© Paul Edimo, 2018

Analyse de frontière stochastique pour l'optimisation des plans en curiethérapie haut débit de dose

Mémoire

Paul Edimo

Maîtrise en physique - physique médicale - avec mémoire

Maître ès sciences (M. Sc.)

Québec, Canada

Analyse de frontière stochastique pour l’optimisationdes plans en curiethérapie haut débit de dose

Mémoire

Paul Edimo

Sous la direction de :

Luc Beaulieu, directeur de rechercheLouis Archambault, codirecteur

Résumé

La curiethérapie est une modalité particulière de traitement en radiothérapie qui se différenciede la radiothérapie externe par l’implantation des sources radioactives scellées à l’intérieurou au voisinage immédiat du volume tumoral, de façon permanente ou temporaire. Cettemodalité de traitement a bénéficié des avancées technologiques telles que l’utilisation desprojecteurs de sources et le développement de nouveaux algorithmes d’optimisation de dose quiont contribué à l’amélioration de la qualité des plans de traitement. Cependant, le processus deplanification de traitement en curiethérapie, indépendamment de l’algorithme d’optimisationimplanté dans le système de planification de traitement (TPS), requiert toujours une forteinteraction entre le planificateur et le TPS. Cette forte interaction, non seulement, augmentela durée de la planification, mais conduit aussi souvent à des plans finaux dont la qualitéest tributaire du jugement et de l’expérience du planificateur. Le présent projet a consistéà développer des modèles pour l’optimisation de la qualité des plans en curiethérapie de laprostate haut débit de dose, optimisation basée sur les paramètres géométriques spécifiquesà chaque patient, grâce au formalisme de l’analyse de frontière stochastique, une méthodeempruntée de l’économie. Les paramètres géométriques qui ont permis de caractériser chaqueplan sont : le volume des différentes structures [volume cible anatomoclinique, organes àrisque (OAR)], leurs proximités mutuelles par le biais de la distance de Hausdorff, et ladivergence des cathéters dans la prostate. Les modèles ainsi développés constituent un outild’aide à la planification en prédisant à l’avance (au début du processus de planification) lemeilleur compromis qu’il est possible d’atteindre entre la couverture du volume tumorale etla limitation de la dose aux OARs alentour. Les modèles ont été développés pour les indicesdosimétriques d’intérêt analysés en clinique pour la validation des plans pour chacune desstructures telles que : la prostate, la vessie, le rectum et l’urètre. Les résultats obtenus sur labase d’un échantillon de 495 patients montrent que ces modèles peuvent aider le planificateurà personnaliser le processus d’optimisation sur la base du profil de paramètres géométriques dece dernier, minimisant ainsi l’impact du jugement et l’expérience du planificateur sur la qualitédu plan final. Leur utilisation peut être étendue comme un outil robuste pour la sélection demeilleurs plans pour les études de type “knowledge-based study”. Le projet doit cependantse poursuivre par l’exploration d’autres paramètres géométriques et par la validation cliniquedes différents modèles avant leur implémentation en routine clinique.

iii

Abstract

Brachytherapy is a special modality of radiotherapy for cancerous tissues treatment. Unlikeexternal radiotherapy, this form of radiation therapy modality uses sealed radiation sourcespositioned permanently or temporarily within (or close to) the treatment volume. Brachyther-apy treatment modality has benefited from technological advances such as the use of remoteafterloading units and the development of new dose optimization algorithms that led to theimprovement of treatment plans quality. However, the treatment planning process, regard-less of the optimization algorithm used for dose calculation in the treatment planning system(TPS), still requires a strong interaction between the planner and the TPS. This strong inter-action not only increases the planning time, but also often leads to final plans whose qualitydepends on the planner’s judgment, as well as planner’s experience. The goal of the currentproject was to develop models for the optimization of the quality of high dose rate prostatebrachytherapy plans, based on patient’s specific geometric parameters, using stochastic fron-tier analysis, a method of economic modeling. Geometric parameters involved in the modelingprocess are the volume of structures of interest such as the clinical target volume (CTV) andorgans at risk (OARs); the Hausdorff distance between CTV and OARs, and a third pa-rameter measuring the degree of non-parallelism of catheters within the prostate. The builtmodels are expected to be helpful in the treatment planning process by predicting dosimetricparameters values attainable at the starting point of the treatment planning. They will pro-vide valuable indications in advance, on the level of dose reduction to OARs, as well as, thetarget volume coverage achievable. Models were built for dosimetric parameters of interestanalyzed in the clinic for clinical validation of plans for each structure (prostate, bladder,rectum and urethra). The modelling results based on a dataset of 495 plans show that thedeveloped models can be helpful to assist planner in the optimization process based on the ge-ometric parameters profile of each plan, thus minimizing the impact of the judgment and theplanner’s experience on the final quality plan. Furthermore, their use can be extended as anaccurate means for selecting optimized plans for a knowledge-based study. However, furtherresearch is required in order to investigate others geometric parameters, as well as, for theclinical benchmarking the performance of the developed models before their implementationin a clinical setting.

