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Actualités sur les hépatites
Christophe Ramière Laboratoire de Virologie, Hôpital de la Croix-Rousse
Jeudi 1er octobre 2015
VHC Nouveaux traitements antiviraux directs (DAA)
TROD
VHB Vaccination
Virus de l’hépatite C
Virus à ARN très variable
Strictement humain
Tropisme limité : foie
6 génotypes (+ 1)
150-200 millions de personnes infectées
dans le monde
350.000 morts/an
VHC : transmission
Transmission parentérale +++ -Transfusions -Interventions chirurgicales -Autres soins : endoscopie, dialyse…
-Usagers de drogues IV
-Tatouages, piercing
Transmission sexuelle Longtemps considérée comme anecdotique Non négligeable : HSH surtout VIH+ avec pratiques à risque
Transmissions inexpliquées…
Transmission materno-foetale Possible mais rare (<5%)
VHC : épidémiologie en France 2004
-séropositivité pour le VHC = 0,84 % -maladie active (ARN positif) = 0,53 % = 230.000 personnes
2015 - 74.000 personnes non dépistées (42% des personnes infectées) -2500 morts / an
-séropositivité : - 44 – 55 % chez les usagers de drogues IV - 4,8% en milieu carcéral - 1,02 % chez HSH - 2% chez hommes VIH+
-VIH + : 15-20 % sont infectés par le VHC
HSH : « épidémie » d’hépatites C aiguës depuis début années 2000
- VIH + : facteur favorisant - Baisse de la prophylaxie (depuis trithérapie) - Pratiques à risque - Injection de drogues (slam) - Fréquence des réinfections - Circulation de souches particulières : génotype 4d +++
Délai > de séroconversion chez les patients VIH+ 5% des VIH+ infectés par le VHC ont une sérologie VHC négative 1 an après contamination
VHC : transmission Modes de transmission en France en 2015 ?
Usagers de drogues ++
VHC : histoire de la maladie Contamination
Hépatite aiguë Peu ou pas symptomatique
Guérison spontanée 15-30 %
Hépatite chronique = ARN + > 6 mois
70-85 % Souvent asymptomatique
Cirrhose
20 – 30 ans
Carcinome hépato-cellulaire Risque annuel : 1 à 5 %
1/3 : évolution rapide (10 ans) 1/3 : évolution lente (20-30 ans) 1/3 : évolution très lente (pas de complication ?) Rôle comorbidités : alcool, VIH…
VHC : hépatite aiguë
contamination
Fenêtre sérologique 4-12 semaines
Si sérologie Ac seule au moment de l’hépatite C aiguë
= on rate 30% des diagnostics
Anticorps anti-VHC
Symptômes / pic de transaminase
Incubation 6 semaines (2-24)
ARN VHC 1-2 semaines
Parfois + long (immunodéprimés)
VHC : épidémiologie
1992 Tests sérologiques
1990 2000 2010 2015
1987 2000 ↗ distribution seringues
30 ans
2/3 des patients développent une cirrhose en moins de 30 ans
2000 Tests moléculaires
Diminution +++ du nombre de nouvelles contaminations
VHC : objectifs en France
1. Dépister 42% = estimation de VHC+ qui s’ignorent en France
Qui dépister ? Préconisation rapport Dhumeaux 2014 :
Dépistage généralisé : -Les hommes entre 18 et 60 ans : au moins une fois dans leur vie -Les femmes : au moment de la grossesse
Poursuivre dépistage ciblé chez personnes à risque
- Toxicomanes - HSH - patients VIH+ - Migrants ? (prévalence entre 1,5 et 10% selon
pays d’origine)
(1 fois /an ?)
VHC : objectifs en France
2. Traiter Guérison vraie peut être obtenue (>< VIH et VHB) Avec nouvelles molécules : bientôt 100% de guérison ?
Le plus tôt possible ++ : - avant les complications : cirrhose et cancer -+ on traite tôt, + le traitement est efficace -(+ on traite tôt, - le traitement est cher… )
Tarir le réservoir maladie strictement humaine = éradication possible
VHB : cycle
HEPATOCYTE
ADNccc ARN prégénomique
RT
ADNrc
Polymérase virale
Capside Core
Enveloppe
TENOFOVIR ADEFOVIR ENTECAVIR
LAMIVUDINE
VHC : cycle
HEPATOCYTE
ARN génomique
NS4B NS3/
4A
NS5B NS5A
Réplicase virale
VHC : cycle
ARN génomique
HEPATOCYTE
NS4B NS3/
4A
NS5B NS5A
Réplicase virale
Pas de forme de persistance
dans le noyau
ERADICATION DU VIRUS
VHC : outils du diagnostic biologique
Tests sérologiques Tests moléculaires
Charge virale VHC Génotypage
dépistage Choix du traitement +/- recherche
mutations de R
Infection active ou guérie ?
