Traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS) et risque

vasculaire

Jacqueline CONARD

Unité Hémostase-Thrombose

Hotel-Dieu, Paris

Indications du THS

• Troubles de la carence oestrogénique

• Prévention de l’ostéoporose

• Prévention des maladies cardiovasculaires ??

Traitement hormonal substitutif (THS)

• Œstrogène (pas d’éthinyl-oestradiol)

– Voie orale :

. oestrogènes conjugués équins

. oestradiol

– Voie extra-digestive (patch, gel, intra-nasale) : . oestradiol

• OEstrogène + progestatif

Risque de thrombose

• Thrombose veineuse– Stase veineuse– Anomalies de l’hémostase

- acquises (syndrome des antiphospholipides)

- ou congenitales (thrombophilies)

• Thrombose artérielle– Vaisseau– Tabac, hypertension, diabète, dyslipidémie– Quelques anomalies de l’hémostase

THS ET RISQUE VEINEUX

Facteurs de risque de thrombose veineuse

Anomalies biologiques Facteurs de risque

Déficits en AT, PC, PS ChirurgieFV Leiden ImmobilisationFII 20210A Grossesse

Syndrome des APL Hyperhomocystéinémie Contraception OP

THS ménopauseAugmentations des Hyperstim. ov. sévère

FVIII, IX, XI S. myéloprolifératifsGroupe sanguin, âge

Le THS avec oestrogènes conjugués équins est associé à une augmentation du risque de

MTE

Auteur Année Etude RR (95% CI)

Daly 1990-93 Cas-témoin 3.6 (1.8-3.7)

Jick 1980-94 Cas-témoin 3.3 (1.4-7.8)

Daly 1982-93 Cas-témoin 2.3 (0.5-8.3)

Perez-Gutthann 1991-94 Cas-témoin 2.1 (1.3-3.6)

Varas-Lorenzo 1985-91 Cas-témoin 2.3 (1.0-5.3)

Grodstein 1976-92 Cohorte 2.1 (1.2-3.8)

Oger 1999 Meta-analyse 2.1 (1.2-3.8)

Le risque est augmenté dans les études les plus récentes

HERS 1993-1998 Randomisée 2.66 (1.41-5.04)

WHI 1993-2002 Randomisée 2.13 (1.39-3.25)

Nelson 2002 Meta-analyse 2.14 (1.64-2.81)

Beral 2002 Analyse des 4 2.16 (1.47-3.18)

études contrôlées

Le risque est plus élevé en début de THS

• WHI, 20021ère année: ratio 3.6

2e 2.26 3e 1.67 6e et plus 0.90

• Nelson et al, JAMA 20021ère année : RR 3.49 (2.33-5.59)Après 1ère année : 1.91 (1.18-3.52)

Les femmes ayant une thrombophilie

sont-elles à risque plus élevé ?

OUI

Les femmes ayant un FV Leiden ont un risque veineux plus élevé

Cas Controles OR

Rosendaal, 2002 n=77 n=163 HRT 39 (51%) 39 (24%) 3.3 (1.8-5.8) FVL 16 (21%) 10 (6%) 4.0 (1.6-10.2) FII 20210A 2 (3%) 2 (1%) 2.2 (0.2-30.3) FVL + HRT 8 2 15.5 (3.1-76.0)

Herrington, 2002 n=48 n=112HRT 32 60 3.7 (1.4-9.4)FVL 8 (16.7%) 7 (6.3%) 3.3 (1.1-9.8)FVL+HRT 14.1 (2.7-72.4)

Les études précédentes ont été réalisées avec des oestrogènes

conjugués équins.

Le risque est-il augmenté avecl’oestradiol ?

OUI et NON

Le risque existe aussi avec l’oestradiol par voie orale. Hoibraaten et al.2000

• Etude randomisée en double aveugle.

• Femmes ayant des antécédents de TVP ou EP.

• THS : 2 mg E2 + 1 mg NETA ou placebo.

• 71 THS, 69 placebo• Récidive : 10.7% (n=8) dans le groupe THS,

2.3% (n=1) dans le groupe placebo• Délai de la récidive : 56 à 261 jours

Differential AT III response to oral and parenteral (gel) estradiol

Conard et al. 1983

__________________________________________Estradiol gel Estradiol 2mg

n = 15 n = 15

___________________________________________AT III activity before 100.9 ±5.2 104.9 ± 10.0

during 98.9 ± 5.1 99.0 ± 8.5*___________________________________________* p < 0.05

L’estradiol par voie orale entraine des modifications de l’hémostase,

non retrouvées par voie transdermique.