iv

Table des matières

Résumé iii

Abstract iv

Table des matières v

Liste des tableaux vii

Liste des figures ix

Liste des abréviations xii

Remerciements xv

Avant-propos xvi

1 Introduction 11.1 Bref historique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.2 Différents types de curiethérapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21.3 Équipement de traitement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51.4 Assurance qualité et contrôle qualité en curiethérapie HDD . . . . . . . . . 7

1.4.1 Assurance qualité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71.4.2 Contrôle qualité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

1.5 Le cancer de la prostate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81.5.1 Incidence et mortalité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81.5.2 Anatomie et physiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91.5.3 Diagnostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91.5.4 Place de l’imagerie pour la curiethérapie de la prostate HDD . . . . 11

1.6 Planification du traitement en radiothérapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141.6.1 Formalisme du calcul de dose : AAPM TG-43 . . . . . . . . . . . . . 161.6.2 Revue des méthodes d’optimisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181.6.3 Outils d’évaluation d’un plan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

1.7 Description du projet de recherche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 231.8 Organisation du mémoire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

2 Modèles d’analyse de frontière stochastique pour l’optimisation desplans en curiethérapie HDD 262.1 Formalisme de frontière stochastique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282.2 Application à l’optimisation des plans en curiethérapie de la prostate HDD 31

v

2.2.1 Acquisition des échantillons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 312.2.2 Description et extraction des paramètres géométriques . . . . . . . . 31

Volume des structures (CTV, OARs) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31Distance de Hausdorff CTV-OARs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33Divergence moyenne des cathéters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

2.2.3 Paramètres dosimétriques d’intérêt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342.3 Processus d’optimisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

2.3.1 Outil d’optimisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 352.3.2 Principe d’optimisation par la méthode de maximisation de la vrai-

semblance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 362.4 Étapes d’optimisation et critères de convergence . . . . . . . . . . . . . . . 372.5 Résultats des optimisations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

2.5.1 Corrélation linéaire entre les paramètres géométriques et dosimétriques 382.5.2 Modèle de FS par paramètre géométriques . . . . . . . . . . . . . . . 392.5.3 Modèle de FS complet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

Combinaison linaire des paramètres géométriques . . . . . . . . . . . 41Modèles complets . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

2.6 Analyse de l’échantillon test . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 482.7 Développements futurs et validation clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

2.7.1 Paramètres géométriques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 492.7.2 Ordre des paramètres géométrique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 492.7.3 Hypothèse de normalité et hétéroscédasticité . . . . . . . . . . . . . 502.7.4 Forme fonctionnelle de 𝑓(x𝑖; 𝛽) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 512.7.5 Validation clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

3 A stochastic frontier analysis for enhanced treatment quality of high-dose-rate brachytherapy plans 533.1 Résumé . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 533.2 Abstract . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 543.3 INTRODUCTION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 553.4 MATERIALS AND METHODS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

3.4.1 Stochastic frontier analysis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 563.4.2 Patients geometric parameters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 583.4.3 Optimization process and models accuracy . . . . . . . . . . . . . . 58

3.5 RESULTS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 593.5.1 Geometric parameters selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 593.5.2 Modeling results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 613.5.3 Testing results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

3.6 DISCUSSION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 653.7 CONCLUSION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66

4 Conclusion 68

Bibliographie 71

vi

Liste des tableaux

1.1 Classification en fonction du type d’implant. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31.2 Classification en fonction de la durée de l’implant et du type de chargement. . 41.3 Caractéristiques physiques de certains isotopes utilisés en curiethérapie. La

demie-vie est exprimée en années (a) ou en jours (j). HVL (Half-Value Layer)est la couche de demi-atténuation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

1.4 Stadification clinique du cancer de la prostate en fonction du type de la tumeur. 10

2.1 Paramètres dosimétriques recommandés par l’ABS et le RTOG 0924. Les mo-dèles sont construits sur les paramètres V100, V75 et D10. . . . . . . . . . . . . 34