Suivi du traitement
VHC : diagnostic biologique Test de dépistage
ELISA Ac 3ème génération
Patient non infecté
Négatif Positif
2nd test de dépistage
Positif
Suspicion contamination récente Immunodépression (VIH+)
Transaminases élevées
Négatif Positif
infection VHC en cours
ARN VHC
Positif
infection ancienne guérie
Négatif
ARN VHC
contact avec VHC
=
VHC : diagnostic biologique
Tests sérologiques
Antigène VHC Anticorps VHC ELISA 3ème génération
Combo Antigène / Anticorps VHC
Alternative aux CV Moins cher
Très peu utilisé en France
Test de dépistage le plus fréquent +++
Intérêt pour dépistage = - couvre la fenêtre sérologique - chez immunodéprimés
Peu répandu en France (prix > au test Ac seul)
Délai de rendu : -Si urgence : possible dans les 2 heures -Autres cas : 24h ouvrables
TROD
VHC : diagnostic biologique
Limites du diagnostic sérologique -Fenêtre sérologique : anticorps anti-VHC positifs seulement 1 à 3 mois après contamination
-Chez patients VIH+ : 5% des patients infectés par le VHC ont des anticorps anti-VHC encore négatifs 1 an après la contamination
Anticorps ne sont pas protecteurs ! 1. Après guérison : réinfections possibles 2. Chez un patient dépisté VHC + : sérologie n’a plus aucun intérêt
VHC : TROD
Test rapides pour détection des anti-VHC avec marquage CE IVD
VHC : TROD
= prix attractif (Affordable)
= sensible (Sensitive)
= spécifique (Specific)
= facile à utiliser (User friendly)
= robuste et rapide (Robust and rapid)
= pas d’équipement nécessaire (Equipment-free)
= mise à disposition facile pour ceux qui en ont besoin (Deliverable)
A S
S
U
R
E
D
VHC : TROD
= prix attractif (Affordable)
Test OraQuick VHC Toyo VHC
Prix unitaire 15 € 6.4 €
NB : test unitaire ELISA 3ème génération (CHU Lyon) : 0,6 – 1,20 €
A S
S
U
R
E
D
VHC : TROD
= sensible (Sensitive)
= spécifique (Specific)
CNR Hépatites B et C : Chevalliez et al., Hepatology, 2013
A S
S
U
R
E
D
VHC : TROD
= sensible (Sensitive)
= spécifique (Specific)
CNR Hépatites B et C : Chevalliez et al., JFV, 2015
A S
S
U
R
E
D
VHC : TROD
= facile à utiliser (User friendly)
= pas d’équipement nécessaire (Equipment-free)
= mise à disposition facile (Deliverable)
A S
S
U
R
E
D
VHC : TROD Toyo VHC
VHC : TROD Oraquick VHC
VHC : TROD Oraquick VHC
Sang total Liquide craviculaire
VHC : TROD Lecture
TOYO VHC ORAQUICK VHC
négatif positif invalide négatif positif invalide
VHC : TROD
= robuste et rapide (Robust and rapid)
Délai avant lecture
TOYO VHC ORAQUICK VHC
15-20 min 20-40 min
A S
S
U
R
E
D
VHC : TROD
Limites du dépistage par TROD
Sensibilité < aux tests ELISA classiques
Par ailleurs mêmes limites que les tests ELISA : Fenêtre sérologique Problème des immunodéprimés
Lecture visuelle : -Différences entre lecteurs -Formation nécessaire
Coût > aux tests ELISA
VHC : TROD TROD : pour qui ?
Acteurs du dépistage par TROD : -médecins généralistes -CIDAG -CIDDIST -CSAPA…
- Personnes marginalisées - Personnes réfractaires ou difficiles à piquer (usagers de drogues IV) - Milieu carcéral - Milieu carcéral ? - Dépistage communautaire ? association TROD VIH et VHC chez les HSH ?
