2012 06-23~1148@biofutur

14 RUE DE PROVIGNY94236 CACHAN CEDEX - 01 47 40 67 00

JUIN 12Mensuel

Surface approx. (cm²) : 1656N° de page : 34-37

Page 1/4

NANOBIOTIX8418872300524/GBJ/AMR/2

Eléments de recherche : NANOXRAY : nanoparticules, toutes citations

Images de microscopie

électronique de particulesL "veloppées par

Société NANO-H

.es nanoparticules erTTaïïiôtherapieAppliquée à des tissus pathologiques comme les tissus tumoraux, la radiothérapiepermet, seule ou associée à d'autres traitements comme la chirurgie, la chimiothérapie,d'obtenir une régression des tumeurs voire leur disparition complète. L'utilisation denanoparticules peut améliorer l'efficacité et la tolérance de ce traitement.

© NANO H SAS

l'auteurClaire BilloteyUn versitc Claude Be na d Lyon!Hospices e vils dc L^on L a radiothérapie est basic

sur I utilisation de rayonnementb ionisants L est a

dire de faisceaux de particules ouélectromagnétiques de hauteenergie, qui créent dcs lesionscellulaires plus ou moins irré-versibles pouvant conduire a lamort cellulaire LL rayonnementpeut etre produit a I exteneur deI organisme on parle alors deradiothérapie externe On peutégalement introduire directementdans la tumeur dcs substancesémettant des rayonnements departicules chargées (particules (3ou a), on parle alors de radiotherapie interne ou cunctherapie(figure p 33)

L idcc d utiliser de tels rayon-nements ionisants pour traiterdes cancers est apparue tres rapidément apres la decouverte deleurs sources Cest en 1895,annee de la decouverte desrayons X par Wilhelm ConradRontgen qu a ete effectuée parEmil Grubbc aux Etats-Unis lapremiere tentative de traitementpar irradiation externe d unerechute locale d un cancer dusem et I on rapporte une premiere guenson de cancer en1899 Seulement trois ans apres

la decouverte du radium parPierre et Marie Curie en 1898 unmedecin parisien teste son utilisation pour le traitement d unetumeur cutanée réalisant le premier acte de curiethcrapit

La cunetherapie classiqueconsiste a injecter des sourcesradioactives de fortes energiesdirectement au niveau du tissu atraiter Ces sources généralementsous forme de fils sont implan-tées pendant une courte duree aI interieur de guides qui ont etepréalablement places, lors d ungeste chirurgical, a I inteneur riela tumeur ou au niveau du sitede resection de la tumeur AI inverse, il est propose depuisquèlques annees pour le traitement du cancer de la prostated utiliser des sources de faibleactivite maîs délivrée sur unepériode longue ma I insertionpermanente de sources sphenques scellées, cette insertionse faisant également sous anesthesie generale (figure p 34)L efficacité de la cunetherapiedépend ries moyens de locahsation et de délimitation desvolumes a traiter, des techniquesd'administration de la natureet de la qualite des sources Ces

deux dernieres décennies ont etedéveloppées des methodes d adlinnitiation et d imagerie qui ontpermis d etre plus précis surles doses administrées de mieuxdélimiter les volumes cibles atraiter et de suivre l'évolution dutraitement La cunetherapie estainsi devenue plus précise etmoins irradiante pour les tissussains Maîs malgre les progresobserves les techniques d administration restent relativementinvasives

Pour la radiothérapie externe,de tres nombreux progres ontpermis de limiter les effets secon-daires lies a I irradiation des tissussains notamment grace a deslogiciels de calculs de dosimetnebases sur I imagerie anatomique(scanner X) el même fonctionnelle ou métabolique (tomo-graphie a emission de positons),et au type de rayonnements uti-lises qui ont permis d augmenterI efficacité antitumorale Maîscertains types de tumeurs demeu-rent tres peu sensibles a I effet dela radiothérapie on parle detumeurs radioresistantes Pourles traiter, des alternatives sontproposées comme I utilisationd autres types de rayonnements


