Patrice LopesCHU Nantes

&Hervé FernandezGHU Paris Sud

Actualités duTraitement hormonalde la Ménopause

« Certains hommes parlent

pendant leur sommeil.

Les conférenciers parlent

pendant le sommeil des autres. »

Alfred Capus

Les Traitements HormonauxLES DEFINITIONS

• La ménopause précoce se définit par sa survenue àun âge moins deux DS par rapport à la population de référence : l’âge de 40 ans est souvent l’âge choisi arbitrairement

• THS = Traitement hormonal substitutif– Pour les ménopauses avant l’âge de 50 ans

• THM = Traitement hormonal de la ménopause– Pour les ménopauses survenues après l’âge de

50 ans• Intérêt : Dissocier les durées des traitements

hormonaux et ne pas se limiter à la notion de durée des symptômes climatériques

4040 50 60 70 8080

Troubles du climatère

Tr. génito-urinaires

Ostéoporose, fractures

Athérosclérose, AVC

Tr. cognitifsDémences

LES RISQUES DE LA MENOPAUSEMénopause

Distribution cumulative de l’âge de la ménopause et taux d’estradiol

Collaborative Group on hormonal factors in Breast cancer; Lancet Oncol. 17/10/2012. Méta-analyse de 117 études épidémio, 306 091 femmes sans cancer du sein, 118 964 femmes avec cancer du sein

Actualités des traitements du syndrome climatérique

• Leach MJ, Moore V. Black cohosh (Cimicifuga spp.) for menopausal symptoms. Cochrane Database Syst Rev 2012 Sept – 16 études randomisées, 2027 femmes– Préparation orale : 40 mg pendant 23 semaines– Efficacité non différente significativement du placebo

• Kroenke CH Caan BJ, Stefanick ML, et al. Effects of a dietary intervention and weight change on vasomotor symptoms in the Women's Health Initiative. Menopause 2012 July 9– Modif de l’alimentation : réduction des graisses et augmentation

des fruits et fibres– 17 500 femmes de 50 à 79 ans en PM– Perte de 10% du poids du corps : OR=1,56 (1,21-2,02) à 1 an

REGLES HYGIENO-DIETETIQUES

• Activités physiques (30 à 45 mn de marche rapide par jour) : prévention des risques cardio-vasculaires, osseux voir carcinologiques (E3N).

• Hygiène alimentaire : calcium 1200 à1500 mg/jour et vitamine D (correction de l’hypovitaminose D). Uvedose® (100 000 UI tous les 3 mois)

• Eviction du tabac.

Effets de la Progestérone Micronisée sur les BVM

• 133 femmes de 44 à 62 ans• Progestérone 300mg/j pris au

coucher n=75) vs placebo (n=58)• VMS scores : difference en faveur de

la progestérone : -4,3 (-6,6 à – 1,9)• VMS fréquence : différenve en

faveur de la progestérone : -1,6 (-2,4 à -0,8)

• VMS sévères : -0,2 (-0,4 à - 0,0)

: placebo: Progestérone 300mg/j

Hitchcock CL, Prior JC : Oral micronized progesterone for vasomotorsymptoms-a placebo-controlled randomized trial in healthypostmenopausal women. Menopause 2012-19: 886-893

Le THS entre 50 et 60

ans permet d’atténuer

l’orage ménopausique

THM – recommandations ANSM : Agence Nationale de sécurité du

médicament et des produits de santé

• 12/7/2002• 30/1/2003• 3/12/2003• 13/10/2005• 20/7/2006 : mise au point en juin 2006 et actualisation des

recommandations et de l’information destinée aux femmes– Résultats complémentaires de la WHI (estrogènes seuls),– E3N en fonction du type de THM– ESTHER : risque thrombo-embolique veineux en fonction de la

voie d’administration– Pas de remise en cause des recommandations précédentes– Publications de documents

