Morphiniques : Pharmacologies comparées...l'origine et l'usage de l'opium se situe...

Morphiniques : Pharmacologies comparées

Gérard Janvier, Pierre MauretteCHU de Bordeaux

DU de Pharmacologie, 9 mars 2012

Quelques dQuelques dééfinitionsfinitions

• Opioïdes: substance endogène ou synthétique qui produit des effets similaires à la morphine.Bloqué par un antagoniste

• Opiacés: Substances morphiniques synthétiques non peptidiques

• Opium: Extrait du latex du pavot somnifère il contient deux groupes d’alcaloïdes:– Les phénanthrènes:morphine, codéïne, héroïne, thébaïne

– Les benzilisoquinolines: papavérine,

Un peu dUn peu d’’ histoirehistoire

CH3

l'origine et l'usage de l'opium se situe dans les plaines de Mésopotamie 5000 ans, avant J-C.

Sous Ramsès II, treize siècles avant J-C, il y est fait référence en précisant une indication : "les enfants qui crient trop fort".

Les civilisations avancées de l'antiquité l'ont utilisé très précocement puisque, outre les Égyptiens, les Grecs et les Romains en ont parlé, et que de nombreux objets retrouvés dans tout le Bassin méditerranéen s'ornaient de représentations

du pavot blanc.

Contraria contrariis curantur

230 drogues dont opium « narcotique »

DioscorideDe materia medica)

Pline: propriétéanalgésique de

l’opium

Notons que Morphée a prêté son nom au premier alcaloïde extrait de l'Opium au début du XIXe siècle (la morphine). Dans la mythologie grecque Morphée était le

Dieu des Songes, fils de la Nuit et du Sommeil.

Durant le Moyen Âge, les médecins arabes diffusent largement l'opiophagie et l'on retrouve mention de l'opium dans toutes les pharmacopées du Moyen-Orient

et du Maghreb.

AVICENNE, célèbre médecin et philosophe arabe, mourut d'ailleurs intoxiqué par l'opium en 1037 en Perse.

Sommeil, maux de tête, douleurs, diarrhées, fièvre,

toux, dysenteries

Indications au 11ème siècle:

Thomas Sydenham (1624-1689)

"the Shakespeare of Medicine"

1660: Thomas de SYDENHAM (médecin anglais): "laudanum® de SYDENHAM".

une teinture d'opium safranée: employée comme sédatif de la douleur ou comme antispasmodique.

Composition : Poudre d'opium officinal………… 110 g

Safran incisé . ….. . .. .. … . 50 g Alcool à 30°……………… ..920 g

1837: « l'élixir parégorique® » s’ajoute aux traitements disponibles que sont les comprimés d'opium. Le laudanum de Sydenham réapparaît dans la

pharmacopée dans sa première formule en 1837 :

Le laudanum

3 guerres de l’opium (entre 1839 et 1858)Importations d’opium en Chine: 300 tonnes en 1821 - 3 000 tonnes en

1848, 4 tonnes en 2000

Le goût pour le " laudanum ® " est très important en Angleterre depuis déjà un certain temps au début du XIXe siècle.

Thomas de QUINCEY (1804) publiera un livre entièrement consacré à son expérience :"Les confessions d'un mangeur d'opium".

les diverses phases de l'intoxication: de "la lune de miel " à la " lune de fiel "la tyrannie de la dépendance et les difficultés du sevrage.

pharmaco

vigila

nce

Friedrich Wilhelm Sertürner(1783-1841)

Isole la morphine (1805)

Armand Seguin (mémoire de 1804), Bernard Courtois

LL’’ HHééroroïïnene

RRéécepteurs morphiniquescepteurs morphiniques

• 1971: mise en évidence par Goldstein et al.

• 1973: description de la liaison ligand-récepteur spécifique par 3 équipes indépendantes (Pert et Snyder, Simon et al., Terenius et al).

• 1975: Hughes et al. isolent la Met et la Leu-enképhaline.

• Plusieurs classifications: Martin et al (1976), Lord et al (1976), Pasternak et al (1980).

• 1992-6: clonage des récepteurs morphiniques et souris µ KO.