2.2 Résumé de la qualité de la régression linaire simple entre chaque paramètredosimétrique d’intérêt et les différents paramètres géométriques. Les lettres R,V et U désignent le rectum, la vessie et l’urètre, respectivement. Vol-x et Haus-x font référence, respectivement, au volume de l’organe x et à la distance deHausdorff entre le CTV et l’organe x. P-moy est la pente moyenne des cathétersdans le CTV. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

2.3 Évolution de (𝜎𝑢,𝜎𝑣), la p-value et ℒ en fonction du nombre de paramètresgéométriques pour la couverture du CTV. Le modèle de base est constituédu volume du CTV comme paramètre géométrique. Le paramètre géométriqueajouté est indiqué entre parenthèse après les chiffres de la colonne une, c’est-à-dire, n (X) désigne le modèle à n paramètre après l’ajout du paramètre géo-métrique X. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

2.4 Évolution de (𝜎𝑢,𝜎𝑣), la p-value et ℒ en fonction du nombre de paramètresgéométriques pour le modèle V75 (vessie). Le modèle de base est constituédu volume du CTV comme paramètre géométrique. Le paramètre géométriqueajouté est indiqué entre parenthèse après les chiffres de la colonne une, c’est-à-dire, n (X) désigne le modèle à n paramètre après l’ajout du paramètre géo-métrique X. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

2.5 Évolution de (𝜎𝑢,𝜎𝑣), la p-value et ℒ en fonction du nombre de paramètresgéométriques pour le modèle D10. Le modèle de base est constitué du volumedu CTV comme paramètre géométrique. Le paramètre géométrique ajouté estindiqué entre parenthèse après les chiffres de la colonne une, c’est-à-dire, n (X)désigne le modèle à n paramètre après l’ajout du paramètre géométrique X. . . 43

vii

2.6 Évolution de (𝜎𝑢,𝜎𝑣), la p-value et ℒ en fonction du nombre de paramètresgéométriques pour le modèle V75 (rectum). Le modèle de base est constituédu volume du CTV comme paramètre géométrique. Le paramètre géométriqueajouté est indiqué entre parenthèse après les chiffres de la colonne une, c’est-à-dire, n (X) désigne le modèle à n paramètre après l’ajout du paramètre géo-métrique X. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

2.7 Valeurs numériques des paramètres de l’équation (2.8) pour les différents mo-dèles, suivies de la statistique de 𝜖. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

2.8 Poids des paramètres géométriques (𝛼𝑗) optimisés pour chaque modèle. Vol-xdésigne le volume de la structure 𝑥 et Hausd-x, la distance de Hausdorff entrele CTV et l’organe 𝑥 ; où 𝑥 désigne le rectum (R), la vessie (V) et l’urètre (U).Pente-moy désigne la pente moyenne des cathéters implantés dans la prostateet SD la déviation standard des deux termes d’erreur, c’est-à-dire, l’efficiencetechnique (𝜎𝑢) et le bruit aléatoire (𝜎𝑣). 𝛼𝑗 est exprimé en 𝑐𝑚−3 pour lespoids associés aux volumes et en mm−1 pour ceux correspondant à la distancede Hausdorff. La pente moyenne (Pente-moy) est une grandeur sans unité. . . . 46

2.9 Valeurs de la p-value sur le test d’hétéroscédasticité et celui de la constance dela variance des modèles de régression présentés à la figure 2.6, c’est-à-dire, lacouverture du volume du CTV (V100) en fonction de son volume, ou celui durectum. L’évidence de l’absence d’hétéroscédasticité dans les données est plusimportante pour le volume du CTV que pour celui du rectum. . . . . . . . . . 50

3.1 Geometric parameters weight optimized for each model. Vol-x stands for thevolume of organ x and Hausd-x stands for the Hausdorff distance between theCTV and organ x. SD is the standard deviation of the tow errors type : TE(𝜎𝑢) and the statistical noise (𝜎𝑣). Letters B, R and U represent the bladder,rectum and urethra, respectively. Parameters weight of the volume structuresare in unit of cm−3 and those corresponding to the distance in mm−1. DNPCis a slope, its corresponding weight is therefore undimensional. . . . . . . . . . 60

3.2 Numerical parameters of optimized frontier giving in equation (3.4) for differentmodels with the mean and SD of 𝜖. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

3.3 Summary of the descriptive statistic for V100 production frontier model. LBCIand UBCI stand for upper and lower bounds confidence interval, respectively. . 63

viii

Liste des figures

1.1 Schéma de la composition de la source d’192Ir se trouvant dans le Flexitron dela compagnie Elekta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

1.2 Gabarit de Nucletron utilisé en curiethérapie de la prostate pour l’implantationdes cathéters pour la procédure avec imagerie de tomodensitométrie . . . . . . 5