• Vous et votre THM• Le THM : ce qu’il faut savoir

• 12/2/2008 : mise au point sur le THM

www.ansm.sante.fr

THM – recommandations ANSM :

Agence Nationale de sécurité du

médicament et des produits de santé• 12/2/2008 : mise au point sur le THM

– Comité d’experts épidémiologistes et biostatisticiens– Nouvelles données WHI, MWS, NIH– Cancers du sein et cancers de l’ovaire– Intégration de l’étude E3N et de MISSION– � Pas de Modification des recommandations de juin 2006�Chez la femme ménopausée présentant des troubles

fonctionnels liés à la ménopause, un THM peut être instauré si la patiente le souhaite, à la dose minimal efficace, et ce tant que durent les symptômes

�Ré-évaluation régulière de la balance B/R au moins une fois par an

• Ostéoporose chez la femme ménopausée : à envisager si syndrome climatérique gênant et/ou intolérance à un autre traitement indiqué dans la prévention de l’ostéoporose

• Il était prévu d’actualiser les recommandations. Aucune publication en 2012.

www.ansm.sante.fr

Discuter les molécules et les schémas thérapeutiques

• Les Schémas :– SÉQUENTIEL =

• HÉMORRAGIE DE PRIVATION (règles)

– COMBINÉ = • PAS D’HÉMORRAGIE

DE PRIVATION

• CONTINU– Pas d’arrêt du traitement

estrogénique• DISCONTINU

– Intérêt : doses minima efficace, apoptose ?

– Arrêt périodique • des estrogènes ou

• des estro-progestatifs

– 25 ou 28/mois– 5 j / 7

Les molécules : priorité aux hormones bio-identiques

THS : BALANCE RISQUES-BENEFICES

BENEFICES PROUVES

BENEFICES PROBABLES

RISQUES PROUVES

RISQUES PROBABLES

TVM, SUEURS NOCTURNES et TROUBLES CLIMATERIQUES

OSTEOPOROSE, PREVENTION FRACTURES

TROPHICITE VAGINALE

PREVENTION ATHEROME

TROUBLES Humeur, sommeil

Mémoire, dépression

CANCER COLON

Accidents cardio-vasculaires et

vasculaires cérébraux

CEPHALEES

CANCER SEIN

ACCIDENT THROMBO EMBOLIQUE

CHIRURGIE VESICULAIRE

Prévention Diabète type 2

ALZHEIMER K ENDOMETRE (Estrogènes seuls)

CHOLECYSTITE

CANCER OVAIRE?

Il faut individualiser cette balance bénéfices/risques

THM et risque cardio-vasculaire

Biologie

EFFET PROTECTEUREFFET PROTECTEUR

PARADOXE

Modèles animaux

Etudes d’observation

EFFET DELETEREEFFET DELETERE

Etudes d’intervention

Prévention IIHERS, WHI…

Women’s Health Initiative

LIMITES DE L’ETUDE:-1 seul type de traitement pour toutes les femmes (Age = 63 ans)-35% de surpoids + 35% d’obèse,

-Type de THS : Posologie, Molécules, Voies d’administration-Analyse en « intention to treat »mais sous estimation des résultats

-42 % d’arrêt du THS et 38% d’arrêt du placebo-10,7% des femmes sous placebo ont pris un THS

10 %

23,2%

45,3%45,3%

21,5%21,5%

AGE50 - 54 ans55 - 59 ans60 - 69 ans70 - 79 ans

Risque coronarien en fonction de l’âge

et de l’ancienneté de ménopause (WHI)

Roussov J et al, JAMA 2007Roussov J et al, JAMA 2007

CEE CEE +MPA

(Anc. MP)

< 10

1010--1919

> 20> 20

33221100

1,121,12

0,48

(0,20-1,17)

0,960,96

(0,64(0,64--1,44)1,44)

(0,85(0,85--1,46)1,46)

33221100

1,481,48

0,88

(0,54-1,43)

1,231,23

(0,85(0,85--1,77)1,77)

