View
79
Download
2
Category
Preview:
Citation preview
��������������������� ��������� ������ ��������� ������������������������ �������� ���� ���
�������� ����������
������������������������������������������ �������������������������� ������ ��������������
������!����� ����� ����������� �� �������
"�#���� ����$���%��������% &�����%�����
������������������������������� �������������� ������������� �'���(�
� '�������������� ������������ �!������������������!�� ���"�� #$��%��&�!�'(
� ����������������!������������ ������������)�*�!�����������+���� )"���!������,�������������������
� ���������� ��� *"!��!������,������������
� ���������� ������ �"!�����-"!� !���������������#�������������������������������"���,�!��'
� �����������++���� '����� ������ )������� ��������������*+,,,,��-�.
� ������������������������"���,�!���+���� ����������������+���� .�������/����������#!�0.�'������,���������������"�����������1���!���!������!��222�3����
������������ ��������� ������������
� ����������������� ����������������� ��!"�#!�$!"%�&�'� �(�' �)� ��!"*
� ������������� ++��� ����,�#!�$!"
� ���������������� ++�� ����,�-�(!"
� ������������������ �� .)�"'!��"/�)( �)!"0�'$&1"'�$�� ����!")!"��(/1�'!"�#!�$!"%�10�)�!"%�1�(!"*�����21 '$"
� �34��������������� �� ��.�� �!0!��,�&'&15
�1 �!��"������� ��1'�!"0!�6("'"�1$ !� �$��!)!��1)�0'"/! �!7��������
� ���� ����� ������������� �� �
� ����� �������������
� ��� ������� �� !"�#
� $��� %�&����� ���
� '(#�� )� ��������������
� '�� �
4�����)4���)��!$' ��!)1�'�$�1/�$����!�89��)1"/�0'�/�".! '!"��������� ���*
�'���!�:4���""';)!�!&�)��'�$1����'"���'!"�����*���������+� ���,
'"��';��'�$���$0'1)!0!�)1��1)1�'1�!$�:<<=��� �!'$���!>��.' 1)!?�1�&�!�(
@'�)�A'��� !�!;�1)�/1)1�'1
Forme comateuse du neuropaludisme à Plasmodium falciparum
55 YY YY Y 5YY 5Y YY
YY
YYYY YYY Y Y YYYY YY
5Y
Y Y
Y YYY YYY
Y
666
Neuropaludisme: Mécanismes Pathogéniques possibles impliquant Monocytes, Lymphocytes, Cellules Endothéliales et Hématies Infectées.
The four ocular fundus features comprising the malaria retinopathy.
(a) Whitening, shown here in the peri-macular area. (b) White-centered hemorrhages, in a patient with whitening.
(c) Vessel changes. Note that the changes can be patchy.
(d) Papilledema, more readily recognized with an indirect ophthalmoscope because a binocular, three-dimensional image can be attained.
�����.&�7&806�9���&&��1�&��:7./;���.��496<8�=
+/���0'�1�2��304"1��5�����0�1�16�5��2�'!�14"�7
8/��'55����1�14"������������"�5�'6����"2��0�9���'25!�����������2�9�:1�;�!���'�1�2
</�����0�'�1�2�12���2'�1�2'9���"�"�99���2��$020!14"�7
=/���22���161�0����'��>5�'"?�2�1�
��;�08�0��1>�9&���8���$6���!����%�� ���������?����%
:�0���
3������������%;4�&�����
&���!��������-��3�����8���&����
:6;>9;;�0��!���>.�;�����
1�����������!����%��0��!��>� �0����
� ���� ������3�����0������!���8���0��!��>���&,���
