La ménopause :Rappel Physiologie et traitementssofomec11.free.fr/Diapos/Gyneco_endocrino/Menopause...La ménopause • Définition : La ménopause est un phénomène physiologique

1

La ménopause :Rappel

Physiologie et traitements

2

La ménopause

• Définition :

La ménopause est un phénomène physiologique naturel qui

correspond à un arrêt définitif des menstruations. Elle est la

conséquence de l’épuisement du capital folliculaire et de l’arrêt

des sécrétions hormonales ovariennes.

• Âge moyen : 51 ans

• Diagnostic :

Il s’établit après 12 mois consécutifs d’aménorrhée

Un test au progestatif permet d’affirmer ou d’infirmer le

diagnostic

D’apès Greendale GA and Arriola ER. The Lancet 1999

3

Test « au progestatif »

Progestatif à la posologie usuelle

10 jours par mois pendant au moins 3 mois consécutifs

Apparition de règles

dans la semaine d’arrêt du traitement

TEST POSITIF

Absence de règles

pendant les 3 cycles de traitement

TEST NÉGATIF

Péri-ménopause Ménopause installée

(post-ménopause)

Principe : la prise pendant 10 jours d’un progestatif entraînera des règles s’il persiste une

sécrétion estrogénique susceptible d’induire une prolifération de l’endomètre

4

Physiologie de la ménopause (1)

• FSH : ↑• 1er reflet du vieillissement ovarien

• Débute dès l’âge de 35 ans

• Estrogènes : ↓

• Androgènes circulants : ↓

• DHEA, SDHEA

• 4-androstènedione

• Testostérone

D’après Rozenberg S et al. Maturitas 1988

0

20

40

60

80

100

41-50 51-60 61-70 71-80 81-99

Age

FS

H (

mlU

/ml

FSH

Estradiol

0

10

20

30

40

50

60

70

41-50 51-60 61-70 71-80 81-99

Age

Estr

ad

iol E

2 (

pg

/ml)

5

Âge

Âge

41-50

41-50

51-60 61-70

51-60 61-70

71-80 81-99

81-9971-80

Épidémiologie de la ménopause

• En France : • Femmes 50 ans : + de 11 millions (1)

• Femmes entre 50 et 65 ans : plus de 5 millions (1)

• Femmes ménopausées : environ 10 millions (2)

• Chaque année :

300 000 à 500 000 nouvelles femmes atteignent l’âge de la ménopause (2)

• Augmentation de l’espérance de vie (83 ans chez la femme en France)

une femme occidentale passe 1/3 de sa vie après la ménopause (2)

10 millions de femmes potentiellement concernées par les

traitements de la ménopause (1)

1 500 000 femmes concernées par les THS (1)

(2) Ouzounian S et Christin-Maitre S.

La revue du praticien. 28 Février 2005 N°4 ; p.363

7

(1) Données INSEE 2004

Carence estrogénique et

symptômes climatériques

SYMPTÔMES

Troubles vaso-moteurs

Bouffées de chaleur 46

Sudations nocturnes 36

Sueurs froides 7

Fonctions cognitives et affectives

Troubles du sommeil 34

Distraction 25

Difficulté à se concentrer 24

Efficacité diminuée 18

Irritabilité 13

Manque d’intérêt au travail 18

Diminution de l’efficacité au travail 13

Désintérêt vis-à-vis de l’environnement social 8

Confusion 7

Suffocation 5

Difficulté à respirer 4

Vision trouble 4

SYMPTÔMES

Anxiété

Poids-Appétit

Prise de poids 32

Augmentation de l’appétit 22

Diminution de l’appétit 5

Perte de poids 4

Appareil squeletto-musculaire

Douleurs-souffrance 48

Douleurs articulaires 44

Raideurs musculaires 42

Céphalées-douleurs de la nuque 34Inconfort mammaire

Sensibilité 9

Douleurs 4

% %

D’après Greendale GA et al. Obstet Gynecol 1998

8

Pourquoi traiter la ménopause?