Solomon Snyder

Hans Kosterlitz(1903 - 1996)

Les peptides endogLes peptides endogèènesnes

• Plus de 20 peptides isolés

• 3 précurseurs– La proopiomélanocortine

– La préproenképhaline (PPE)

– La preprodynorphine (PPD)

• Dynorphine: agoniste kappa uniquement

• endorphines et enképhalines: µ et ∂agonistes

1. Pre-proopiomelanocortine : endorphines, β-LPH,

2. Préproenképhaline A : Enképhalines

3. Pre-prodynorphine (Proenképhaline B): dynorphines

C-terminal; Tyr-Gly-Gly-Phe -……

met-enkephaline: Tyr-Gly-Gly-Phe -Met :

Les 4 types de rLes 4 types de réécepteurs opiaccepteurs opiacéés et s et (sous types)(sous types)

• µ (3) Analgésie supra spinale,

dépression respiratoire, hypothermie,

bradycardie, euphorie, myosis

• κ(3/4) Dépression respiratoire seuil,

analgésie spinale, sédation

• ∂ (2) Modulateur de l’activité µ

• ORL1: Opioid receptor like 1. Récepteur Orphan

• Famille de récepteurs couplés à une protéine G

• Partie C terminale intra cellulaire

• Partie N terminale extra cellulaire

• Distribués très largement dans le SNC et périph, les cellules endocrines et immunitaires, le TD etc.

Les 4 types de rLes 4 types de réécepteurs opiaccepteurs opiacéés s et (sous types)et (sous types)

Clonage des rClonage des réécepteurs morphiniquescepteurs morphiniques

• Récepteurs: µ, δ, κ, OrL1• 400 AA, 55 à 70 % d ’AA identiques

(Evans et al1992, Kieffer et al 1992, Chen et al 1993, Yasude et al 1993)

Impossibilité de dissocier l ’analgésie des effets indésirables du fait de localisation

multiples

• 11 variants et nombreux sous type pour le récepteur µ

• Différence importantes entre récepteurs µ les humains et les rongeurs

• Explique probablement les différences entre patients concernant l’efficacité et la tolérance

• Récepteurs homo ou hétéro-oligomères:– Affinité et fonction différente parfois bivalente,

tolérance variable– pharmacogénétique

Clonage des rClonage des réécepteurs morphiniquescepteurs morphiniques

• Le gène codant pour le cytochrome très polymorphe:– Nombreux allèles différents– Activité enzymatique variant de 1% à 200%

• Métaboliseur rapide, ultra-rapide, lent etc;

• Gène de la catéchol-O-méthyltransférase• Gène du récepteur 1 de la mélanocortine

– Femme rousse..

RRéécepteurs morphiniques et cepteurs morphiniques et pharmacopharmaco--ggéénomiquenomique

RRéécepteurs morphiniquescepteurs morphiniques

Pronociception

Cholécystine Kinase A; Cholécystine Kinase B

Nociceptine

NPFF

Substance P

…

…

AntinociceptionOpioïdesOpiacés

Antalgiques périph

??(� douleur) (� douleur)

La MorphineLa Morphine

Les morphiniques: mode d’actionactivation d’une protéine G couplée aux récepteurs µ, δ, κ

inhibition d’adényl cyclase

ouverture des canaux K+

inhibition des canaux Ca++ voltage-dépendant

baisse de l’excitabilité neuronale

ANALGESIE

Morphiniques Morphiniques -- Action cellulaireAction cellulaire

Membrane cellulaire

+ + + + + + +

_ _ _ _ _ _ _

Intracellulaire

Extracellulaire

Récepteurmorphinique

Mor

G

Adenyl cyclase

ATPAMPC

-K+

+

Ca++

-

Phosphorylation

Voies anatomiques : Nocicepteurs

1 - 25 – 4040 – 100Vitesse (m/s)

AbsenceFaible+++Myéline

0,3 – 1,51 – 55 – 15Diamètre (microns)

CAδδδδAαβαβαβαβType de fibre

Douleur lenteDouleur rapideTact indoloreSensation

Pression forte, T°>45°, chimique

Pression fortePression légèreStimulus spécifique

Nocicepteurs polymodaux

Mécano-Nocicepteurs

Spécialisés encapsulés

Récepteurs

Morphine

Les contrôles inhibiteurs diffus descendants

Voies descendantes de la douleurVoies descendantes de la douleur

Diencéphale

Mésencéphale

Pont

Bulbe

thalamusmédian

thalamuslatéral

noyau dutractussolitaire

formationréticuléebulbaire

Télencéphale

cortexsomesthésique

cortexlimbique

stimulusnociceptif

SGPA

airepara-

brachiale

quadrantventro-latéral

thalamus

Cortex

Action spinale mais aussi

supraspinaledes

morphiniques

Voies:sérotoninergiquecholinergiquenoradrénergique

F8a GABAGlycine

Dynorphine

Interneurones

Fibre A

Fibre C

AMPA

NMDA

NK1

NK2

NK3

?