� ���������������%;�0����
?���������>0����� ����!����0�-�>6�;�����
0����9�������>���������������%��0@!��
1�������6!!�����%>6!!����������0���>5�����-�
1�������� ���������?����%����������
� ������1�����%�1,%�����,����%?�&�����>A�A�%����
��!������.��B��->6���!������&����>;�;��!���
��!���������,%����� �����0�0����>��:���
.6�
�C���!����
.6�60>�0�60>�46�
�9&�>0��1>4�1�;D9�69
�0�
8;�60
:����!���������>8�?-�>���
�8������
?����1����B��-
�0�&1
�30����%�����84
���.�&
8������� ������������������?������C��$%���1������C������;��-,��!��.@!�����&������0�-��������������������@������-�%����������$�������
�6��
6�����1������
�.941 1,��!� �;�����������:;A��0������1�E����� ��,���?��� ����C
�6�>&09>D��
6���!����� �
�30?��$�39
����������
��������
����
���������
D��������.��B��-�0�������
31/1B�
?�!�-�.��;���������-
?�������
����
;�������
1��-���9���
.6������;6&�
;-����
;�����
0�����������
?����!��?��!��
A���
C<<�B/
CD<�B/
=9<�B/
=<�B/
=<<�B/
:D�B/
C:�B/
9D�B/
)*�-��� FG�-���
)*�-���
Ville de Bamako Transmissionpalustre
Indiceplasmodique
(IP)zone urbaine hypo-
endémique<10 %
zone péri-urbaine
méso-endémique
40-50 %
quartierspériphériques
hyper-endémique
70-75 %
Etude du Déterminisme Génétique du Neuropaludisme à Bamako
0
100
200
300
400
500
J F M A M J J A S O N D
Plu
v iom
é tr i
e (m
m)
1994
Les patients recrutés proviennent d’une zone hyper-mésoendémiqueà transmission saisonnière
Recrutement des cas de paludisme grave à l’Hôpital Gabriel Touré de Bamako
Critères d’inclusion:•Parasitémie (P.falciparum) positive + coma (score de Blantyre <3)•et / ou Parasitémie positive + anémie sévère (Hb <5g/dl, hématocrite <15%)
0
20
40
60
80
100
120
NeuropaluAnémie Sévère
Mixte
avec détresserespiratoiresans détresserespiratoire
Nom
bre
Phénotypes cliniques Nombre Pourcentage
Neuropaludisme
Anémie
Neuropaludisme+ Anémie
113
53
39
55 %
26 %
19 %
Total 205 100 %
Paludisme grave : formes cliniques
Formes cliniques observées à Kilifi (Kenya)par K. Marsh. Toutes formes cliniques.
Formes cliniques recrutéesà l’hôpital Gabriel Touré (Mali)(Critères de recrutement : Coma et/ou anémie)
Neuropaludisme(113)
Anémie sévère(59)
41%
14%
22%
5%
14%
4%Anémie sévère
(506)
28%
48%
3%
7%6%
3%5%
Syndrome de détresserespiratoire (132)Neuropaludisme
(332)
Collaboration: service de pédiatrie de l’hôpital Gabriel Touré et DEAP/MRTC (Bko, Mali)
Létalité du au Neuropaludisme dans le groupe d’enfants recrutés à HGT
Devenir des malades Nombre Pourcentage
GuérisonDécès
17530
85,4 %14,6 %
Total 205 100 %
Coma profond
Détresse respiratoire
Autres (anémie, hypoglycémie…)
1999 2000
0
1
2
3
4
5
6
0-4 5-9 10-14 0-4 5-9 10-14
Nom
bre
de d
écès
Récidives et Cas Familiaux parmi les enfants recrutés à HGT
Pas explicable par l’hypothèse de souches virulentes / pathogènesSuggère susceptibilité accrue de certains sujets, facteurs héréditaires ?