1.3 Système d’échographie pour la localisation de la prostate et le guidage d’im-plantation des cathéters. Console d’acquisition et de visualisation Flex focus400 BK et sa sonde transrectale biplane 8848 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

1.4 Projecteur de source de marque Flexitron de la compagnie Elekta contenantune source d’192Ir. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

1.5 Taux de mortalité au Canada en 2012, toutes causes confondues . . . . . . . . 81.6 Anatomie de la prostate et sa localisation par rapport à la vessie et le rectum . 91.7 Système de cordonnées utilisé pour le calcul de dose dans le formalisme TG-43 171.8 Illustration des différentes régions de dose acceptable et pénalisée. . . . . . . . 191.9 Exemple d’un DVH cumulatif pour une prostate traitée en curiethérapie HDD

en une séance de 15 Gy, en complément à la radiothérapie externe (boost). . . 23

2.1 Illustration graphique de la frontière de production. 𝜖 est la distance entrela production d’une entreprise donnée par rapport à sa valeur prédite par lafrontière. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

2.2 Illustration d’une distribution tronquée négative (a) et tronquée positive (b).Les deux cas correspondent au scénario pour lequel la composante déterministe𝑢 de 𝜖 est dominante. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

2.3 Résultats des modèles de régressions linéaires construits à partir des volumescalculés par 3D Slicer. Dans tous les cas, la mesure de la qualité de la prédiction(R2) montre que plus de 99,9% de la variabilité totale de chacun des paramètresest expliquée par le modèle de régression. Les résultats montrent bien qu’ilexiste une forte corrélation linéaire entre les deux méthodes de calculs. . . . . . 32

2.4 Illustration du processus d’évaluation de la divergence des cathéters dans levolume cible. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

2.5 Modèles de régression linéaire des indices dosimétriques construits à partir desDVHs extraits de 3D Slicer. y (calcul TPS) représente l’observation que l’onveut prédire sur la base du calcul (x) effectué avec les DVHs extraits de 3DSlicer. Dans les deux cas, la mesure de la qualité de la prédiction (R2) montreque plus de 99% de la variabilité totale de chacun des paramètres est expliquéepar le modèle de régression. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

ix

2.6 Modèles de régression linéaire pour la couverture du CTV représenté par leparamètres dosimétrique V100 en fonction du volume du CTV et le volumedu rectum. La mesure de la qualité de la prédiction (R2) montre que moinsde 0,5% de la variabilité totale de V100 est expliquée par chacun des mo-dèles de régression. Les équations de régression sont respectivement V100(%)= -0,0019×(Vol-CTV) + 95,9377 et V100(%) = -0,0040×(Vol-Rectum) +96,0917. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

2.7 Modèles de FS optimisés avec le volume du CTV pour chaque paramètre do-simétrique d’intérêt. À l’exception du rectum dont le modèle correspond à unajustement (𝜎𝑢 = 0), les frontières apparaissent clairement pour V100, V75(vessie) et D10 avec une faible efficience technique. . . . . . . . . . . . . . . . . 40

2.8 Distribution de 𝜖 pour la couverture du CTV, V100 (A) et l’indice dosimétriqueV75 pour la vessie (B) en fonction de chaque paramètre géométrique. . . . . . 40

2.9 Illustration de la densité de probabilité moyenne relative à la combinaison li-néaire des paramètres géométriques tels que résumés au Tableau 2.8 pour lemodèle correspondant à la couverture du CTV (a) et à la limitation de la doseà l’urètre (b). On observe bien le caractère asymétrique des deux distributionsqui est révélateur d’une faible efficience technique. . . . . . . . . . . . . . . . . 45

2.10 Modèles de FS complets optimisés pour la couverture du CTV et la limitationde la dose aux OARs (vessie, rectum, urètres). CLPG est la combinaison linéairedes paramètres géométrique qui caractérise chaque plan (voir équation 2.18). . 48

3.1 Scatter plot of the TPS computed values, the V100 production frontier andtheir upper and lower bounds at 95% confidence interval. LCGP stands for thelinear combination of geometry parameters. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

3.2 Marginal density function of 𝑓 (𝜖) for the target volume coverage, V100. 𝜖 standsfor the distance between IPSA optimized values and those predicted by V100model. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

3.3 Scatter plot of TPS computed values, the V75 (bladder) cost frontier and theirupper and lower bounds at 95% confidence interval. LCGP stands for the linearcombination of geometry parameters. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

3.4 Scatter plot of TPS computed values, the D10 (urethra) cost frontier and theirupper and lower bounds at 95% confidence interval. LCGP stands for the linearcombination of geometry parameters. D10 is normalized to the prescription dose. 63