(1,14(1,14--2,41)2,41)

(Anc. MP)

< 10

1010--1919

> 20> 20

PATHOLOGIE VEINEUSE ET THS : INFLUENCEDE LA VOIE D’ADMINISTRATION

D’après Scarabin PY et al, Lancet 2003 (Etude ESTHER)

155 cas vs 381 témoins

THM et risque d’accident thrombo-embolique veineux

D’après Olié V et al, Current Opin Hematol 2010

Influence de la voie d’administration et de la posologie estrogénique sur le risque d’AVC

D’après Renoux C et al, BMJ 2010

General Practice Research Database

Les Publications récentes

• KEEPS (Kronos Early Estrogen Prevention Study) – Oct 2012

• HRT on CV events in recently PMW : RT –BMJ – Oct 2012

• Climateric –juin 2012. 10 ans après la WHI• Cochrane data base de Juillet 2012 sur les

effets à long terme du THM (23 études pris en compte mais en fait résultats essentiellement fondé sur HERS et WHI)

Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS)

• Présenté à la NAMS en octobre 2012• 727 femmes de 42 à 59 ans (Etude Multicentrique randomisée en 3

groupes pour une durée de 4 ans. THM donné dans les 3 ans qui suivent la ménopause.

– Exclusion des femmes à risque CV– Traitement estrogénique oral (0,45 mg de Prémarin*vs transdermique : Patch de

Climara* de 50µg/j) vs Placebo– Si E : Progestérone donnée de façon cyclique (200 µg/j pdt 12 jours) vs placebo– Compliance : 64% (466)

• Le THM donné tôt après la ménopause est : – Efficace : symptômes climatériques, sexualité: plus de

lubrification et moins de douleur. t-E2 a de plus améliorer le désir et l’excitabilité, humeur, DMO, et plusieurs marqueurs du risque CV (eIM-CAC)

– Sûr. Pas de complications significative mais effectif de petite taille

Effets cardio-vasculaires du THM

• Etude Ouverte prospective randomisée (DOPS : Danish Osteoporosis Prevention Study) planifiée initialement pour 20 ans.

• Danemark 1990-93. 2016 cas. Etude pendant 11 ans mais suivi ultérieur de la cohorte pendant 16 ans

• 1006 femmes de 45 à 58 ans, récemment ménopausée (m=7 mois) ont été randomisées (43 % de fumeuses) :

– 502 THM ((E2+NETA: trisequens*) ou E2 2mg (estrofem*) si Hysterectomie vs– 504 sans traitement

• Réduction du risque cardio-vasculaire sans augmentation du nombre de cancers (36 vs 39 : RR= 0,92, 95% IC: 0,58-1,45)

– Décès 16 vs 33 (RR=0,48 : 0,26-0,87) ; 0,49 si ajusté à l’âge– Décès durant la période d’intervention : 15 vs 26 RR= 0,57 (0,30-1,08)– Défaillance cardiaque : 1 vs 7; infarctus du myocarde : 1 vs 4– Cancers du sein : 10 vs 17 RR= 0,58, (0,27-1,27)– TVP : 2 vs 1; 1 embolie pulmonaire dans le groupe contrôle– AVC : 11 vs 14 RR=0,77 (0,35-1,70)

Schierbeck LL et coll; Effect of HRT onCV events in recently postmenopausal women :a randomised trial. BMJ oct 2012

Effets du THM en cas de ménopause récente

Risque de décès ou d’admission à l’hôpital pour défaillance cardiaque ou infarctus du myocarde Risque du THM

Schierbeck LL et coll; Effect of HRT onCV events in recently postmenopausal women :a randomised trial. BMJ oct 2012