ATCD Palu grave Nombre Pourcentage
ATCD +
ATCD -
34
171
17 %
83 %
Total 205 100 %
Récidives Cas familiaux
0
5
10
15
20
25
2 3 4Cas / famille
21
7
1
Nom
bre
de f
amill
es
Cas familiaux
0
5
10
15
20
25
2 3 4Cas / famille
21
7
1
Nom
bre
de f
amill
es
44% familles > 2 enfants avec Neuropaludisme
Cas familiaux
0
5
10
15
20
25
2 3 4Cas / famille
21
7
1
Nom
bre
de f
amill
es
Cas familiaux
0
5
10
15
20
25
2 3 4Cas / famille
21
7
1
Nom
bre
de f
amill
es
44% familles > 2 enfants avec Neuropaludisme
Analyse des gènes candidats connus
Test de Déséquilibre de Transmission (Trios)Soudan : 60 trios neuropaludismeMali :182 trios complets (dont 147 avec un neuropaludisme)
ββββ-globine HbSHbC
G6PD G6PD A-
Bande 3 Délétion de 27 pbHLA HLA-B53TNFαααα TNF-308 A
TNF-376 ATNF-238 A
ICAM-1 ICAM-1 Kilifi/kilifi
Gènes candidats Polymorphismes
;��?�;�9�;89�$�;���..�6;;�.��;��H6;&�.&�;
IJIK*L����B
IJ)MMLA�%�
IJ))KL:�!��
99���������!�����
��;����������
Protective effect of the HbAS genotype
1909 cases + 1721 controls : P = 2 x 10-31
&.4��MF���������IK�����;����� ��!������� ������
F -376TN ?�A� 3,7 % - 6,3 % (2,5) 3,8 %
TNF / 1%E 8,1 % 4,5 % (4)
M i l dM alar i a
Cer ebr al M alar iaSev er eA nem i a0���, ��
����� ��� ��� �����
-308 TNF-308
Alleles
% - α α α α
682445383327332518686
Island
North Costal PNGSouth costal PNGNorth SalomonEspiritu SantoMaewoPentocostMalekulaEfateTannaFutunaAneityumNew Caledonia
Malaria endemicity
holo to hyperhyper to mesohyperhyperhyperhyperhypermeso to hypohypoabsent absentabsent
""� '1�'�$���α->�1)1""!/'1A'���1)1�'1��$0!/' '��'$��!)1$!"'1
n β / β β / β β / β β / β S RR n HLA-Bw53 RR n DRB1.1302 RR
%%%% % DQB1.0604
Severe Malaria : 619 1,2 0,04-0,016306 16,9 0,43-0,81
P = 10-11 p=0,008
*Anemia 436 3 0,25-0,93
*Cerebral Malaria 826 4,8 p=0,026
Mild Malaria 354 2,8 353 22,6 698 6,3
Controls: *No illness 510 12,9 364 25,4 958 6*Severe Infections 332 10,9 660 3,5
THE GAMBIAN STUDY: HLA AND β β β β S IN PROTECTIONAGAINST SEVERE MALARIA
Hill et al Nature 1991. 352. 596
Malaria in Pregnancy: Physiopathology
Receptors
• CSA -Thrombomodulin- Betaglycan
• Hyaluronic Acid • Fc IgG
• receptor ?
Placenta
Micro vessel
Adhesion molecules
CD36, ICAM-1, E-Selectin, VECAM, PECAM-1/CD31 etc..
Fried & Duffy, 1996, 1998, 2000, 2005
&����!�� 1����!���6���!�����;�����������!������ ������;1
Semaine de gestation
ConceptionNaissance20 3010
Dose 116 sem
Dose 2Avant 38 sem
Mouvement
DIHYDROFOLATE REDUCTASE STUDIESDIHYDROFOLATE REDUCTASE STUDIESSéjour NIH et idée Séjour NIH et idée HbCHbC/Dogon 1994: /Dogon 1994: OKD/OKD/WellemsWellems
1659
108 16451
J�� ��,�������
�6>�?�����4��"! �'�$�@��?6�
� Cercle de Koro:lieu d'étude
Legende
Limite pays
PisteLimite cercle
Sites d'étudeCours d'eau
Chef lieu de cercle
Route principale
Chef lieu d'arrondissement
0
�15
kilometres
30
MadougouMadougouMadougouMadougouMadougouMadougouMadougouMadougouMadougou NayeNayeNayeNayeNayeNayeNayeNayeNayeDinsogouDinsogouDinsogouDinsogouDinsogouDinsogouDinsogouDinsogouDinsogou
BinedamaBinedamaBinedamaBinedamaBinedamaBinedamaBinedamaBinedamaBinedamaAnakedieAnakedieAnakedieAnakedieAnakedieAnakedieAnakedieAnakedieAnakedie
ManteourouManteourouManteourouManteourouManteourouManteourouManteourouManteourouManteourou
KoroKoroKoroKoroKoroKoroKoroKoroKoro
.�
0����E��
?��������
?�-����
?��-��
;���%����� �0���������A����
�� '"��' �����F��������;G0'"��' ��������0��"'�!"������6'&!������� 1'$���10"�����6�$A1������ '"��' ��;��$01���
$�����
������������ ��� �� ���������������������
I
)I
)
*I
*
�I
�
GI
G
1999 2000 2001
%
0���
1���,
4��)4�0����������������������������������������������������������,�����������������J�
4�J�*4�6�����������������������������������������,���������������������N����������������J�
0
10
20
30
40
50
I (Juil.98)
II (Nov-98)
III (Nov-99)
IV (Nov-00)
V (Sept-01)
% 0���
1���,
1����� �������
05
10152025303540
I (Juil.98)
II (Nov-98)
III (Nov-99)
IV (Nov-00)
V (Sept-01)
Indi
ce P
lasm
odiq
ue
DogonPeulh
1����� �������
4�J��4�6���������!������ ���������������������������,���������������������N����������������J
&�����) �6�����������6�����6�: �������������������%�,���%���������������������� ��� �$6;����������������������,�������*II)�#4����-�������*II '
.G &1)�!����������������������������<,9���������������������������� O�IJII)����������������������������O�IJII)
���$ H9����������������8=C�± 8D,IC���������������������)JI��±±±± )J) ������������������������GI�P �JK�
�!�)� C=����������������:<=�± 8E,<=���������������������*JQ��±±±± )J�I�������������������������)I��P GJ�G
���$'!������;�! ������1��*�@��.������������1����������*�@��.���1�: �������*µµµµ�@��.�
��%�� ±±±± ;��&��C����!������������
&�����* �1����������������������������C����"����������!�������������������������� �����������������������������������������%��-����,�E�����1���,����0����!����������
�$6;1�&�#4����-�������*II '
�G8:������C<,=�����H:,=�������������<,9�������<,CG8,9������<,CI:�������<,E���������<,CG:,=�������<,99C
�G8<�������CC,C�����CE,C������������<,E�������<,CG8,I������<,=H8��������8,8��������<,HGC,:�������<,EEC
64.� γγγγ G)JM�������FJ*�������������)J���������IJ � �J)�������IJF)I�������� JG����������)J�� **JK������IJI*�
6$� G��������M*J*��������G*JF�������������J ��������)JG� KJQ�������IJIIM��������MJ������������*� *FJ��������IJII*
�!�)� ���$ �6�������IDJ��������G&1)�!������6�����������IDJ�������G&1)�!
L �9�������� .���@���� �@����&%�����
�%��-��
�����������
���������
4�G �� �%�������!����������������������� ���)�4������������)��0M����������������� �������������������,����J
�JG�J �JF�JM�JK�JQG
GJ)GJ*GJ�GJG
���)�4�� ���)��0M
0���
1���,
4�� �� �%�������!������������������������;1)�4����������;1)��0M����������������� ���� ����������� ��,����J
I
IJ
)
)J
*
*J
�
�J
G
�;1)�4�� �;1)��0M
0���
1���,
� �'$�)!�.�'$��/��1�'�$� K=4�@)���� �"
� ��'�'$1�!0��1$0��!"��' �!0����L!"����' 1
� M"�1))��1"�/.��/1�'
� �;��.��&'0!"�E<J�.���! �'�$�1�1'$"�� !�!;�1)�/1)1�'1
� L�1��1�!���!�/! �1$'"/"+
$���$������������� ������������!�!�!�!�
.������ �.������ ���,�������,����� ����������������
��� ����� �� � �-����������(�
(�����. ��� ������� ��-����
/01234552
8N� ��)�3�!��1),%��8IED%�$�����������%������������� �����6����3#�(��3$���*47#���� ���*�/0046 �*8�����6�)5
%7#����� ���*�/009� ���:)/;<��#�(��
97!�� � ���*�/00;�'��� 8��������6�)5
27'(����� ���*�4555�$����� ������� ������(������6��#�(��===
"7#����� ���*�4559�'��� 8������� >����� �� ���� ���<+''�� '�,
;7?������ ���*�4552�>��� )� 6�� ������������������ ������ ��������===
�;��.���! �"� ���$����/��#� /1)1�'1�1�A1) ���,%�$���� QF4:CDE��:<<<*
&���@�����
�!&!�!