• Un traitement hormonal bien adapté conduit à la disparition ou

la diminution de la plupart des troubles vasomoteurs et

fonctionnels dont se plaignent les femmes à la ménopause

Wiklund L et al. Maturitas 1992

60,8

11

51,9

12,8

48,9

7,9

38,1

18

34,3

15,3

32,6

12,8

32,5

15,1

32,1

13,6

26,6

16,1

25,7

11,3

20,4

7,9

15,3

7,1

63,8

28,1

0

10

20

30

40

50

60

70%

Sudation

Troubles du

sommeil

Bouffées de

chaleur

Asthénie

Sécheresse

vaginale

Dépression

Céphalées Total des

plaintesVertiges

Palpitations

Nervosité

Arthralgies

Irritabilité

Avant traitement hormonal

Après traitement hormonal

9

Principe du traitement

• THS :

Traitement Hormonal Substitutif

• Il existe plusieurs THS et non un THS

• Principe de traitement :

Estrogènes seulsEstrogènes

+

Progestatif

(protection de l’endomètre)

Chez la femme

non hystérectomisée

Chez la femme

hystérectomisée

10

Les acteurs des THS

• Estrogènes conjugués équins

(pratique aux USA)

Les estrogènes

Les progestatifs

• Progestérone naturelle micronisée

LES TRAITEMENTS HORMONAUX

voie cutanée

voie orale

11

Dérivés pregnanesdydrogestérone, chlormadinone,

médrogestone, MPA, cyprotérone

Dérivés 19-norpregnanesnomégestrol, promégestone

• 17 β estradiol naturel (E2 : identique

à la molécule endogène)

• Progestatifs de synthèse

(dérivés de la progestérone)

voie orale

(voie orale)

• Progestatifs de synthèse

(dérivés de la testostérone)

Les contre-indications des estrogènes (1)

• Accidents thrombo-emboliques veineux en évolution

• Accident thrombo-embolique artériel en évolution

• Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues

ou suspectées

• Hémorragies génitales non diagnostiquées

• Atteinte hépatique sévère

(1) RCP

12

Les autres traitements possibles réduisant les

bouffées de chaleur

LES TRAITEMENTS NON HORMONAUX

• Phytoestrogènes

• Acide aminé

13

Moins efficaces que les estrogènes et limités aux bouffées

vasomotrices

Schémas thérapeutiques

En pratique (1)

Traitement estro-progestatif

progestatif indispensable à la

protection endométriale

Avec règles

progestatif administré

en mode séquentiel

Sans règles

progestatif administré

en même temps que l’estrogène

Femme

non hystérectomisée

Femme

hystérectomisée

14

Traitement estrogénique seul

25 jours par mois ou en continu,

sans interruption

Avec règles

Schémas thérapeutiques

En pratique (2)

Sans règles

Estrogène en discontinu

Estrogène pendant 25 jours

Progestatif pendant le même temps

Progestatif 14 jours règles

Estrogène en continu

Progestatif 14 jours règles

Fin de

mois

Fin de

mois

Commencer l’estrogène le 1er jour de chaque

mois et le progestatif le 15ème jour du mois.

Arrêter le traitement le 28ème jour du mois.

Commencer simultanément l’estrogène et

le progestatif le 1er jour de chaque mois.

Arrêter le traitement le 25ème jour du mois

(traitement interrompu 5 à 6 jours chaque mois).

Possibilité d’administrer les 2 hormones sans

interruption.