NB : utilisation validée par HAS mais blocage administratif pour l’instant…
74.000 patients restant à dépister majorité n’est ni usagers de drogue ni en prison…
TROD : adapté pour un dépistage ciblé au sein de populations particulières
VHC : charge virale
Délai de rendu : -Urgence ? : non (bientôt disponible) -Autres cas : 24h ou 48h ouvrables selon centres
= quantification de l’ARN viral circulant dans le sang Majorité des patients : entre 5 et 7 log IU/mL CV a tendance avec baisser avec évolution de la fibrose (destruction des hépatocytes)
Automatisé et standardisé Fonctionnement par séries Préconisation : suivre 1 patient avec la même technique
VHC : charge virale
Limite < de quantification
Limite < de détection
CV avec un chiffre précis Ex : 1.000.000 = 6 log IU/mL
CV détectable non quantifiable ou <12 IU/mL
CV indétectable Ou négative
AR
N V
HC
(lo
g IU
/mL)
1
2
3
4
5
6
temps
VHC : traitements
1989
Identification du VHC
1998
Traitement combiné
interféron + ribavirine
Effets secondaires ++ Efficacité moyenne (génotypes 1 et 4)
2011
Autorisation des 1ers DAA inhibiteurs de protéases
Associé à interféron + riba Mal tolérés…
2014
Autorisation de nouveaux DAA
Développement traitements sans
interféron
Efficacité ++ Tolérance ++
2001
Interféron pégylé
1991
Interféron
VHC : traitements
Qui a droit au traitement avec les nouvelles molécules à action directe (DAA) ?
Cibles des DAA ?
Quels traitements pour quels patients ?
Quel suivi pendant et après traitement ?
VHC : traitements
Critères de prise en charge des DAAs (lettre 30 avril 2015)
Mono-infectés VHC Fibrose à partir de F2 sévère
Cryoglobulinémie mixte symptomatique Arthralgies Vascularite
Lymphome B lié au VHC
Co-infectés VIH-VHC Tout le monde
RCP (Réunions de concertation pluridisciplinaire) obligatoire -2 hépato + 1 pharmacien + 1 virologue -Valide l’indication de traitement dans le cadre du remboursement -Doit donner la ou les propositions de traitement possibles selon recommandations en justifiant -Le médecin décide ensuite de l’association antivirale
Indication de traitement : pour tous les patients infectés !
VHC : traitements Critères pour le choix du traitement
Génotype viral
Cirrhose ? Décompensée ou pas ?
Interactions médicamenteuses ? (patients VIH++)
Cas particuliers : dialysés, greffés…
Antécédents d’échec de traitement ? PEG-interféron – ribavirine
1ers inhibiteurs de protéase (telaprevir/boceprevir) : mutations de R ?
VHC : génotypes Répartition des génotypes en France
Génotype 6 (Asie du Sud-Est)
Génotype 1 1a : 30 % 1b : 25 % 1 autre : 5-6 %
Génotype 5 (Massif Central)
Génotype 4
Génotype 2 « facile à traiter »
Génotype 3 « le plus dur à traiter ? »
VHC : génotypage SEROTYPAGE
Technique ancienne basée sur les anticorps A vérifier ++ : concordance moyenne avec génotypage
https://hcv.lanl.gov/content/sequence/HCV/MAP/landmark.html
5’NC + Core NS3 NS5B
Délai de rendu : dans les 15 jours
GENOTYPAGE
Hybridation (INNO-LiPA, Innogenetics)
Séquençage
VHC : génotypage
Tests d’hybridation de nouvelle génération : bons résultats Une exception : recombinants VHC
Génotype 2 Génotype 1
Rares Les plus fréquents : recombinants 2/1 Patients originaires d’ex URSS ++ (Caucase : Géorgie, Arménie, Azerbaïdjan…)
Technique d’hybridation = génotype 2 = Traitement suboptimal
Conduite à tenir : Patients génotype 2 d’Europe de l’Est / ex-URSS = regénotyper par séquençage de NS3/NS5B ++
Conseil de prudence
VHC : cibles des traitements
R. Bartenschlager et al., J. Hepat., 2010
NS4B NS3/
4A
NS5B NS5A
Réplicase virale
NS3 NS5A
NS5B
VHC : cibles des traitements
Antiviraux à action directe = DAA
NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B
Telaprevir (INCIVO) Boceprevir (VICTRELIS)
Daclatasvir (DAKLINZA) Ledipasvir *
Ombitasvir **
Sofosbuvir (SOVALDI) Dasabuvir **
Simeprevir (OLYSIO) Paritaprevir **
** Association Abbvie (VIEKIRAX +/- EXVIERA)
* Ledipasvir + Sofosbuvir = HARVONI
Anti-protéase Anti-NS5A Anti-polymérase
VHC : traitements et génotypes
génotype
1 2 3 4 5 6
sofosbuvir X X X X
daclatasvir X X X
ledipasvir X X X
simeprevir X X
Trithérapie Abbvie : paritaprevir + ombitasvir + dasabuvir
X X
Pas d’AMM…
VHC : traitements
Recommandations AFEF juin 2015
Choix des molécules DAA ?