3.5 Histogram of the distribution of the improvement of the target volume coveragewith regard to IPSA optimized values. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

x

Liste des abréviations

AAPM American Association of Physicists in Medicine

ABS American Brachytherapy Society

AFS Analyse de Frontière Stochastique

AQ Assurance Qualité

CHUQ-UL CHU de Québec - Université Laval

CI Coverage Index

CQ Contrôle Qualité

CTV Clinical Target Volume

DHI Relative Dose Homogeneity Index

DICOM Digital Imaging and Communications in Medicine

DNR Dose Non-uniformity Ratio

DVH Dose Volume Histogram

DVHO Dose-Volume Histogram based Optimization

EI External Volume Index

FS Frontière Stochastique

GTV Gross Tumour Volume

HDD Haut Débit de Dose

HIPO Hybrid Inverse Planning and Optimization

HVL Half-Value Layer

ICRU International Commission on Radiation Units and Measurements

IMRT Intensity Modulated Radiation Therapy

IPSA Inverse Planning by Simulated Annealing

IRM Imagerie par Résonance Magnétique

xi

L-BFGS Limited-memory Broyden-Fletcher-Goldfarb-Shanno

NTCP Normal Tissue Complication Probability

OAR Organs At Risk

ODI Overdose Volume Index

OMS Organisation Mondiale de la Santé

ORL Oto-Rhino-Laryngologie

PTV Planning Target Volume

RTOG Radiation Therapy Oncology Group

TCP Tumor Control Probability

TDM Tomodensitométrie

TEMP Tomographie par Emission Monophotonique

TEP Tomographie par Emission de Positons

TPS Treatment Planning System

xii

Michel & Rosine

xiii

La connaissance s’acquiert parl’expérience, tout le reste n’estque de l’information.

Albert Einstein

xiv

Remerciements

Le travail présenté dans ce mémoire a été effectué sous la direction du Prof. Luc Beaulieu et laco-direction du Prof. Louis Archambault. Je voudrais ici leur exprimer ma profonde gratitudepour avoir accepté de diriger ce travail. Je leur suis reconnaissant pour la confiance qu’ilsm’ont accordée, et leur soutien pour présenter ce travail aux conférences sur le plan nationalet international.

Ce travail a été soutenu partiellement par le programme CREATE Medical Physics ResearchTraining Network du Conseil de Recherches en Sciences Naturelles et en Génie (subvention :432290), et par le programme de bourses du Ministère de la Santé et des Services sociaux duQuébec. Je voudrais par la présente apprécier leur support financier.

Je ne saurai terminer sans remercier tous les physiciens du département de radio-oncologie duCHU de Québec - Université Laval, particulièrement Mmes Marie-Claude Lavallée et AnnieLetourneau, pour leur aide dans la collecte des données patients nécessaires à la réalisationde ce projet.

xv

Avant-propos

Le présent mémoire clôture deux années d’études effectuées au sein du Département de phy-sique, de génie physique et d’optique de la Faculté des sciences et de génie (Université Laval).Ma trajectoire de recherche, lorsqu’évoquée très rapidement d’un point de vue plus personnelque dans les lignes qui suivent, centrées quant à elles sur le contenu de mes travaux, prendson départ dans mes premiers mémoires d’étudiant sur la physique du solide (Université deYaoundé, Cameroun), et en radiopathologie-radioprotection (Université Joseph Fourrier deGrenoble, France). Mon goût grandissant de la recherche sur les applications de la physiquesubatomique en médecine m’a valu l’obtention d’une allocation de thèse auprès de l’Agenceuniversitaire de la Francophonie, doctorat en physique médicale que j’ai soutenu à l’Universitécatholique de Louvain (Belgique) en septembre 2012. Mon immigration au Canada en tantque travailleur qualifié en avril 2014 m’a poussé à mener une réflexion, quant à la meilleurefaçon d’intégrer efficacement le marché d’emploi en physique médicale dans la province duQuébec, d’où mon retour aux études pour l’obtention de ce diplôme qui, il faut le reconnaître,a beaucoup été formateur pour moi dans sa globalité. Cette formation au cours de laquellej’ai bénéficié du soutien du groupe de recherche en physique médicale (GRPM) pour l’obten-tion d’une bourse du Ministère de la Santé et des Services sociaux, s’inscrit donc dans unedynamique de recherche d’une première expérience québécoise, actuellement acquise par lebiais du stage clinique effectué pendant un an (12/2016 - 12/2017) au sein du Département deradio-oncologie du CHU de Québec - Université Laval (CHUQ - UL). L’idée du sujet propre-ment dite provient de mes deux promoteurs, M. Luc Beaulieu (Professeur titulaire, UniversitéLaval) et M. Louis Archambault (Professeur adjoint, Université Laval). Il convient de préciserque MM. Louis Archambault et Luc Beaulieu sont également physiciens médicaux cliniquesau Département de radio-oncologie du CHUQ - UL, et leur idée à l’origine du présent projetrepose sur le fait que, l’amélioration de la qualité des soins en radiothérapie en générale esttributaire de la précision des méthodes et techniques utilisées à toutes les étapes du processusde planification de traitement. En particulier, lors de la phase du calcul et de l’optimisationde la dose à administrer au patient, un constat général a été relevé sur le fait que les algo-rithmes de calcul et d’optimisation de la dose implantés dans les systèmes de planificationde traitement sont impuissants à rendre la qualité du plan final indépendante du jugementet de l’expérience du planificateur. D’autre part, au début d’un processus de planification de