15

16

2

Recommandations des

Autorités de Santé

ANAES-AFSSAPS. Audition publique – Les THS de la ménopause

Rapport d’orientation du 11/5/2004

1. La ménopause n’est pas une maladie. Le THS est un médicament, il doit être prescrit

pour une durée limitée. En pratique, 2 à 3 ans sont en moyenne suffisants

2. Le THS est, de loin, le traitement le plus efficace contre les signes climatériques

3. Le THS est efficace pour la prévention de certaines fractures

4. Les estrogènes seuls n’augmentent pas le risque de cancer du sein

5. Réduction du risque du cancer colo-rectal pour les THS EP

6. Si hystérectomie : un traitement par estrogènes seuls est suffisant

7. Si pas de facteur de risque particulier : pas de remise en cause du THS pour les

signes climatériques

8. Ne pas prendre de THS : n’évite pas le risque de cancer ou le risque cardio-vasculaire

9. Diminution des risques dans les 5 ans suivant l’arrêt du THS

10. Consulter régulièrement votre médecin (2 fois / an)

11. Les phytoestrogènes peuvent présenter des risques

12. Information complémentaire sur le site internet

Création d’une commission par décret au JO de juillet 2004.

Les 12 propositions pour les patientes

17

Recommandations AFSSAPS

Précisions

19

Traitement médicamenteux de l’ostéoporose post-ménopausique.

Recommandations AFSSAPS. Actualités Janvier 2006.

• Le traitement hormonal de la ménopause :

• « prévient les fractures ostéoporotiques » (…)

• (…) « est aujourd’hui indiqué en première intention chez une femme

présentant des troubles du climatère gênants ou vécus comme tels,

quel que soit le statut de la patiente vis-à-vis de l’ostéoporose. »

• « La durée de prescription est fonction des troubles, après discussion

du rapport bénéfice/risque avec la patiente. La poursuite du

traitement doit être régulièrement réévaluée. »

« Les traitements ne sont prescrits qu’après avoir corrigé une éventuelle

carence en calcium et/ou vitamine D par correction des apports spontanés

ou supplémentation médicamenteuse. »

21

3

Contreverses scientifiques

Récentes*Sur le risque thrombo-embolique:Etude Esther

*Sur le risque carcinologique mammaire:Etude E3N

22

3.1

THS et

risque thrombo-embolique veineux

Estrogènes oraux

Réabsorption intestinale

(veine porte)Pas d’effet

de premier

passage

hépatiqueEffet de premier passage hépatique

Modification de certaines synthèses

hépatiques (paramètres lipidiques ;

activation de la coagulation)

Organes cibles

seins, utérus, cœur

Estrogènes cutanés

Passage systémique Passage systémique

Organes cibles

seins, utérus, cœur

Avantages de la voie transdermique23

Voie d’administration de l’estrogène et

activation de la coagulation

Fra

gm

en

ts 1

+ 2

de la p

roth

rom

bin

e

0,2

0,1

- 0,1

0

(nmol/l)

Pas

de traitement

Estrogènes

cutanés

+

progestérone

Estrogènes

oraux

+

progestérone

p < 0,001 p < 0,01

D’après Scarabin et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997 ; 17 (11) : 3071-3078

24

• Objectif :

Évaluer l’impact de la voie d’administration des

estrogènes sur le risque thrombo-embolique veineux

chez les femmes ménopausées

Étude française multicentrique de type cas-témoins menée par

l’INSERM• Femmes ménopausées âgées de 45 à 70 ans

• 155 patientes ayant consulté pour un premier événementthrombo-embolique d’origine idiopathique

• 381 témoins appariés (lieu d’habitation, âge, niveau de risque vasculaire, date d’admission)

Étude ESTHER(EStrogen and THromboEmbolism Risk)

D’après Scarabin - Buenos Aires 2005 ; SS11-05

25

Impact de la voie d’administration des estrogènes

Sans

traitement

Estrogènes

cutanés

Estrogènes

oraux

0,5

0

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

10,9

(0,5-1,6)

3,5(1,8-6,8)

Ris

qu

e r

ela

tif

thro

mb

o-e

mboliq

ue v

ein

eux

(od

ds-r

atio

)