GLUTAMATE

GLUTAMATE

SUBSTANCE P

NEUROKiININE A

NEUROKININE B

CGRPGALANINE

µµµµ

?

δδδδ κκκκ α2α2α2α2 GABA5-HT1

CCKACCKB

CCKACCKB

GABAµµµµ δδδδ κκκκ α2α2α2α2

5-HT3

Motoneurones

Faisceauxascendants

Contrôlesdescendants

NOsynthase

SEROTONINENOR-ADRENALINESUBSTANCE PGABAENDOMORPHINESASPARTATE

Enképhaline+ +

+-

- - -

Centressupérieurs

Neurone de la cornedorsale de la moelle

SOMATOSTATINE

CCK

MMéécanismes dcanismes d’’ action cellulaireaction cellulaire

MMéécanismes dcanismes d’’ actions pactions péériphriphéériquesriques

• Alcaloïde de l’opium: latex desséchécapsules de pavot

• Synthétisée par Serturner en 1805• Propriété analgésique puissante• Effets psychodysleptiques• Effets respiratoires et antitussif (dissociés)• Effet émétisants• Effet sur la musculature lisse• Effets cardio-vasculaires• Effets sur le système immunitaire• Prurit (histaminolibération et action

spécifique sur récepteur naloxone réversible)

MorphineMorphine

Friedrich Wilhelm Sertürner(1783-1841)

MorphineMorphine

• Agoniste µ, delta, et kappa

• Action centrale – Substance périaqueducale (C I Desc)– Thalamus– Région limbique– Tronc cérébral

• Action périphérique– Moelle épinière (couche I et II)– Tube digestif– Fibre nerveuse périphérique

AnalgAnalgéésie morphiniquesie morphinique

• Intense et constante

• Dépendante de la dose

• S’exerce à l’égard de tous les types de douleur (excès de nociception ou non)– viscérale> coupure/piqûre>neuropathie

• Variabilité inter et intra-individuelle:- inter-individuelle cinétique et dynamique

- intra-individuelle niveau de douleur et de vigilance

Douleur postopératoire (DPO) - Chir ortho – Péthidine

DPO_

_

0,2 0,80,5

_ _ _

_

Sévère

Modérée

Nulle

0,2 0,80,5

_ _ _

0,2 0,80,5

_ _ _

CMNE CME

Concentration (µg/ml)Austin et al. 1980

Variabilité interindividuelle de laconcentration minimale efficace (CME)

50% -

16 16 ngng /ml/ml CME

Rapport de 1 à 5

� Variabilité interindividuelle de la CME

Bases pharmacodynamiques de la titrationBases pharmacodynamiques de la titration

Nb de patientssoulagés

• 3 mécanismes dépressifs:– 1°) action centrale sur les centres bulbaires

• Dépression au CO2

• Bradypnée

– 2°) désynchronisation du diaphragme et des intercostaux externes (polypnée sup)

– 3°) hypotonie des muscles de l’oropharynx• Ronflement ++

• Le meilleur monitoring est clinique

Morphine et dMorphine et déépression respiratoirepression respiratoire

Dépression du contrôle ventilatoire

Contrôle

Morphinique

Ven

tila

tio

n /

min

P CO2 alvéolaire

Belville et Seed 1960

Apparaît même pour les doses analgésiques les plus faibles

Infraclinique

Facteurs de risque dFacteurs de risque d’’ apnapnéée e morphiniquemorphinique

• Dose excessive

• Absence de stimulation nociceptive

• Somnolence

• Agents sédatifs

• Age

• Hypovolémie

• Insuffisant respiratoire

• ATCD d ’apnée du sommeil, ronfleur

Morphiniques et sommeilMorphiniques et sommeil

• Diminution du sommeil paradoxal sous morphiniques

• Risque de rebond de sommeil paradoxal après l’arrêt du morphinique avec recrudescence d’apnée du sommeil.