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traitement, le planificateur ne dispose d’aucune information sur le meilleur compromis qu’ilest possible d’obtenir sur la couverture du volume clinique cible et la limitation de la doseaux organes à risque, bien que ce dernier dispose d’un certain nombre d’informations qui ca-ractérisent la géométrie du traitement. L’objectif principale qui a piloté ce projet de rechercheest d’introduire un nouveau concept de contrôle qualité dans l’amélioration de la qualité desplans pour les traitements en curiethérapie de la prostate haut débit de dose, en se servant duformalisme de l’analyse de frontière stochastique dont la paternité revient aux économistes.Les modèles développés sont capables de prédire à l’avance (au début du processus de plani-fication), la dosimétrie qu’il est possible de réaliser pour un patient donné, sur la base de cesparamètres géométriques que dispose le planificateur. Ils constituent donc un outil d’aide à laplanification permettant de personnaliser le processus d’optimisation de la dose pour chaqueplan, en s’appuyant sur le profil de paramètres géométriques qui le caractérise. Le projet doitcependant se poursuivre, compte tenu du fait que les modèles développés doivent être validésdans un environnement clinique. Le cœur du travail est présenté au chapitre 2 en détail et lechapitre 3 est un projet d’article soumis dans Physics in Medicine and Biology Journal. Lamise en page, la numérotation des figures, des tableaux et la numérotation des références ontsubi des modifications afin de permettre l’insertion de l’article dans le mémoire. L’article aété conservé dans son entièreté, son contenu étant jugé pertinent pour le présent mémoire.Je suis le premier auteur dans cet article que j’ai entièrement rédigé et analysé les résultats.La version actuelle de l’article présentée dans ce mémoire intègre toutes les corrections ap-portées par mes deux promoteurs, promoteurs dont la collaboration et l’implication sur lesorientations du projet est à saluer. MM. Luc Beaulieu et Louis Archambault sont respecti-vement troisième et quatrième auteur dans ledit article. Le deuxième auteur dans l’articleest Angélika Kroshko, MSc. Mme Kroshko a écrit le script qui a permis de semi-automatiserl’extraction des paramètres géométriques à partir des fichiers DICOM (Digital Imaging andCommunications in Medicine) des patients ; elle a également revissé la dernière version del’article avant sa soumission.

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Chapitre 1

Introduction

1.1 Bref historique

La découverte des rayons X par Wilhelm Roentgen en 1895, suivie de la radioactivité parHenri Becquerel en 1896, ainsi que le radium par Pierre et Marie Curies en 1898 ont été des