Pas d’augmentation du risque relatif (RR) thrombo-embolique veineux avec

les estrogènes cutanés

Augmentation significative du RR thrombo-embolique veineux (multiplié

par 3,5) chez les utilisatrices d’estrogènes oraux versus non-utilisatrices

D’après Scarabin - Buenos Aires 2005;SS11-05

Étude ESTHER 26

Effet de la durée du THS

Estrogène oral Estrogène cutané

1

0

2

3

4

5

6

8,1*

4*

9

8

7

5*

2,5*

1,5 1,3

0,60,9

* p significatif

13 à 30 mois

1 à 12 mois

31 à 48 mois

> 48 mois

Pas d’impact de la durée du traitement sur le RR thrombo-embolique veineux avec les estrogènes cutanés

Risque majoré la première année de traitement avec les estrogènes oraux

D’après Scarabin - Buenos Aires 2005 ; SS11-05.

Étude ESTHER 27

Ris

qu

e r

ela

tif

thro

mb

o-e

mboliq

ue v

ein

eux

(od

ds-r

atio

)

Innocuité de l’association estrogène cutané + progestérone naturelle micronisée

(ou prégnanes)

0,5

0

1,0

1,5

2,0

2,5

3,5

3,0

0,9

0,6

1

1

3,2** p significatif

Estradiol cutané

Non-utilisatrices

Estrogènes cutanés + progestérone naturelle

Estrogènes cutanés + dydrogestérone,

acétate de chlormadinone ou médrogestone

Estrogènes cutanés + acétate de

nomégestrol ou promégestone

Impact du progestatif associé aux estrogènes


Étude ESTHER 28

4,5

4

5 4.9

Estrogènes oraux + progestatif

Ris

qu

e r

ela

tif

thro

mb

o-e

mboliq

ue v

ein

eux

(od

ds-r

atio

)

Poids, voie d’administration des estrogènes et RR

thromboembolique veineux

Non-utilisatrices

5

0

10

15

20

25

1

IMC = 25-30

IMC < 25

IMC > 30

2,74


1,22,9

5,4

Estrogènes oraux

5,9

10,2

20,6

Le surpoids est un facteur de risque spontané

Augmentation du RR thrombo-embolique veineux chez les femmes en surpoids

(estrogènes oraux +++)


Étude ESTHER 29

Ris

qu

e r

ela

tif

thro

mb

o-e

mboliq

ue v

ein

eux

(od

ds-r

atio

)

Absence ou présence

d’une anomalie de la coagulation

• Une anomalie de la coagulation augmente le risque relatif de MTEV

• Pas d’augmentation supplémentaire du risque sous estrogènes cutanés

• Une femme porteuse d’une anomalie de la coagulation traitée

par estrogènes oraux multiplie par 6 son risque d’accident thrombo-embolique

veineux

D’après Straczek et al. Circulation 2004 ; 110 (suppl) : abst 3724

1,2(0,8-1,8)1

4,1(2,4-7,1)

Sans anomalie

Estrogènes

cutanés

Estrogènes

oraux

Pas

de traitement

4,4

(2,0-9,9)4,1

(2,3-7,4)

25,5(6,9-9,5)

Avec anomalie

Estrogènes

cutanés

Estrogènes

oraux

Pas

de traitement

Étude ESTHER 30

• Augmentation du risque relatif thrombo-embolique veineux (x 3,5) avec les estrogènes oraux

• Maximum la première année de traitement

• Plus marquée chez les femmes à risque

• Pas d’augmentation du risque relatif thrombo-embolique veineux avec les estrogènes cutanés

• Pas d’impact de la durée du traitement sur le risque relatif thrombo-embolique veineux avec les estrogènes cutanés

• Importance de la nature du progestatif associé aux estrogènes cutanés

• Pas d’impact négatif de la progestérone naturelle micronisée contrairement aux progestatifs norpregnanes (acétate de nomégestrol et promégestone)

Conclusions (1)

D’après Scarabin - Buenos Aires 2005 ; SS11-05

Étude ESTHER 31

• Voie d’administration des estrogènes :

• L’évaluation du risque cardiovasculaire et en particulier du

risque thrombo-embolique veineux est indispensable avant

toute prescription d’un THS.