Morphine: effet antitussifMorphine: effet antitussif

• Dissocié de la dépression respiratoire

• Surtout marqué avec les dérivés dextrogyres– dextrométorphan

• Substance « anti-stress »

• Anti-sympathicotonique (adrénaline, noradré)

• Donc plutôt hypotension, vasoplégie

• Attention si collapsus ou hypovolémie

Morphine: effets cardiovasculairesMorphine: effets cardiovasculaires

• Tube digestif– Renforce la couche lisse circulaire

– Inhibe la couche lisse longitudinale

– Diminue le transit intestinal• Elixir Parégorique, Imodium)

– Renforce les sphincter (Oddi, pylore)

• Iris: contraction = myosis = imprégnation– (O Mazerolle)

Morphine: effet sur le muscle lisseMorphine: effet sur le muscle lisse

Effets urinairesEffets urinaires

• Dysuries, rétentions d ’urines:

- augmentation du tonus des fibres circulaires du sphincter vésical

- diminution de la tonicité des fibres longitudinales

• Voies péridurales et IT > voies générales

• Mobilisation (ditropan)

• Etat de bien-être

• Euphorie

• Sédation

• Indifférence aux sensations désagréables

• Tolérance, dépendance

• Elle ne supprime pas la douleur mais réduit le contraste par inhibition des CD

Morphine: effet psychodysleptiqueMorphine: effet psychodysleptique

• Stimule l’aréa-postréma dans le IVèmeventricule

• Un tiers des patients ± (antiémétiques)

• Réversible sous naloxone

• Sirop d’ipéca (intoxication)

Morphine: effet Morphine: effet éémméétisanttisant

Zone chémoréceptrice (4ème ventricule, CTZ)

CTZ

Agonistes 5HT3 Histamine Muscarine Dopamine

Antagonistes

Ondansétron

Prométhazine

Atropine

Dropéridol

• M6G agoniste 20 fois + puissant que la Morphine

• S’accumule en cas d’insuffisance rénale

• M3G antagoniste µ

Morphine: 2 mMorphine: 2 méétabolites tabolites

EliminationElimination rréénale des nale des mméétabolitestabolites

Risque d’accumulation des métabolites actifs: pour la morphine, accumulation du métabolite 6 GC.

Conséquences pour la morphine: adapter les doses chez l’insuffisant rénal (IR) et contre-indiquer son administration en cas d’IR sévère.

Pas d’adaptation des doses de fentanyl en cas d’IR car les métabolites sont inactifs.

TolToléérance ou accoutumancerance ou accoutumance

Augmentation des doses pour obtenir le même effet (analgésique, antinociceptif, dépresseur respiratoire…):

- chronique

- aiguë

Tolérance aiguë associée à une hyperalgésie

TolTol éérance aigurance aigu ëë et hyperalget hyperalg éésie sie induites par les opiacinduites par les opiac ééss

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

0 30 60 120 180 240

Temps (min)

Pre

ssio

n T

hres

hold

(g)

Saline

Alfentanil

Durant la perfusionDurant la perfusion

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

Pre

ssio

n T

hres

hold

(∆∆ ∆∆%

)

Alf

23 h apr23 h aprèèss

Kissin et al. Anesth Analg 2000;91:1483-8.

Perfusion

0

100

200

300

400

500

600

4 x 20 µg/kg

J +3-1 0J J+1 +2

Fentanyl

JJJJ +5+4

0

100

200

300

400

500

600

4 x 40 µg/kg

J +3-1 0J J +1 +2

Fentanyl

JJJJ +5+4

0

100

200

300

400

500

600

0 µg/kg

J +3-1 0J J+1 +2

NaCl

JJJJ +5+4

Pre

ssio

n ex

ercé

e su

r la

pat

te (

g)

4 x 60 µg/kgFentanyl

J +3-1 0J J+1 +2 JJJJ +5+4

minutes0-120 120 240

Temps

360

jours480

Pre

ssio

n ex

ercé

e su

r la

pat

te (

g)

0

100

200

300

400

500

600

4 x 80 µg/kg

J +3-1 0J J+1 +2

Fentanyl

JJJJ +5+4

minutes0-120 120 240

Temps

360

jours480

0

100

200

300

400

500

600

4 x 100 µg/kg

minutes0-120 120 240

Temps

360

J +3-1 0J J +1 +2

Fentanyl

JJJJ +5+4

jours480

0

100

200

300

400

500

600

Le cas du fentanylEffet dose sur l ’hyperalgésie

Célèrier et al. Anesthesiology 2000;92:465-72.