Scarabin 1997

v.orale v. transderm. pas de tt n=14 n=14 n=15

Fgène NS NS NSF VII NS NS NSPAI ac .004 ( ) NS NSPAI ag .02 ( ) NS NSt-PA .001 ( ) NS NSAT <.001 ( ) NS NSF 1+2 <.001 ( ) NS NS

Le risque existe-t-il avec l’estradiol par voie transdermique ? NON

Auteur voie n RR (95% IC)

Daly orale 37 4.6 (2.1-10)

transderm. 5 2.0 (0.5-7.6)

Perez-Gutthann orale 20 2.1 (1.3-3.6)

transderm. 7 2.1 (0.9-4.6)

ESTHER orale 3.5 (1.8-6.8) transderm. 0.9 (0.5-1.6)

THS ET RISQUE ARTERIEL

THS et risque artérielAvant 2002 : effet cardio-protecteur

• Scarabin et Plu-Bureau, 1993. Méta-analyse.

– 12 études de cohortes– Cardiopathie ischémique : RR 0.69 (0.60-0.79)– AVC : 0.94 (0.77-

1.15)– DC cardiovasculaire : 0.80 (0.65-0.97)

Prévention secondaire• ERA, 2001

– Sténose coronaire ≥ 30%– ECE ou ECE+MPA ou placebo– Critère de jugement: diamètre artère coronaire– Pas de différence

• PHASE, 2000 (arrêtée lors des résultats de HERS)– Angiographie positive– Estradiol oral + NETA ou placebo– Critère : hospitalisation pour angor, IM ou décés– RR 1.23 (IC 95% 0.82-1.86, NS) – Risque augmenté les 2 premières années

• PHOREA, 2001– Athérosclérose subclinique(intima-média > 1mm)– Estradiol oral + GSD (2doses) ou placebo– Pas d’effet

Prévention primaire

• EPAT, 2001– LDL ≥ 130 mg/dl, pas de cardiopathie clinique– Estradiol oral ou placebo– Hypolipémiant si LDL > 160 mg/dl– Epaisseur carotide– Bénéfice de l’estradiol seulement en

l’absence d’hypolipémiant.

THS et risque artérielAprès 2002 : pas d’effet cardio-

protecteur• BERAL et al, 2002

– Etudes randomisées : HERS, WEST, WHI

– Cardiopathie ischémique: HERS 0.99 (0.81-1.22)WHI 1.29 (1.02-1.63)

– AVC HERS 1.23 (0.89-1.70)WHI 1.41 (1.07-1.85)

Etudes HERS et WHI

• HERS : pas d’effet cardio-protecteur– oestrogènes conjugués équins + MPA ou placebo– femmes avec ATCD de cardiopathie ischémique– âge moyen : 66.7 ans : athérosclérose avancée– à cause du progestatif utilisé ?– risque augmenté la 1ère année : ’early harm, late benefit ?

• WHI : augmentation du risque d’IM et AVC– oestrogènes conjugués équins + MPA ou placebo– femmes en bonne santé– Influence du progestatif ?

Facteurs de risque d’IM

• En général– Augmentations du fibrinogène, PAI-1, (FVII)

• Sous THS– Diminution du fibrinogène, PAI-1 : en principe

favorable.– FII 20210A = facteur de risque si HTA

(Psaty et al, 2001)

CONCLUSION (1)

• Risque veineux– Œstrogène

• Voie orale : risque augmenté• Voie extra-digestive : pas d’augmentation du risque

– Progestatif• Pas d’augmentation du risque

• Risque artériel– Œstrogène

• Voie orale : risque augmenté• Voie extra-digestive : pas d’étude

– Progestatif : influence ?

CONCLUSION (2)

• Respect des contre-indications.

• Première indication du THS :

troubles de la carence oestrogénique.

• Tenir compte du risque de cancer du sein.

Faut-il rechercher une thrombophilie avant THS ?

ATCD thrombose veineuse Recherche de thrombophilie

Pas d’ATCD personnel ou familial NON

ATCD personnel OUI

ATCD familial- si grossesse(s) et CO antérieure sans TV NON- pas de grossesse ni CO OUI

Quels examens demander ?

• TP-TCA – pour la recherche d’anticoagulant circulant

• AT, PC, PS• Résistance à la PC activée (RPCA)

– Si anormale, rechercher la mutation Facteur V Leiden.

• Mutation FII 20210A

N.B. - RPCA et mutations : non remboursés en labo privé

- La recherche des mutations nécessite une information et le consentement écrit du patient.

THS chez la femme à risque veineux ?

• Tenir compte :– De la réalité de la thrombose antérieure. – Du délai depuis la thrombose– Du type de thrombophilie

• Vérifier l’inefficacité des traitements non hormonaux.

• Les oestrogènes par voie orale sont en principe déconseillés.

Quelles alternatives chez la femme à risque ?

• Oestradiol par voie extra - digestive ?– Manque d’informations sur le risque de thrombose– Peu ou pas de modifications délétères de la coagulation. – Evaluation au cas par cas du rapport bénéfice/risque

• Raloxifène ?– Augmentation du risque de thrombose veineuse.

Etude Moore : RR 3.1 (1.5-6.2)

• Tibolone ? – Pas d’étude du risque de thrombose– Pas de diminution des taux d’AT ou PS.