• Dans ce contexte, les résultats de l’étude ESTHER en faveur

de l’absence d’effet thrombo-embolique veineux des

estrogènes cutanés, même chez les femmes porteuses

d’une mutation thrombogène, sont évocateurs

d’importantes retombées dans la prise en charge des

troubles fonctionnels de la ménopause chez les femmes à

risque thrombotique.

Conclusions (2)Étude ESTHER 32

33

3.2

THS et

risque de cancer du sein

Étude E3Nnouveaux résultats après un suivi de plus de 7 ans

• Objectif :

Évaluer l’influence des THS sur le risque de cancer du sein

dans une population de femmes françaises ménopausées

Étude française prospective de cohorte

• 98 995 femmes nées entre 1925 et 1950 et suivies depuis 1990

• Recueil des informations par un auto-questionnaire envoyé tous les 2 ans

• Suivi ≥ 7 ans

• Première analyse : juin 1990-avril 1997Fournier A et al. Breast cancer risk in relation to different types of hormone replacement therapy in the E3N-EPIC

cohort. Int J Cancer 2005 ; 114 : 448-54

Nouvelle analyse : juin 1990-juillet 2002

D’après Clavel-Chapelon. Buenos Aires 2005 ; SS11-01

34

24 %2 %

2 % 2 %

33 %

23 %14 %

+ progestatifs de synthèse

+ progestérone micronisée

seuls


Estrogènes oraux

+ progestatifs de synthèse

+ progestérone micronisée

seuls

autres

• 70 % des femmes utilisent des estrogènes cutanés

• 28 % des femmes utilisent des estrogènes oraux

• Dans 92 % des cas, la progestérone naturelle micronisée est associée

à des estrogènes cutanés

Répartition des différents types de THS en 2002

35


Étude E3N

• 1 058 cas (THS) versus 842 (non THS)

• Cancer ER+ (RR = 1,7) et cancer ER- (RR = 1,2)

• Cancer lobulaire (RR = 1,8) et cancer canalaire (RR = 1,3)

Tous traitements confondusÉtude E3N


36

• Augmentation du risque relatif de cancer du sein(RR=1,4),

mais pas pour tous les THS…Ce risque relatif est à mettre en

balance avec des risques reconnus comme la première grossesse

tardive(RR=1,7),ménopause après 55 ans(RR=1,5), surpoids(1,2) ou

consommation deux verres d’alcool/j(1,2)

0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5

1,4

Estrogènes

seuls

+ progestérone naturelle micronisée

+ dydrogestérone (rétroprogestérone)

+ autres progestatifs de synthèse

1,0

1,3

1,8

Association entre différents THS

et risque relatif de cancer du sein (1)

Pas d’augmentation du risque relatif de cancer du sein avec

l’association estrogènes-progestérone naturelle micronisée (RR = 1,0)


Étude E3N 37

RR

Étude E3N Association entre différents THS

et risque relatif de cancer du sein (2)

0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5

Estrogènes oraux

+ acétate de cyprotérone

+ MPA

+ promégestone

+ NETA

Estrogènes cutanés (gel/patch)

+ progestérone naturelle micronisée

+ dydrogestérone

+ acétate de chlormadinone

+ médrogestone

+ acétate de nomégestrol

+ promégestone

2,4

1,4

1,5

2,2

1,0

1,3

1,7

2,4

1,7

1,7

• 69 647 patientes suivies en moyenne 7,7 ans

• 1 896 cancers du sein (période de THS : en moyenne 5,5 ans)


38

RR

Influence de la durée du traitement

et risque relatif de cancer du sein

0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 5,04,0 4,5

1,4

1,8

1,3

1,0

Estrogènes + progestatifs de synthèse

< 2 ans (174)

2-4 ans (123)

4-6 ans (87)

> 6 ans (81)

Estrogènes + dydrogestérone< 2 ans (34)

2-4 ans (29)

4-6 ans (15)