• Sirop (préparation magistrale) chlorhydrate• Comprimé ou gélule LP (sulfate)

– Moscontin– Skenan

• Actiskénan, sévrédol (sulfate à action immédiate)• Biodisponibilité: 20 à 40%• Durée d’action:

– 2,30 à 4 h pour les formes immédiates– 8 à 12 h pour les formes retard

Morphine oraleMorphine orale

• Début d’action = ± 5 min

• Efficacité max: 20 min si IV

45-90 min si S/C

• Posologie pour titration: 0.15 mg/kg

• Durée d’action: 120 min environ

Morphine IVMorphine IV

CME Vd DC(ng/mL) (L/70kg) (ug/kg)

Morphine 16 224 100 à 200

Péthidine 455 305 1000 à 2000

Fentanyl 1 335 1 à 2

Sufentanil 0,04 175 0,1 à 0,2

Détermination de la dosede titration

Dose de charge (DC) = Vd x CME

� MORPHINE : 1840

� FENTANYL : 1962

� ALFENTANIL : 1976

� SUFENTANIL : 1976

� REMIFENTANIL : 1992

Les morphiniques de lLes morphiniques de l’’ anesthanesthéésiesie

LL’’ affinitaffinitéé pour les rpour les réécepteurs cepteurs µµ

détermine la puissance d’action et donc de la dose

Constante dConstante d’’ inhibition inhibition morphinique/rmorphinique/réécepteurcepteur

M R

M + R MR

Ki = [M] * [R][MR]

AffinitAffinit éés s KiKi des morphiniques pour les des morphiniques pour les rr éécepteurs cepteurs µµ

FENTANYL ALFENTANIL SUFENTANIL

Ki 1,6 Non mesurable 0,1

Demie vie de dis(min)

0,1 Non mesurable 2

Ki = inverse de la constante d'inhibition de la liaisonmorphinique-récepteur. Plus le Ki est

faible, plus la molécule a d'affinité pour son récepteur.

Constante Constante KiKi ((µµm) de la liaison stm) de la liaison stéérrééospospéécifique cifique morphinique morphinique -- rréécepteur cepteur µµ

60 000 fois2.5Tramadol-

3 000 fois1.3Tramadol+

500 fois0.173Péthidine

100 fois0.034Dextropropoxyphène

10.00034Morphine

x 30.00016Fentanyl

x 300.00001 Sufentanil

Ratio

(versus morphine)

Ki (µM)COMPOSE

ACTIVITE ANALGESIQUE

FENTANYL : 1

ALFENTANIL : 0,2

SUFENTANIL : 10

REMIFENTANIL : 1 à 2

PropriPropriééttéés physicochimiques des opios physicochimiques des opioïïdes des agonistesagonistes

17.9337.1Rémifentanil

130116.5Alfentanil

1778808.0Sufentanil

8609.18.4Fentanyl

38.8938.5Péthidine

1.4767.9Morphine

Coéf de partage

(octanol/eau)

% ionisé àpH 7,40

pKaMolécule

Diffusion Diffusion àà travers la BHEtravers la BHE

BHE

FLnon ionisée

Facteurs- PM- Fix protéines- pKa- Liposolubilité

Fraction Fixéeprotéines

Fractionlibre

ionisée

CLEARANCECLEARANCE(ml / kg / min)(ml / kg / min)

FENTANYL : 12,7

ALFENTANIL : 7,6

SUFENTANIL : 12,7

REMIFENTANIL : 36,2 (3 fois +)

T 1/2 = 0,693 x VdCl

Petit VD ss

Grande clearance

DEMIEDEMIE --VIE dVIE d ’’ ELIMINATIONELIMINATIONT 1/2 T 1/2 ββββββββ (min)(min)

• FENTANYL : 219

• ALFENTANIL : 93

• SUFENTANIL : 164

• REMIFENTANIL : 5 à 12

i

DDéélai dlai d’’ action des agents ivaction des agents iv

Pic d’effet t1/2ke0(min) (min)

Fentanyl 3,6 4,7Sufentanil 5,6 3,0Alfentanil 1,4 0,9Rémifentanil 1,2 1,0

Propofol 2,2 2,4Thiopental 1,7 1,5Midazolam 2,8 4,0

% C

onc

max

. au

site

d’a

ctio

n

Temps après le bolus (min)0 2 4 6 8 10

0

20

40

60

80

100

DDéélai dlai d’’ action des morphiniquesaction des morphiniques

fentanyl

sufentanil

alfentanil

rémifentanil

Shafer et al. Anesthesiology 1991. Minto et al. Anesth esiology 1997.

75’’ 90’’

DELAIS D'ACTIONDELAIS D'ACTION

DEBUT MAX DUREE ANTALGIERESIDUELLE

FENTANYL 30 sec 3 à 5 min 20 à 30 127

ALFENTANIL 30 sec 1 mn 10 à 20 50

SUFENTANIL 30 sec 1 à 2 min 15 à 25 168

REMIFENTANIL 30 sec < 1 min 3 3 à 5 ? ?