Durée du traitement ? 3 ou 6 mois
Bientôt 8 semaines pour certains ?
Ribavirine ?
VHC : traitements Recommandations AFEF juin 2015
VHC : traitements Recommandations AFEF juin 2015
Génotype 2 non cirrhotique -« le plus facile à traiter » -Association la plus simple -Ribavirine + Sofosbuvir 12 semaines
Génotype 3a cirrhotique -« le plus difficile à traiter » -Propositions limitées -Ribavirine + Daclatasvir + Sofosbuvir 24 semaines
Génotypes 5 et 6 -Propositions de traitement faites par l’AFEF (peu d’études) -Pas d’AMM pour l’instant (en cours) -Conduite à tenir ?
- Lyon : demande avant traitement = refus… - Autres CHU : mise en route sans demander…
VHC : prix des traitements Schéma thérapeutique Statut Durée du traitement Coût total
SOVALDI AMM 12 SEM 41 927,40 € 43 525,56 €
Ribavirine 1200mg AMM 1 598,16 €
SOVALDI AMM 16 SEM 55 903,20 € 58 034,08 €
Ribavirine 1200mg AMM 2 130,88 €
SOVALDI AMM 24 SEM 83 854,80 € 87 051,12 €
Ribavirine 1200mg AMM 3 196,32 €
SOVALDI AMM 12 SEM 41 927,40 € 45 217,20 €
Ribavirine 1200mg AMM 1 598,16 €
PegIFN AMM 1 691,64 €
SOVALDI AMM 24 SEM 83 854,80 € 90 434,40 €
Ribavirine 1200mg AMM 3 196,32 €
PegIFN AMM 3 383,28 €
SOVALDI AMM 12 SEM 41 927,40 € 77 728,68 €
OLYSIO Post ATU 35 801,28 €
SOVALDI AMM 12 SEM 41 927,40 € 76 985,28 €
DAKLINZA Post ATU 35 057,88 €
SOVALDI AMM 24 SEM 83 854,80 € 118 912,68 €
DAKLINZA Post ATU 35 057,88 €
HARVONI Post ATU 12 SEM 49 074,12 € 49 074,12 €
HARVONI Post ATU 12 SEM 49 074,12 € 50 672,28 €
Ribavirine 1200mg AMM 1 598,16 €
HARVONI Post ATU 24 SEM 98 148,24 € 98 148,24 €
HARVONI Post ATU 24 SEM 98 148,24 € 101 344,56 €
Ribavirine 1200mg AMM 3 196,32 €
VIEKIERAX Post ATU 12 SEM 41 466,00 € 46 730,16 €
EXVIERA Post ATU 3 666,00 €
Ribavirine 1200mg AMM 1 598,16 €
VIEKIERAX Post ATU 12 SEM 41 466,00 € 45 132,00 €
EXVIERA Post ATU 3 666,00 €
VIEKIERAX Post ATU 24 SEM 82 932,00 € 93 460,32 €
EXVIERA Post ATU 7 332,00 €
Ribavirine 1200mg AMM 3 196,32 €
VIEKIERAX Post ATU 12 SEM 41 466,00 € 43 064,16 €
Ribavirine 1200mg AMM 1 598,16 €
Génotype 2 non cirrhotique
Génotype 3 cirrhotique
VHC : traitements Suivi du traitement
Problème des « détectable non quantifiable » en fin de traitement
Charges Virales ? -Cinétique ne semble pas prédictif de la réponse -Le faire pour vérifier observance
Dosages pharmacologiques ? -Si disponible - vérification observance -Problèmes des interactions médicamenteuses
VHC : charge virale
Limite < de quantification
Limite < de détection
CV détectable non quantifiable ou <12 IU/mL
AR
N V
HC
(lo
g IU
/mL)
1
2
3
4
5
6
temps
Problème des CV « détectable non quantifiable » en fin de traitement Conduite à tenir ?
VHC : traitements Problème des CV « détectable non quantifiable » en fin de traitement
Conduite à tenir ?