��$G"!&!�!
6!.���!0
=9
CI8
C%H9C
��,
I8J
E<J
E8J
5*44
H,DJO
8=J
8DJ
�
<
8,DJ
8J
��
/*0/
H,DJ
:,=J
CJ
�
Nature 2005: Abnormal display of PfEMP-1 on erythrocytescarrying HbC may protect against malaria
AA AC CC0
25
50
75
100
% B
indi
ng t
o H
DM
EC
s
6!0� !0� ���10�!�!$ !������G'$�! �!0��?���!������ ��!"
6!0� !0���"!��'$�������G'$�! �!0�?���!������ ��!"
AA AC CC0
25
50
75
100
Ros
ette
fre
quen
cy (
%)
AA AC CC0
1
2
3
4
Agg
lutin
atio
n sc
ore
6!0� !0�1��)��'$1�'�$������G'$�! �!0��?���!������ ��!"
>��4�B$�;"�1�!�0'"�'$ �)��1;$��/1)��$�1�"�;"!�������!������ ��!"
��G)'B! G)'B!
��4��;� �!0� !"�.1�1"'�!�10�!�!$ !����/' ��&1" �)1��!$0���!)'�/
�?��
�$�)1//1�'�$
�������������������� �
������� ���� ��� ����������� �����
� ���� ��� ������
� �������� � �����
� � �������� �������
� �������� � ����
� � �������������
� �����������
� ����� �����
� � ������� ��
� ����������
� �������� �!����
� � ������ � �����
� �������� �����
� ��"����
� ��������
� "�� ������
� ������� ��������
� # $����� ������
� %� &'() *�*�� ������+ ������
� '���,��������
� ������������ ������-� �����������&�.��/ �
� �������0�%��
� � &� () *�*�-� ������ ������
� %����1 �� �����
� �� *�() *�*�-� ) *1 ������ � ��� $�����
����$���- �� '�2 ��������3$����2*�*�'�
����������������@���������!��,�!�
��1�/1 �G�($(�'P�!
���0!�0!"�/��1�'�$"
'0!$�'�' 1�'�$0!"��Q$!"�!".�$"1;)! !"�/1)10'!"
���'P�!?�� '1)�'""�!"
���&!))!"��! �$�)��'!"? ( ��&!��!�0!"�/(0' 1/!$�"
���21 '$"
Expression levels
Red = highGreen = lowBlack = medianGrey = low quality
Erythrocyte stress
response
Non-specific immune
response
Acutemalaria
response
Sepsis Acute malaria Convalescent malaria Mixed group
Micro-array gene expression profiling helps to identify new molecules involved in immunity and pathogenesis
��� �������� �����������������
A'��B>�'>8B�'CD#BED��A'��B>�'>8B�'CD#BED��
&(����� F*#�����6#���#*6������@ � �������8������(� �� ��
#����� � ���-����������(� � �'�� ���������������� �G?������ 6�� ��� ��������� ��-&��������������(�
D��� ������ $������6���
�1)1�'1�21 '$!"
Mosquito stage
Pre-erythrocytic
Asexual blood stage
STADESTADE--SPECIFIC TARGET : IMMUNE MECHANISM SPECIFIC TARGET : IMMUNE MECHANISM
$�';�0'!"A�' � .�!&!$��!.1�� ��!�'$&1"'�$�
�!))�)1��'//�$��A�' � !)'/'$1�!"'$�! �!0 �!.1�� ��!">� !))"%� ���B'$!"
$�';�0'!"A�' � 1��! ��"!5�!)�"�1�!3)� B�/!��7�'�!�.!$!��1�'�$%�'$'�'1�'$�1� !))�)1���!".�$"!