0

30

60

90

120

0 120 240 360 480 600

fentanyl

alfentanil

sufentanil

rémifentanil

DemiDemi --vie contextuelle ou Temps de vie contextuelle ou Temps de demidemi --ddéécroissance durcroissance dur éée de déépendantpendant

Tem

ps n

éces

saire

àla

bai

sse

de la

con

cent

ratio

n

Durée de la perfusion en minutes

Hugues et al., Anesthesiology 1992

ESTERASE PLASMATIQUE = ESTERASE PLASMATIQUE = rr éémifentanilmifentanil

R-COO-R ’ + H2O ROH + R’COOH

CLEARANCE DU REMIFENTANILCLEARANCE DU REMIFENTANIL

⇒ Chez l’adulte : ± 250 à 300 l/h, soit 3 à 4 fois plus grande que le débit hépatique (80 l/h).

(hydrolyse extra-hépatique dans le sang et les tissus).

Scott JC etal. J Pharmacol Exp Ther 1987; 240: 159

Concentrations cible vs dosesConcentrations cible vs doses

Morphinique Concentration

(ng/ml)

Dose

(µg.kg -1.h-1)

Fentanyl 2-6 2-6

Sufentanil 0,2-0,6 0,3-0,9

Alfentanil 150-400 25-60

Rémifentanil 2-6 6-20*

* 0,1-0,3 µg.kg -1.min -1

Les morphiniquesLes morphiniques

Par voie intra rachidienne

Morphiniques au niveau mMorphiniques au niveau méédullairedullaire

Présynaptique: diminution du PA

Périphérie

Moelle épinière

Cortex Douleur

Postsynaptique: hyperpolarisation

Voie pVoie pééridurale ridurale -- Voies de diffusionVoies de diffusiondes morphiniquesdes morphiniques

Morphiniquesdans l ’espace

périduraleLCR

Artèresspinales

Graissespéridurales

Veinespéridurales

Circulationgénérale

Cerveau

Cornespostérieures

Fixationsnon spécifiques

Cerveau

Durée d’action = pharmacocinétique dans le LCR

• Morphine: 3 mg dans l’espace péridural ou 0,2 mg dans le LCR → durée d ’analgésie de 12 à 24 h.

Raisons: concentration très élevées dans le LCR car faible distribution

• Fentanyl et autres morphiniques liposolubles: inverse

LES analgLES analgéésiques du post opsiques du post opéératoireratoire

La fin de lLa fin de l’’ anesthanesthéésie et le dsie et le déébut but de lde l’’ analganalgéésiesie

Optimiser le chevauchement

Classification des morphiniques

• Morphinomim étiques- Actions dépendantes de la dose

0

20

40

60

80

100

1200 4 8 12 16 20

Dose

Effe

t (%

)

Agoniste pur

Classification des morphiniques

• Morphinomim étiques- Actions dépendantes de la dose

• Morphiniques agonistes antagonistes- Effet plafond

- Action antagoniste

0

20

40

60

80

100

120

0 4 8 12 16 20

Dose

Effe

t (%

) Agoniste pur

Agonistepartiel

SchSchéématisation des courbes dose/effet: effet plafond matisation des courbes dose/effet: effet plafond des agonistes partiels ou des agonistesdes agonistes partiels ou des agonistes--antagonistesantagonistes

DOSES D’OPIACE

EFFETS

ANTALGIQUES effets

secondaires

agoniste pur

(morphine)

agoniste pur

(codéïne)

agoniste antagoniste

ou agoniste partiel

M/8Péthidine

M/6Tramadol

M/2Pentazocine

M/2Nalbuphine

10 à 20 fois MBuprénorphine

1 : MMorphine (M)

Puissance par rapport à la morphine

Analgésique

AnalgAnalgéésiques du post opsiques du post opéératoireratoire

TramadolTramadol

• En Allemagne depuis 1971

• Actuellement dans plus de 70 pays

• Molécule ancienne très bien explorée dans

la littérature

Puissance 1,4 M 20 à 30 M

Action Ag Kappa Ag µAntag µ

Fixation aux prot. 50 % 96 %

VD 1,5 l/kg 1,5 à 2,5 l/kg

T 1/2 ß 1 à 2 h ß = 19 min γγγγ = 180 minDélais d’action IV = 2 à 3 min IV = 10 à 15 min