Presse du 19/11/2004

Presse du 19/10/2005

THM et Cancers

• La diversité des THM– Molécules

• E2 ou Prémarin• Progestérone,

rétrogestérone ou progestatifs

– Voies d’administration– Schémas d’administration

• Combinés ou séquentiels• Continus ou discontinus

– Posologies– Administration Précoce :

fenêtre d’intervention– Durée des THM

• La diversité des cancers– Cancer du sein– Cancer de l’endomètre– Cancer de l’ovaire– Cancer du Colon– Cancer du Poumon– Autres Cancers

• Facteurs individuels– Age– BMI– FdR de chaque cancer

Incidence et Mortalité des cancers féminins importants

INVS Octobre 2010. Estimations en 2010

Ovaire

Incidence

4532

Mortalité

3133

Sein 52588 11289

Colon-rectum

Corps de l’Utérus 6563 1900

18930 8207

Poumon 10016 7724

Cancer du sein et THM

Retard de l’âge de laménopause augmente le risque de cancer du sein(Méta-analyse Oxford 1997)

– RR= 1,028 par année de ménopause retardée

– RR= 1,023 par année d’utilisation du THM

•Effet promoteur mais non inducteur du THM Collaborative Group on hormonal factors in

Breast cancer; Lancet Oncol. 17/10/2012

• E3N– Total des THM : RR = 1,2 (IC

95% 1,1-1,4)

– Estro-progestatifs RR = 1,3 (1,1-1,5)

– F° progestatif : • Progestatifs de synthèse :

RR = 1,4 (1,2-1,7)• Progestérone micronisée :

– RR = 0,9 (0,7-1,2)– (55 cancers / 20685

AF)Fournier A et al, Int J Cancer 2005Bakken K et al, Int J Cancer 2010

Le THM : Influence des moléculespour E3N et EPIC

• EPIC– Estrogènes seuls

• RR=1,42 (1,23-1,64)

– Estro-progestatifsRR=1,77 (1,40-2,24)Risque plus élevé avec

les THM combiné

Rôle des progestatifs et du schéma : Lyytinen H (2009)

THM contenant du NETA THM séquentiel THM Combiné-continu

NETA (≥5 ans) 1,72 (1,52-1,93) 2,56 (2,55-2,88°)

NETA (> 10 ans) 1,90 (1,04-3,18) 3,83 (2,34-5,91)

THM contenant d e la

dydrogestérone

N Observé Attendu SIR (95% IC)

Exposition contrôlée

6 mois-<3 ans

3 - <5 ans

5 ans et plus

7420

3413

1014

87

32

8

85

26

7

1,02 (0,82-1,26)

1,22 (0,83-1,72)

1,13 (0,49-2,22)

1/ Avec le NETA

2/ Avec la Dydrogestérone

THM et Cancer du colon

• Etude de cohortes• 15 études cas-témoins

disponibles (EU, Canada, Europe) : 7300 cas au total

Diminution significative du RR Diminution significative du RR

dans 6 dans 6 éétudestudes

RR compris entre 0,60 et 0,80, soit

une réduction de 20 à 40%

Diminution non significative du Diminution non significative du

RR dans 2 RR dans 2 éétudestudes

EPIC : RR = 0,94 (0,77-1,14)

(Tsilidis KK et al - Int J Cancer 2010)

• Etudes cas-témoins• 9 études de cohorte disponibles

(EU, Canada, Europe)Durée du suivi: 4 à 14,5 ans• 2700 cas incidents•• Risque Relatif gRisque Relatif géénnééralement ralement

proche de 1proche de 1•• significativement diminusignificativement diminuéé

dans 2 dans 2 éétudes amtudes amééricainesricainesGrodstein et al.1998,EU Nurses’

Health Study : 59 0020,65 (0,500,65 (0,50--0,83)*0,83)*

Calle et al. 1995, EU. Cancer

Prévention Study (CPS-II) 422 3730,71 (0,610,71 (0,61--0,83)0,83)**

Incidence et Mortalité des cancers du sein et du colon

chez la femme

INVS oct 2010. Estimations en 2010

Incidence Mortalité

Sein 52588 11289 (21,5 %)