> 6 ans (18)

Estrogènes + progestérone naturelle micronisée< 2 ans (45)

2-4 ans (29)

4-6 ans (19)

> 6 ans (15)

Estrogènes seuls

< 2 ans (26)

2-4 ans (17)

4-6 ans (4)

> 6 ans (9)


Étude E3N 39

RR

Conclusions


• Augmentation du RR (1,4) de cancer du sein avec les THS(tous traitements confondus)

• Mais pas pour tous les THS

• Augmentation du RR de cancer du sein avec :• Les estrogènes seuls au-delà de 4 ans d’utilisation

• L’association estrogènes-progestatifs de synthèse (dont dydrogestérone) même pour de courtes durées d’utilisation

• Pas d’augmentation du risque relatif de cancer du sein observée avec l’association estrogènes-progestérone naturelle et ce, jusqu’à une durée de 6 ans de traitement

Étude E3N 40

41

4

Alternatives possibles pour

la prise en

charge des bouffées de chaleur :

leurs limites

• Indications :• « Utilisé dans les bouffées de chaleur de la ménopause »

• Posologie et mode d’administration• « Le médicament sera administré pendant des périodes de 5 à 10

jours jusqu’à inhibition des bouffées de chaleur. Lors de la réapparition de celles-ci, une nouvelle cure médicamenteuse redevient nécessaire pendant une même période (…) »

• Effets indésirables• « De très rares cas de paresthésies transitoires, situées le plus

souvent dans les extrémités des membres, ont été signalés »

Restriction d’utilisation : nécessité d’un traitement discontinu

Bêta-alanine

Vidal

42

• Effet variable et controversé des isoflavones de soja

sur l’efficacité vis-à-vis des bouffées de chaleur (1,2)

• Mise en garde de l’AFSSAPS(3)

« Nous attirons votre attention sur le fait que les dérivés du soja,

et plus généralement les phytoestrogènes, s’ils peuvent avoir une

action sur les bouffées de chaleur, présentent les mêmes risques

que les oestrogènes ! La fiabilité de ces produits n’est pas

garantie et leur sécurité n’a pas été évaluée. Nous vous

déconseillons donc d’en prendre pour le traitement de vos

troubles, tant qu’ils n’auront pas reçu l’autorisation des autorités

sanitaires »

PhytoestrogènesCompléments alimentaires

44

(1) Krebs EE et al. Obstet Gynecol 2004 ; 104 (4) : 824-836

(2) Azoulay C. La revue de médecine interne 2004 ; 25 : 806-815

(3) ANAES/AFSSAPS. Traitements hormonaux substitutifs de la ménopause.

Rapport d’orientation. Mai 2004.http://www.anaes.fr

45

Traitement hormonal

de la ménopause

Que doit faire le médecin?

5

1. Garder l’esprit critique vis-à-vis des publications

• Différencier les molécules

• Différencier la voie d’administration des

estrogènes

• Rôle des doses ?

• Rôle des schémas d’administration ?

2. Établir la balance individuelle bénéfices-risques

du traitement

3. Donner l’information de façon claire et partager la

décision sans l’imposer

3 points clés46

• Efficace sur les troubles climatériques (1)

• Seul traitement estro-progestatif avec lequel il n’est pas observé chez les femmes traitées d’augmentation du risque relatif de cancer du sein à long terme (plus de 6 ans de traitement) (2)

• Parallèlement, contrairement à d’autres THS, il n’est pas observé d’augmentation du risque relatif thrombo-embolique veineux avec l’association estrogène cutané et progestérone naturelle micronisée (3)

• Le Traitement Hormonal Naturel® : une balance bénéfices/risques favorable

Le Traitement Hormonal Naturel®

Estrogène cutané et progestérone naturelle micronisée

50

(1) Archer et al. J N Am Menopause Society 2003

(2) Clavel-Chapelon. Buenos Aires 2005 ; SS11-01(3) Scarabin - Buenos Aires 2005 ; SS11-05

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