Observé avec technique de CV Real Time ABBOTT ++
Assez fréquent en fin de traitement Inquiète les patients (et les soignants…) Indication de prolonger le traitement ou pas ? Recommandation : -arrêter le traitement selon schéma thérapeutique décidé Pour l’instant , dans la majorité des cas : -pas suivi de rechute -ARN reste détectable parfois quelques semaines après arrêt du traitement
VHC : efficacité du traitement
Efficacité : nombreuses études … Globalement > 90/95% de guérison si traitement selon les recommandations Cohorte lyonnaise -> 600 patients à ce jour avec traitement fini ou en cours -5% d’échec pour l’instant
- Patients « difficiles » : cirrhotiques, fibrose avancée - Traitement « suboptimal » pour les premiers échecs
Réponse virale soutenue (RVS) 12 ET 48 - Charge virale indétectable 12 semaines après arrêt du traitement - RVS12 : prédictive ++ de la guérison
VHC : échecs de traitement
Principal facteur de risque : stade avancé de fibrose ++
Erreur de génotypage : -Rare -À l’origine d’un traitement suboptimal
Mauvaise observance -Très rare pour l’instant -Importance de l’éducation thérapeutique
Génotype 3a avec fibrose avancée
VHC : mutations de résistance ?
NS3 NS5A NS5B
Sofosbuvir ↑ Barrière de R
Ø mutation de R à ce jour Réutilisation possible si
échec
Daclatasvir Ledipasvir
Ombitasvir** ↓ Barrière de R mutations de R : -Tjs retrouvées
-Persistent lgtps -R croisées
Simeprevir Paritaprevir**
↓ Barrière de R mutations de R : -Svt retrouvées
-Persistent – lgtps que pour anti-NS5A
-R croisées
Dasabuvir** ↓ Barrière de R mutations de R
** Association Abbvie (VIEKIRAX +/- EXVIERA)
Séquençage de ces 3 régions est réalisé dans certains centres Aide pour choix combinaison pour retraiter
VHB vaccination
VHB : vaccination
1982 1994 1998
Personnes à risque ou volontaires Universelle
(dont adolescents) Personnes à risque nv-nés + rattrapage
Controverse : vaccin VHB et sclérose en plaques
Campagne “aggressive”
↑ suspicion envers les vaccins
93018
Consultant CIDAG Janv 2005 – déc 2010
59203
Test VHB
57113
3 marqueurs VHB: HBsAg HBsAb HBcAb
Objectifs de l’étude
Impact des modifications de politique vaccinale VHB : - Couverture vaccinale - Circulation du VHB
-Nb de personnes infectés -Incidence chez les non infectés
Cohorte : Personnes consultant au CIDAG dans le Grand Lyon Entre Janvier 2005 et décembre 2010 Cohortes d’années de naissance : 1960 - 1994
(96.5%)
Description de la cohorte
Paramètres évalués :
Evaluation par cohorte d’année de naissance : 1. Probabilité d’être vacciné à 15 ans, 20 ans.. 2. Probabilité d’avoir été infecté en fonction de l’âge 3. Incidence de l’infection par le VHB pour chaque cohorte, en absence de vaccination
Cohorte France
Âge médian 23,8 ans
Sexe 53,9% hommes
VIH 0,44% (stable) 0,2%
VHC 1% (stable) 0,84%
Cohortes étudiées : années de naissance 1960 - 1994
1 3 2 1982
1994
1998
2015
1
2
3
Probabilité de vaccination - pour chaque cohorte
- selon l’âge
ciblée
Universelle + rattrapage
ado
Arrêt ado
Politique vaccinale
Birth year
%ag
e o
f va
ccin
atio
n
VC
3 4
Evaluation de l’incidence du VHB ( pour
1000 P-A)
- pour chaque cohorte d’année de
naissance - chez les non-vaccinés
Année de naissance
Tau
x d
’in
fect
ion
( /
10
00
pe
rso
n-a
nn
ée
)
1 3 2 4
VC
Couverture vaccinale
Incidence chez non-vaccinés
Données montrent que la baisse de vigilance sur la vaccination est suivie d’une augmentation de circulation du virus
Données renforcent l’idée du rôle essentiel du rattrapage, en particulier pour les cohortes « à risque » car avec couverture vaccinale faible (Cohortes 1987-2008)
Dernière cohorte = 1994 : évolution de la couverture vaccinale au-delà
Persistance couverture basse jusqu’aux cohortes nées en 2008
Merci de votre attention
A
A
B C
B
C Vaccination efficace (mais 70% max) Baisse importante des infections
A
Baisse retardée de l’incidence chez les non vaccinés
couverture vaccination > 50% nécessaire pour diminuer la circulation du virus
B
Chute brutale du taux de vaccination dans les cohortes post-1984
Réaugmentation de l’incidence chez le non vacciné dans cohortes post-1990
C
Interprétation