JUIN 12Mensuel


Page 2/4



comme des ions carbone ou desprotons, ou le blocage par lapresence de substances dites« radiosensibihsantes », des pro-cessus de reparation des lesionscréées par le rayonnement et ainsil'induction de la mort des cellulestumorales

NANOPARTIÇULESET RADIOTHERAPIEEXTERNE

L'absorption locale d un rayonnement dépend fortement de ladensité en électrons (notée Z) dumatériau traverse, celle-ci étantproportionnelle a Z4 La densitédes tissus biologiques - hormiscelle du tissu osseux liee a la pre-sence de calcium - est tres faible,ceux-ci étant tres majoritaire-ment, a plus dc 70 °/o constituesd eau (la densité electroniquemaximale est celle de I atomed oxygène, e est a dire 8) La presence d'un matériau de fortedensité electronique au sem de latumeur peut artificiellement etlocalement augmenter I absorption du rayonnement (1,2] Onpeut ainsi obtenir le même effetsur les cellules qu en augmentantI energie du rayonnement appli-que, sans risquer d augmenter leseffets secondaires au niveau destissus sains avoismant la tumeurLe gadohnium, un element dontla densité electronique cst clevce(64) a ete propose comme agentradiosensibihsant (3) pour augmenier l'effet de I irradiation detumeurs cérébrales apres injectiondirecte au sem de la tumeur (4)L élaboration de nanoparticules apartir d un element de haute den-sité electronique a plusieursavantages le premier est lie al'augmentation importante de ladensité en matériau liee a laforme nanoparticulaire, le seconda trait a la biodisponibilite desnanoparticules, dont le passagefacilite des différentes barrièresbiologiques permet une accumu-lation passive dans les tumeurs,qui peut être obtenue même apresinjection intraveineuse Cetteaccumulation préférentielle dansles tumeurs peut s'expliquer parla vascularisation plus importantedes tissus tumoraux En greffanta la surface des nanoparticules desmolecules spécifiques reconnuespar les cellules tumorales, on peutencore augmenter cette concen-tration S'il s agit de tumeurs

Ingestion ou implantationde substances émettant des »particules chargées [fi ou ajK

Irradiation par faisceaufocalise (photons neutrons )

Les deux types de radiothérapie

Ciblage subcellulaire par des nanoparticulesde numéro atomique élevéL'ADN nucléaire constituela cible principale desradiations ionisantes théra-peutiques. Le ciblage destructures subcellulairestelles que les organelles,les membranes cellulairesou l'ADN est une approchedevenue possible avecl'utilisation de metauxou d'oxydes métalliquesconçus spécifiquement al'échelle nanometrique.La taille de ces objets leurpermet en effet d'opérerà l'intérieur même de lacellule cancéreuse d'unefaçon différente de celledes médicaments.Les nanoparticules denuméro atomique élevéprésentes dans une tumeur

déterminent un dépôt sub-stantiel d'énergie à l'échellecellulaire quand la tumeurest exposée à la radio-thérapie. C'est le phénomènedit de « radio-amplifi-cation ». Cette énergie sousforme de radicaux librescible et rompt l'ADN maîsaussi les membranescellulaires. Lorsque ces

nanoparticules ne sont pasexposées aux radiations,cet effet n'a pas lieu.Il ne peut se produire quedans le champ irradiéLe choix du matériauconstituant les nano-particules est crucial pour

répondre à cette définitiondu concept « actif » (on)où « in actif » [off].

La densité électroniqueélevée doit être couplée àdes propriétés physico-chimiques permettant unebonne tolérance des tissuscorporels.Ce concept de radio-amphfication par desnanoparticules d'oxydemétallique a été testé enlaboratoire avec des résul-tats suffisamment promet-teurs pour faire l'objet d'unpremier essai clinique chezdes patients atteints detumeurs malignes.

