

Eculizumab

Lapeyraque et al, NEJM, 2011

Eculizumab

Plaquettes

Hb

LDH

Créatinine

Menne et al,BMJ, 2012

pas eculizumab Eculizumab

Autres thérapeutiques

Etudes randomisées anciennes avec Héparine, Héparine + Urokinase, Héparine et Dipyridamole, pas de bénéfice sur la mortalité globale, les complications extra-rénales notamment neurologiques, la protéinurie et l’HTA mais risque hémorragique (RR = 26!) Glucocorticoides : pas de bénéfice. Perez et al, Pediatrics nephrology, 1998

SYNSORB Pk trial : Analogues des récepteurs aux shigatoxines, pas de bénéfice. Anticorps monoclonaux dirigés contre Stx 1 et 2. Melton Celsa, microbiol Spectr, 2014

SHU et S. Pneumoniae

Généralités

Pneumonie sévère à S. pneumoniae

Sepsis associé à une infection pulmonaire ou

pleurale

Méningite 30% cas

Amélioration rapide après instauration

antibiothérapie adaptée

CI plasma, CG ou plaquettes si test agglutination positif (Ac anti anti-Thomsen–Friedenreich)

Spinale et al, Current Opin Pediatr, 2013

Clinique

Banerjee R et al, pediatr infect dis, 2011

37 cas SHU associée au pneumocoque 1997-2009

SHU et VIH

Case report

Jin et al, Clin Kidney J, 2016

Case report

Jin et al, Clin Kidney J, 2016 Fakhouri et al, Lancet, 2017

Effet direct Toxicité Virus sur cellule endothéliale . Diminution avec trithérapie Co-infection CMV/HHV8

Revue

• Immunodéprimés++

• Infections opportunistes.

• Incidence: 7 à 14% 1999-2002

• ˂ 0,5 % à partir de 2002

TTT: Eculizumab

Antirétroviraux (CV indétectable)

Gilardin L et al, rev med interne, 2012

Autres infections

H1N1 influenza :démasquage de l’antigène sur cellules sanguines et endothéliales.

Association infection à pneumocoque.

Facteur déclenchant SHU sur mutation complément ou DGKE.

CMV, HHV6, parvovirus B19, paludisme, autres:

Effet toxique direct sur cellule endothéliale.

Immunodéprimé++

Fakhouri et al, Lancet, 2017

SHU ATYPIQUE

Cellule endothéliale normale

Noris et al, NEJM, 2009

Cellule endothéliale + dysfonction voie alterne du complément

Noris et al, NEJM, 2009

SHU associé une mutation de la diacylglycérol kinase ε

Physiopathologie

Fakhouri et al, Lancet, 2017

Clinique

Lemaire et al, Nat Genet, 2013

Clinique

Lemaire et al, Nat Genet, 2013

SHU atypique associé à une pathologie de la voie alterne du complément

Génétique

Ces mutations seraient responsables de 50 à 60% des cas

Clinique

Noris et al, NEJM, 2009

20%

Clinique

Noris et al, NEJM, 2009

Clinique

Fremeaux Bacchi et al, cJASN, 2013

Clinique

Fremeaux Bacchi et al, cJASN,2013

Clinique cohorte italienne

Norris et al , cJASN, 2010

Recommandations

Pronostic rénal

Fremeaux Bacchi et al, cJASN, 2013

Eculizumab

900 mg IV/semaine pdt 4 semaines puis 1200 mg pour la 5ème injection puis tous les 14 jours

Ac monoclonal recombinant humanisé anti-C5

Traitement du trigger +++

Eculizumab

Legendre et al, NEJM, 2013

N=17 N=20

Eculizumab

Legendre et al, NEJM, 2013

Eculizumab

Legendre et al, NEJM, 2013

Eculizumab

Legendre et al, NEJM, 2013

Eculizumab

Durée médiane de ttt par eculizumab: 63 semaines Augmentation moyenne des plaquettes de 73 giga/L (Trial 1) Pas d’évènement attribuable à la MAT chez 80% des patients (Trial 2) Amélioration de la fonction rénale continue et temps-dépendante L’introduction précoce de l’eculizumab est associée à une amélioration plus importante de la fonction rénale Amélioration de la qualité de vie Pas de toxicité cumulative Pas d’évènement indésirable graves (pas d’infection à méningocoque)

Eculizumab

DFG > 60 ml/min

DFG < 60 ml/min

Dialyse n = 3

Temps médian entre diagnostic de SHUa et eculizumab = 6 jours Temps médian jusqu’à normalisation des plaquettes = 6 jours

Fakhouri et al, AJKD, 2014

Eculizumab

Fakhouri et al, AJKD, 2014

Eculizumab

Ardissino et al, AJKD, 2014

BU x 3 /semaine

Eculizumab

Ardissino et al, AJKD, 2014

Eculizumab dose discontinue?