$�';�0'!"A�' � �!0� !'63� 10�!"'�$��!$0���!)'1) !))"���A'�� 63�
$�';�0'!"A�' � .�!&!$�.1�1"'�!�0!&!)�./!$�'$�/�"P�'��
��A�����A���126'51�2�$A������A�����A���126'51�2�$A�����9'5���1"���!'9�1�'�"������B�1���9'5���1"���!'9�1�'�"������B�1��
MULTIPLE LIGANDS/RECEPTORS FOR P. FALCIPARUM MULTIPLE LIGANDS/RECEPTORS FOR P. FALCIPARUM
1��,B�%� 9�������� $����
;���;��� ����������������������
6� :�%���,���� �?�)M �,%!���%���������
66 :�%���,����? =&�%�����������
666 :�%���,���� �?�)GI>?��?$
63 =�5 1�.?1*&�%��������
3 = �?�)K)�,%!���%����&�%��������%
MULTIPLE LIGANDS/RECEPTORS FOR P. FALCIPARUM MULTIPLE LIGANDS/RECEPTORS FOR P. FALCIPARUM
1��,B�%� 9�������� $����
;��� �����������
36 =�R 1�9,*�&�%����������,%!���%����������
366 H=� =&�%��������
3666 ����� �;1�)&�%�� ��������,%!���%��������
� �%��� !���������!�JJJ
�������,��I������ ������������� �����������������������������%�������������� �����������������!���,�!
1�����%�,���%�� ���C��� ���������� ;�C��� ������;� �;1)� 1��* $;�) �;1* 1��G >GK$;�� �;1� 1��*M>* ;&�91 ����) 1��*K&9�1� 9�;� 1��*
1���1) 1��)F:$891 :$891�
�91�69�1)>*;�9��?��)M �
��$�96��3���6.���.&6:�.;��$�96��3���6.���.&6:�.;
3���� ����������� ������� ������ ���� ���*II��I �Q#1,����)'����G�
��*IIF�*IIM�#1,����*'J�� ���E��� ;�������1�����)�����)
� 31$0'1�1�14��2 G�1��)1$0%�L6�6%�@�F%�M�G�
� �$(��(;�����R��2 3?���
� 31$ ��/1$14��2 3?��� %�� ���!""'�!"4����>%���2�
� ������ /1)'!$""�$���"�!��8D9:�� �"'�$1���'!"
8�����:����������C����������H�D��������=��������9����E�����I 8<�88�8:�8C����8H��8D������8=��������)M3)� B4
G��G
8I�B
EC�B C<�B CE�B H:�B
1Miller, Mol Biochem Parasitol, 1993; 2Blackman%�J Exp Med 1990
1
6>�%�?�<:� )'$' 1)���'1)"
:H<8EGCDF!$�1
8=8C>��1)
8<<<8GH��71/;'P�!
C<8GH��71/;'P�!
I<8GD@1/;'1
=<=G88@1/;'1
8DC8EGHD@1/;'1
:<8EGHD@1/;'1
:<8EGHDF!$�1
��/;!�����"�;#! �"��! !'&'$��6>�%�?�<:
�!����"�;#! �"�'�!
6>�%����71/;'P�!���'1)
Alonso et al. 2005 Lancet 366:2012-2018
6>�%�����' 1 ��/!1"��!"
8:����98GQLGHI����99�KL8=����E< KL�!&!�!��1)1�'1
C8����D=G L�'�"������$)��S.1�1"'�!/'1S
:8����H=�FLE����HD*QL88����HD�*QL�'�"������$)���)'$' 1)�/1)1�'1
*J ����*)!��,�
KJ ����*)!��,�
*J ����K!��,�
Mali AMA1/Alhydrogel trial
Days after first vaccination
0 14 28 42 90
Cha
nge
in a
nti-A
MA
1-FV
Ore
lativ
e to
day
zer
o
-1000
0
1000
2000
3000
4000
Recombivax5 ug20 ug80 ug
80µg groupUSA Phase 1
Post vaccination
2 3-1000
0
1000
2000
3000
4000
�8G�8?)��0���!)�&",�6! �/;'&15�'$��1)'1$���/.1�!0����M��0�)�"
B$�A)!0�!/!$�"
� �1)'��1�'�$1)��1)1�'1���$���)������1/
� �6>�? ��?�����G M$'&!�"'�������1)'
� ���?> 6?L��
� ���?�� �.1��$!�"%�
� L�6?@�F
� M��
� �2 ��1��)1$0
� ���0'!"�"'�!"�.�.�)1�'�$"
� �/.1 ���1)1�'1?�'��6MT�����U �:<<D
Recommended