Colon-rectum 18930 8207 (43,4 %)

Cancers du colon : Méta-analyse des études d’interventions

RR = 0,64 (0,45-0,92) V Béral 2002

Incidence CCR

cas (n) n/10000 PA

Gpe THM 45 0,10

Gpe placebo 67 0,16- 37%

WomenWomen’’s Health Initiative trial (WHI)s Health Initiative trial (WHI)

Roussouw JE - Writing Group for the WHI investigators JAMA 2002; 288: 321-333

Cancer du colon

• Simon MS, Chlebowski RT, Wactawski-Wende J, et al. Estrogen plus progestin and colorectal cancer incidence and mortality. J Clin Oncol 2012 (24 Sept)

• 11,6 ans de suivi• Diagnostics/an : 0.12% vs. 0.16%; • HR 0.72; 95% CI 0.56–0.94; p = 0.014• Cancers pour le THM :

– N+ :50.5% vs. 28.6%; p < 0.001) – Stade du cancer plus élevé : regional ou à distance, 68.8%

vs. 51.4%; p = 0.003)– Mortalité non différente significativement

THM et cancer de l'ovaire

• 1/ 41 études épidémiologiques entre 1969 et 2006 dont 27 études cas-témoins, 10 études de cohorte et 4 méta-analyses.

• 2/ Si la majorité des études conclue à l'absence d'augmentation de ce risque, certaines études (parmi les plus récentes) seraient en faveur d'une augmentation légère du risque particulièrement avec les traitements estrogéniques ou estro-progestatifs séquentiels prolongés de plus de 10 ans.

• 3/ Risque absolu de 0,12/1000 (1 cancer de l’ovaire supplémentaire pour 8300 femmes) Morch (JAMA 2009)

Trabert B, Wentzensen N, Yang HP, et al. Ovarian cancer and menopausal hormone therapy in the NIH-AARP diet and health study. Br J Cancer 2012 (28/8)

• 92 601 Femmes en post menopause de 1996 à 2006• 426 cancers de l’ovaire• Estrogènes seuls pendant 10 ans :

– RR 2.15, 95% CI 1.30–3.57

• Estrogen + progestatifs : – RR 1.68, 95% CI 1.13–2.49

• Estrogen +progestatifs < 15 j/mois)– RR 1.60, 95% CI 1.10–2.33)

• Estrogen +progestatifs en combiné (25 j/mois)– RR 1.43, 95% CI 1.03–2.01

Les 3 grands Principes du THM pour 2012-2013

• 1/ Respect de la fenêtre d’intervention– Prévention de l’athérosclérose

• 2/ L’utilisation des molécules bio-identiques– Diminution du risque de cancer du sein

• 3/ La voie d’administration extra-digestive– Diminution du risque thrombo-embolique

Faut-il en finiravec le

traitement hormonal de la ménopause?

Pour combien de temps prescrire un THS ?Pour combien de temps prescrire un THS ?

Le problLe problèème nme n’’est pas de est pas de

commencer un THScommencer un THScommencer un THScommencer un THScommencer un THScommencer un THScommencer un THScommencer un THS

mais de le poursuivremais de le poursuivremais de le poursuivremais de le poursuivremais de le poursuivremais de le poursuivremais de le poursuivremais de le poursuivre

LLee THS entre 50 et 60 ans permet d’atténuer l’orage ménopausique

Le THS entre 50 & 60 ans permet dLe THS entre 50 & 60 ans permet d’’attattéénuer lnuer l’’orage orage mméénopausiquenopausiqueEt quand les symptômes sont trEt quand les symptômes sont trèès gênants, s gênants, il nil n’’y a pas mieux que le THS y a pas mieux que le THS …… les femmes ne nles femmes ne n’’yytrompent pas : 2 millions sont traittrompent pas : 2 millions sont traitééeses ……encore( ?)encore( ?)

Sans THS ! Avec THS !

80 ans !