Jean BourhisDepartement Radiothérapie

Institut Gustave RoussyVllejurf


JUIN 12Mensuel


Page 3/4



(1) Ca rtcr JD et al (2007)

JP/iysC/7emB111 11622 5

(2) McMahon SJ ct oi (2011)

Sci Rcp! 18

(3) (2004) Drags n R&D 5 52 7

(4) Mehta MP tt al (2008) //tf J

Radiât Oncol Biot Phys 73 1069 76

(5)TokumitsuHeto/ (2000)

Conccrtrtt150 177 82

(B)HamfeldJFrto/ (2004)

PhysMedBioMS N309-15

(7) Field JA ct al (2011)

Chemosphere B4 1401 7

(8) Taleb Jet oi (2009)

Eur j Nue Med Mel lm 36 sup 2

(9) Ngwa W era/ (2012)

M f il Phys39 392 B

accessibles, les nanoparticulespeuvent y être injectées directe-ment, a condition qu'elles yresident suffisamment longtempspour que leur concentration soitsuffisante lors de I irradiationBien sûr, le benefice attendu doitêtre superieur au risque lie a uneéventuelle toxicite des nanopar-ticules et celles qui ne se sont pasaccumulées dans la tumeur dcivent être éliminées rapidement del'organisme ou dégradées en descomposes non toxiques éliminesa leur tour L'injection intra-tumorale ou intraveineuse denanoparticules de gadolimum (5]ou de nanoparticules d'or (z=79)(6) est proposée depuis plus dedix ans Maîs des essais cliniquessont actuellement réalises avecdes particules d oxyde d'hafmum(Z=72), qui sembleraient avoir unebonne tolérance biologique (7).

NANOPARTICULES ETCURIETHERAPIE

Le recours aux nanoparticulesoffre la perspective de pouvoirinjecter des sources radioactivessous forme de solution oususpension, selon un procedebeaucoup moins mvasif que celuide la cunetherapie classique etavec une plus grande dispersion

Source filaire (iridium 192)V

au sem de la zone a traiter II estainsi attendu une repartition plushomogène du rayonnement ausem de la tumeur, donc de l'effetthérapeutique, permettant delimiter I existence de zones nonou trop peu irradiées a l'originede récidives tumorales

Depuis peu, sont injectées desmicroparQcules (quèlques dizainesde microns de diamètre) radio-actives dans l'artère perfusant lefoie, qui s'accumulent preferen-tielkment dans les tumeurs de cetorgane Néanmoins ces micro-particules peuvent passer dans lacirculation sanguine generale etdu fait de leur taille (même ordredc grandeur que le diamètre dcscapillaires), rester bloquées ausem des capillaires pulmonaireset entraîner des troubles graves

Recourir a des particules detaille submicronique (quèlquescentaines de nanometres) pré-senterait un double avantagecelui de pouvoir realiser uneinjection directe au sem d'unetumeur d'une cavité commela cavité pentoneale, ou de lacirculation sanguine ou lym-phatique, et celui d eviter toutrisque dc thrombose dcs capil-laires en cas de fuite hors de lazone a traiter Cette taille subrmcronique apparaît préférable a

• •

Sources scellées sphenques

(iode 125 palladium 103

implantes dans la prostate)

Microspheres Particules sub micron ques

(d'Ytnum 90 Rhénium 188 ou Holm um 166 (d Oxyde Holmium 166 injectées dans la

injectées dans I artere hépatique) cavité per toneale ou dans les tumeurs)

A

Schema représentatif de la disposition de la source radioactive au sein d un volume a traiter

celle des nanoparticules strictosensu (quèlques dizaines de nano-metres au maximum), lesquellesprésentent un nsque de fuite endehors du volume d'injectionbeaucoup plus important,pouvant conduire a une dissé-mination des sources radioactivesdans l'ensemble de l'organismeet donc a I irradiation mutile etnuisible de zones saines Autreavantage ces particules submi-cromques, de tres forte densité enoxyde métallique, peuvent êtreirradiées dans un cyclotron medi-cal et non dans un reacteurnucleaire, ce qui reduit considerablement les coûts de production et permet de s'affranchirdes problèmes de disponibilité dereacteurs dédies aux productionsmedicales, peu nombreux aI échelle mondiale Des essaistres encourageants ont ete effec-tues chez I animal par injectiondc particules submicromquesd'oxyde d holmium 166 (photop. 32) (8)