événements qui ont révolutionné le monde médical sur le plan diagnostic (naissance de la ra-diologie), et thérapeutique (naissance de la radiothérapie). Ces découvertes ont ouvert la voieà la thérapie de nombreuses maladies réfractaires aux traitements connus à l’époque. Cepen-dant, la radiothérapie a souffert pendant longtemps des possibilités limitées de la technologieet de la physique. Les traitements étaient par exemple essentiellement limités aux cancerssuperficiels (peau), certaines tumeurs ORL (Oto-Rhino-Laryngologie) et aux traitements pal-liatifs et antalgiques ; les générateurs à l’époque ne pouvant produire que le rayonnement Xayant un faible pouvoir pénétrant (100-400 kV). Le développement des générateurs de Vande Graaff et des bêtatrons en fin des années 1930 et début des années 1940 a rendu possiblel’accélération des électrons aux énergies de quelques MeV pour le Van de Graaff et environ10 MeV pour les bêtatrons, ce qui a favorisé l’essor de la radiothérapie externe avec les fais-ceaux du mégavoltage. Le bêtatron est devenu l’accélérateur de choix après la seconde guerremondiale et, durant la même période, le développement des accélérateurs linéaires médicauxa vu le jour en utilisant les sources de micro-ondes utilisées dans les systèmes radars, mais lebêtatron restait la technologie la plus utilisée pour les applications médicales à cause de safaible complexité et son faible coût. Parallèlement, la découverte de la radioactivité artificiellepar Irène et Frédéric Joliot-Curie en 1934 a ouvert la voie à la fabrication des radioélémentsartificiels grâce aux piles atomiques, une découverte aux retombées majeures. Dès la fin dela deuxième guerre mondiale, on est ainsi parvenu à fabriquer des sources de Cobalt-60 oude Césium-137, mais on a assisté à une réelle révolution avec l’arrivée des premiers appareilsde téléthérapie au cobalt-60 en 1955. Le rayonnement gamma émis par le cobalt-60 d’énergiemoyenne de 1,25 MeV permet ainsi de déplacer le maximum de dose de la surface à envi-ron 5 mm en dessous tout en limitant l’irradiation des tissus sains ; les bordures de champ

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sont également mieux définies. La téléthérapie au cobalt-60 présente cependant un inconvé-nient majeur, la décroissance radioactive qui nécessite un changement de la source tous lesquatre ans. Les progrès sur le développement des accélérateurs linéaires ont progressivementsupplanté l’utilisation des bêtatrons et les appareils de téléthérapie au cobalt-60 pour lesapplications médicales, au profit des accélérateurs linéaires médicaux que l’on retrouve danstous les départements de radio-oncologie de par le monde. L’autre alternative à l’époque, etsur laquelle repose notre projet, était la curiethérapie qui, par opposition à la radiothérapieexterne, est une forme de radiothérapie qui consiste à placer des sources radioactives scellées,soit directement dans le volume tumoral ou soit à proximité de celui-ci. Elle fait partie desprincipales modalités de traitement des tumeurs cancéreuses, notamment : la radiothérapie(externe, curiethérapie), la chimiothérapie et la chirurgie. La curiethérapie permet d’admi-nistrer une dose élevée localement dans le volume tumoral, tout en épargnant les tissus sainspériphériques. Le début de la curiethérapie s’est fait avec la poudre de radium encapsuléedans des tubes ou aiguilles de platine. Les tubes de radium étaient insérés dans les cavitésutérines et vaginales pour traiter les cancers du col, et les aiguilles étaient implantées dans levolume tumoral pour le traitement de certaines tumeurs telles que, le cancer de la peau ou dela langue. Par la suite, les aiguilles de radium ont été progressivement remplacées par les filsd’192Ir, améliorant ainsi l’efficacité et la tolérance au traitement. Les avancées technologiqueset la meilleure connaissance des propriétés physiques des sources radioactives, ainsi que leseffets radiobiologiques des rayonnements ionisants se sont avérées être les piliers de la pratiquede la curiethérapie moderne de ce 21 ̀𝑒𝑚𝑒 siècle.

1.2 Différents types de curiethérapie

Étant donné que les différentes formes de curiethérapie peuvent se différentier en fonction dutype d’implant et de sa durée, de l’intensité de la source radioactive et du type de chargementde celle-ci, on peut envisager la classification de la curiethérapie en fonction de chacun de cesfacteurs. Les tableaux 1.1 et 1.2 résument ce classement respectivement en fonction du typed’implant, sa durée et le type de chargement de la source. La classification par débit de dosetelle que défini par la Commission internationale des unités et mesures radiologiques (ICRU)[1] est :

• Bas débit de dose : 0,4-2 Gy/hForme de curiethérapie utilisée pour le traitement de la cavité buccale, la prostate, lessarcomes et le cancer de l’oropharynx.

• Débit de dose moyen : 2-12 Gy/hLa littérature indique que ce débit de dose, également connu sous le nom de “débit dedose intermédiaire” est rarement utilisé en pratique puisqu’il conduirait à une expositionexcessive si un tel implant était chargé manuellement. D’autre part, dans quelques casoù cette gamme de débit de dose a été utilisée, les résultats cliniques se sont avérés

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pauvres par rapport à ceux que l’on obtient pour la technique bas débit de dose ou hautdébit de dose [2].

• Haut débit de dose : > 12 Gy/hForme de curiethérapie indiquée pour le traitement du cancer des poumons, de l’œso-phage, des seins, du col de l’utérus et de la prostate.