Prix unitaire: 4350 euros!

Sahutuglu T et al, medicine, 2016

Synthèse

Fakhouri et al, Lancet, 2017

Fakhouri et al, Lancet, 2017

1er épisode de MAT

Enfant Adultes SHU EC-stx

Cultures des selles et PCR des gènes Stx ou test pour stx libre ou Ag O157 avec ou sans sérologie LPS vs sérogroupes ECstx

SHU EC-stx

SHU lié au streptocoque pneumoniae Sang, LCR, culture du liquide pleural et test pour antigène soluble du streptocoque pneumoniae avec ou sans PCR SP Radiographie du thorax ou Scanner thoracique Test direct antiglobine (test de Coombs direct) avec ou sans détection de l’antigène T-F

SHU - SP

SHU lié à un déficit en cobalamine Concentration en homocystéine plasmatique Concentration en acide méthylmalonique dans les urines ou le plasma avec ou sans séquençage direct AMMCHC (si concentrations élevées AMM)

Hydroxocobalamine IM Avec acide folinique, bétaine et carnitine

TTT symptomatique

Amoxicilline ou C3G

Evaluation initiale<24-48h)

Début précoce (<2 ans) Identifié SHU lié à un déficit en DGKε Séquençage DGKε

TTT symptomatique Bénéfice incertain échanges plasmatiques et Eculizumab

AC anti Facteur H ˃1000 U/ml

EP et IS avec ou sans eculizumab

SHU atypique

Eliminer PTT Activité ADAMS 13plasmatique (si˂10%, Ac anti-ADAMS13)

EP avec ou sans IS(PI si PTT congénital)

MAT liée à des maladies coexistantes identifiées Anamnèse, examen physique, tests biologiques (VIH, Anti-DNA, AAN, APL) HTA maligne, transplantation organe solide, GCSH, maladies de systèmes, malignités, médicaments ou VIH

TTT spécifique

Pendant évaluation initiale (5-7 jours) PE avec PFC à débuter quotidiennement

A n’importe quel âge Histoire familiale ou personnelle de SHUa Récidive de SHU sur le greffon rénal

1ère ligne Eculizumab

C3, C4, FH et FI avec ou sans dosageFB, Ac anti-FH, expression MCP sur les GB Dépister les mutations FH, FI, MCP, C3, FB, THBD, et gène hybride FH

1ère ligne Eculizumab si délai ˂24 heures. Si non disponible, débuter EP avec PFC (60 ml/kg par séance, utiliser PI si PE non disponible)

Changement par Eculizumab Rémission hématologique sous EP ne permettant pas

une amélioration de la FR

Tous les patients avec SHUa sont éligibles au TTT par eculizumab , incluant ceux avec un taux de plaquettes normale Ne pas attendre les test génétiques du complément pour débuter l’eculizumab car si plus le TTT est débuter tôt, meilleur est la récupération rénale

Thrombopénie persistante pendant 7 à 10 jours d’eculizumab Absence d’amélioration du Taux de plaquettes Evaluer le blocage du complément, concentration d’eculizumab ou polymorphisme C5 Réévaluer et compléter les diagnostics différentiel MAT non médiée par le compléments Thrombopénie persistante après 7-10 jours d’eculizumab

Tendance à une augmentation du taux de plaquettes Evaluer le Blocage du complément (CH50˂10%, eculizumab avec une concentration supérieure à 100µg/mL) Ne pas poursuivre EP

SHU et grossesse

Clinique

Bruel A et al, cJASN, 2017

Trois registres SHU au cours grossesse (n=20) SHU postpartum (n= 63)

Clinique

Fremeaux-bacchi et al, cJASN, 2013

SHU et greffe

Récurrence post-greffe

Le Quintrec et al, AJT, 2013

Conclusion

MAT peu fréquente Mais potentiellement grave Y penser précocement +++ Amélioration du pronostic +++ pour les PTT et SHU Importance d’un avis spécialisé