Une autre utilisation suggéréedes nanoparticules en radio-thérapie interne est l'augmen-tation de la dose reçue par lescellules grace a la productiond'un rayonnement secondaire(électron Auger) apres absorp-tion du rayonnement produitpar la substance radioactive pardes nanoparticules constituéesd'un element de densité elec-tronique, comme de l'or,présentes a la surface de cellulestumorales (9)

Les progres de la bio ingenierieet des nanotechnologies ouvrentaujourd'hui des perspectivesprometteuses celles de pouvoiraugmenter les effets desrayonnements ionisants a viséethérapeutique (radiothérapie) etde pouvoir enfin traiter destumeurs jusque-la résistantes atout traitement Maîs I utilisationen pratique medicale courante departicules d oxyde métallique detaille nano ou submicronique,pour augmenter I effet d'unrayonnement externe (effetradiosensibihsant) ou faciliterI insertion de sources radioactivesau sem de tumeurs et homo-généiser l'effet thérapeutiquenécessitent encore des developpements et des phases devalidation pour améliorerleur biocompatibihte et leurbiodistnbution. •


JUIN 12Mensuel


Page 4/4



Mode d'action de la technologie

NanoXray de Nanobiotix Lesnanoparticules sont injectées

dans la cellule Sous l'effet des

rayons X de la radiothérapie

classique (rayon vert), elles

libèrent de l'énergie provoquant

la formation de radicaux libres

(petits points rouges) Ces der-

niers dégradent les organes de

\3 cellule ainsi que l'ADN dans

le noyau En bas a droite,

nanoparticule NanoXray

Nanobiotix, la nanomédecine du cancerForte de sa position clédans le domaine de lananomédecine, Nanobiotixest partie du principe queles nanotechnologies pour-raient apporter une aideprécieuse à la radiothérapie.Lorsque l'on veut irradierune tumeur, il est en effetnécessaire, pour l'atteindre,de passer à travers les tis-sus sains en les endomma-geant et en causant poten-tiellement des effetssecondaires. Nanobiotixa développé une nouvelleapproche thérapeutiqueinnovante, basée sur desnanoparticules appelées« NanoXray ».Les NanoXray sont conçuespour augmenter la dose deradiothérapie et son effica-cité dans la tumeur sansaugmenter les lésions destissus sains. Une fois injec-

tées dans la tumeur, lesnanoparticules s'accumu-lent dans les cellules can-céreuses grâce à leur taillespécifique (50 nm) et leursurface adaptée. Leurspropriétés physiques leurpermettent de générer desquantités très importantesd'électrons lors de l'exposi-tion aux radiations ioni-santes, amplifiant de façonimportante la dose d'éner-gie létale dans la tumeur.L'efficacité de la radio-thérapie est démultipliéealors même que la dose derayons X ayant traversé lestissus sains est inchangée.

Les NanoXray sont conçusà partir de matériauxinertes et ne génèrentun effet que pendant leurexposition à la radio-thérapie. En adaptantle mode d'administration,

les produits basés sur ceconcept simple devraientpouvoir couvrir l'ensembledes applications dela radiothérapie.NBTXR3, premier produitde la gamme NanoXraycomposé de nanoparti-cules conçues pour êtreinjectées directementdans la tumeur, faitl'objet d'une premièreétude clinique chez despatients atteints d'unsarcome des tissus mous.Mais les indicationscouvrent, entre autres,le cancer primaire du foie,le glioblastome, le cancerrectal, le cancer dela prostate ou encoreles cancers de la tête etdu cou.

Laurent LevyPresident du directoire

de Nanobiotix

Microscopie electronique a transmission présentant

les nanoparticules NanoXray (en haut) et ces mêmes

nanoparticules dans une cellule (en bas)

Documents

2012 06-23~1148@biofutur