IM > 20 min IM = 15 à 25 min

Puissance max IV = 2 à 3 min IV = 60 minIM > 30 min IM = 90 min

Péri = 60 à 90 min

Durée d’action fonction dose IV = 5 à 6 h 4 h IM = 6 à 8 h

Péri = 4 à 8 h

Posologie 0,3 mg/kg 5µg/kg

Présentation 1 A = 2 ml = 20 mg 1 A = 1 ml = 0,3 mg

NUBAIN TEMGESIC

CinCinéétiques compartiques comparééeses

200180230VDss (1)

965020Fix Prot (%)

0,527,2½ vie ß

BuprénorphineNalbuphineTramadol

CinCinéétiques compartiques comparééeses

3 à 4 h0,5 h2 à 3 mnNalbuphine

6 à 8 h1 h10 minBuprénorphine

6 à 8 h1 à 2 h15 minTopalgic

Durée d’action

Pics d’actionDélais

d’action (I.V.)

BUPRENORPHINE : BUPRENORPHINE : Effets indEffets indéésirables en fonction de la dosesirables en fonction de la dose

732747232,4

343438551,6

93535261,2

103510150,8

Hypersudation (%)

Vertiges

(%)Nausées/Vom

(%)Somnolence

(%)Posologie

(mg)

Antalgiques morphiniques :effets indésirables

< 2 %< 1 %14 %+ 11 %Buprénorphine

< 1 %< 1 %4 %+ 10 %Nalbuphine

< 0,1 %2,9 %0,8 %3 – 34 %Tramadol

Rét. Urinaire

CéphaléesSomnolenceNausées

Vomissements

BuprBupr éénorphinenorphine : : effets indeffets indéésirablessirables

• Somnolence : 14 %

• Nausées, vomissements : 11 %

• Désorientation, agitation : 2 %

• Rétention d’urines : 2 %

• Sueurs : 1 %

• Céphalées : < 1 %

• Vertiges : < 1 %

La La mmééthylnaltrexonethylnaltrexoneRelistorRelistor®®

• Antagoniste des récepteurs µ

• Ne passe pas la barrière hémo-méningée

• Ne reverse pas l ’analgésie morphinique

• Forme per os et IV

• Plusieurs essais chez l ’homme encourageants

AlvimopanAlvimopan: : EnteregEntereg®®

• Antagoniste µ ne passant pas la barrière intestinale

• Biodisponibilité: 0,03%

• Raccourcie l’iléus postopératoire induit par la morphine

• et les NVPO

ConclusionConclusion

• Peropératoire = fentanyl et dérivés

- peu d’hypnose

- pas d’amnésie

- effet antinociceptif

• Postopératoire = morphine

- place limitée des agonistes antagonistes

• Dans tous les cas, titrer la dose

- variabilité interindividuelle

Diminution de la MACDiminution de la MAC

- Vieillissement- Hypothermie- Morphiniques- BZD, barbituriques- Antagonistes NMDA- Anesthésiques locaux

Augmentation de la MACAugmentation de la MAC

- Hyperthermie- Alcoolisme

Pas dPas d’’ effet sur la MACeffet sur la MAC

- Durée d’anesthésie - Sexe- Equilibre acidobasique- Hypertension artérielle- Anémie modérée

«« The NewsThe News»»

Souffrir ne sert à rien

• Douleur aiguë et chronique :– Douleur aiguë provoquée par traumatisme, plaie ou inflammation

= signe d’alarme

� permet d’éviter l’aggravation d’un traumatisme

- Douleur chronique : 25% population en souffrent

• Mécanismes : neurones sensoriels « nociceptifs »impliqués– Message douloureux � neurones moelle épinière � cerveau

– Message amplifié anormalement dans douleur chronique

Braly JP. La Recherche 2012;462:40-42

Message nociceptif (récepteur périphérique) envoyé aux structures nerveuses supérieures

Braly JP. La Recherche 2012;462:40-42

Seuls les médicaments peuvent soulager une douleur rebelle

• Chez certains malades, douleur résistante au traitement médicamenteux = douleur neuropathique

• Techniques actionnant des mécanismes naturels pour réduire la douleur : – Simulation par électrodes de moelle épinière, cortex et

thalamus, nerfs périphériques

� courant électrique excitant des neurones spécialisées

dans inhibition du message douloureux

– Simulation magnétique transcrânienne

� impulsions magnétiques indolore au cerveau par voie externe dans zone du cortex ciblée

Le cerveau, ici en coupe transversale, contient des récepteurs opioïdes (en jaune et rouge).

En s’y fixant, la morphine atténue les douleurs chroniques mais peu les douleurs neuropathiques

Bouhassira D. La Recherche 2012;462:46-48

Moduler la douleur par la pensée ?Ce n’est pas sérieux !

• Etude sur + 170 personnes : risque de développer une pathologie avec sensation douloureuse persistante double chez personnes stressées ou déprimées

• Test sur 36 volontaires : modulation de l’activité du cortex cingulaire antérieur sur instructions simples

� sous stimulus douloureux, douleur ressentie est moindre lorsque activité cortex diminuée

Deux groupes de volontaires sous IRM ont reçu un petit choc thermique. A gauche, volontaires préparés à avoir mal par la lecture de la phrase « température élevée »A droite, volontaires n’ont préparés (phrase « basse température »)Résultat : chez les sujets s’attendant à une forte douleur, les zones cérébrales impliquées dans la perception de la douleur sont suractivées (zone rouge orangée)

Braly JP. La Recherche 2012;462:40-42

Les nourrissons ne ressentent pas la douleur

• Etude sur 430 nourrissons : 50% a subi au moins 75 gestes douloureux/jour

• Plus nourrisson jeune, plus le seuil de tolérance à la douleur est faible

• Aujourd’hui, étude sur possible douleur du bébé à naître

• Réseaux neuronaux permettent la distinction douleur / stimulation tactile normale vers 35 semaines de grossesse

Douleur du bébéActivité cérébrale des prématurés lorsqu’on leur pique le talon. En réponse à ce stimulus douloureux, une activité cérébrale spécifique, différente de celle générée par un simple toucher, émerge vers 35 semaines de grossesse (fond blanc puis mauve)

Piqûre au talon

Braly JP. La Recherche 2012;462:40-42

Les femmes supportent mieux la douleur que les hommes

• Lors de la grossesse, certaines hormones réduisent perception de la douleur

• Souffrance � riposte de l’organisme par endorphines

• Femmes tolèrent moins la douleur car œstrogènes déclenchent moins d’endorphines que testostérone

• Etude sur 28 volontaires soumis à un stimulus douloureux: chez les hommes, aires cérébrales impliquées dans sécrétion d’endorphines + actives

Les enképhalines, ici cristallisées et photographiées au microscope polarisant diminuent la douleur lorsqu’elles se fixent sur les neurones qui conduisent le message douloureux vers le cerveau

Debroise A. La Recherche 2012;462:50-53

Toxico aux morphiniques; hyperalgie; céphalées

• Douleurs aiguës, chroniques, neuropathiques peuvent être soulagées par un alcaloïde, la Morphine.

• Agit en se fixant sur récepteurs opioïdes, présents dans membrane des neurones. Diminue excitabilité des neurones nociceptifs et transmission de l’influx nerveux

• Récepteurs opioïdes impliqués dans systèmes régulant plaisir, douleur, digestion, respiration.

• En les activant, Morphine provoque effets secondaires, accoutumance

Alcaloïde : molécule organique, azotée et basique tirée d’un végétal ayant une activité pharmacologiqueOpioïde : substance naturelle ou synthétique produisant des effets similaires à ceux de la morphine

Les quantités d’analgésiques dérivés de la morphine vendues ont bondi (tracé rouge). Le nombre d’overdose dues à ces prescriptions légales a suivi le même chemin, dépassant les overdoses à l’héroïne (tracé bleu)

Debroise A. La Recherche 2012;462:50-53

Headache-related disability was measured using the Migraine Disability Assessment (MIDAS), which showed the highest level of headache-

related disability in the current probable dependence user group

Buse D.C. Headache 2011;52:18-36

Rates of depression and anxiety were highest in the probable dependence use groups and lowest in the nonuse group

Buse D.C. Headache 2011;52:18-36

Stimuler nos morphines internes

• Recherche d’une molécule semblable à Morphine sans effets secondaires :

• Les Enképhalines (substance endogène pouvant se lier aux récepteurs opioïdes)

• Sont libérées sous forte stimulation : sport, orgasme,…et douleur � effet euphorisant

• Dès l’activation, sont dégradées par enzymes : effet limité à quelques secondes.

• Recherche : médicament empêchant la dégradation des enképhalines :

PL37

Effet antalgique du PL37Le PL37 empêche la dégradation des enképhalines. Absorbés par voie orale selon des doses croissantes, il soulage la douleur de façon équivalente à la morphine (gauche). Testé sur des souris souffrant de douleur aiguë sur une patte (patte malade) mais pas sur les autres (patte saine), il combat la douleur. Résultat : pour la patte malade, rétablissement du seuil d’origine de perception de la douleur comme celui de la patte saine

Debroise A. La Recherche 2012;462:50-53