Il existe également la curiethérapie par débit de dose pulsé (1-3 Gy/h) qui est une nouvelletechnique apparue dans les années 1990. Cette technique simule les traitements faits à basdébit de dose en délivrant de petites fractions de dose, sous forme d’impulsion de durée entre10-15 min. La source d’192Ir est utilisée avec une intensité 10 à 20 fois plus faible que dans lecas des applications à haut débit de dose. Ces fractions de dose sont délivrées une fois toutesles heures et nécessitent une hospitalisation du patient.La curiethérapie peut être administrée en monothérapie pour les petites tumeurs de la peau(paupières, nez, oreilles, lèvres, cavité orale), ou pour le traitement du cancer de la prostateprécoce à faible risque. Elle peut également être pratiquée en complément à la radiothéra-pie externe (boost). Les traitements en boost concernent les tumeurs de grande taille pourlesquelles les limites sont difficiles à définir avec une bonne précision. Enfin, la curiethérapiepeut succéder une chirurgie.

Tableau 1.1 – Classification en fonction du type d’implant.

Type d’implant Description

Intracavitaire Sources placées dans une cavité naturelle au contactdirect de la tumeur (vagin, utérus, nasopharynx).

Interstitielle Sources placées à l’intérieur du volume tumoral (peau,lèvre, sein, langue, anus, prostate).

Surface (moule) Sources placées à la surface du tissu à traiter (œil,mélanome).

Intraluminale Sources placées dans une cavité de petit diamètre(œsophage, bronche, canal biliaire).

Intraoperative Sources implantées dans le volume tumoral par chi-rurgie.

Intravasculaire Sources placées dans de petites ou grandes artères.

Plus d’une douzaine d’isotopes radioactifs ont historiquement été utilisés pour les traitementsen curiethérapie, mais les sources les plus utilisées sont : 60Co, 137Cs, 192Ir, 125I, 103Pdet 90Sr/90Y, toutes émetteur de photons. L’utilisation du 226Ra et du 222Rn a été pro-gressivement abandonnée, principalement à cause des problèmes de radioprotection qu’ellesposent. Ces sources sont commercialisées sous forme d’aiguilles, de grains, de fils souples,d’épingles ou de capsules cylindriques. Le tableau 1.3 ci-dessous résume leurs caractéristiques

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Tableau 1.2 – Classification en fonction de la durée de l’implant et du type de chargement.

Durée de l’implant Description

Permanent La dose est délivrée jusqu’à la décroissance radioactivecomplète de la source.

Temporaire L’irradiation est délivrée sur une courte période detemps et les sources sont retirées dès que la dose pres-crite est atteinte.

Type de chargementChargement à chaud Les sources radioactives sont d’abord chargées dans

l’applicateur et celui-ci est ensuite inséré dans le pa-tient.

Chargement différé Les applicateurs sont d’abord implantés dans le vo-lume à irradier et les sources radioactives sont en-suite chargées, soit manuellement (chargement différémanuel) ou automatiquement par un projecteur desource.

physiques [2, 3]. La curiethérapie haut débit de dose (HDD) au CHU de Québec - UniversitéLaval (CHUQ-UL) est réalisée avec un projecteur de source de type Flexitron, commercialisépar la compagnie Elekta, et contenant une source d’192Ir dont le schéma est présenté à lafigure 1.1.

Tableau 1.3 – Caractéristiques physiques de certains isotopes utilisés en curiethérapie. Lademie-vie est exprimée en années (a) ou en jours (j). HVL (Half-Value Layer) est la couchede demi-atténuation.

Isotope−

𝐸𝛾 (MeV) Demie-vie HVL (Pb)(mm)

Activité(GBq.mg−1)

Type d’implant

Co-60 1,25 5,26a 11 41,91 TemporaireCs-137 0,66 30a 6,5 3,202 TemporaireAu-198 0,41 2,7j 2,5 9055,12 PermanentIr-192 0,38 73,8j 3 340.98 TemporaireI-125 0,028 60j 0,02 650,15 Permanent ou

TemporairePd-103 0,021 17j 0,01 2763,13 Permanent

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Figure 1.1 – Schéma de la composition de la source d’192Ir se trouvant dans le Flexitronde la compagnie Elekta [4].

1.3 Équipement de traitement

La forme de la curiethérapie sur laquelle repose le présent projet est la curiethérapie HDDpour le cancer de la prostate. Les équipements nécessaires pour administrer ce type de trai-tement sont illustrés sur les figures 1.2 à 1.4. La figure 1.2 présente un gabarit qui guidel’implantation des cathéters dans la prostate et le geste du radio-oncologue dans l’implanta-tion de ces cathéters est guidé par une échographie transrectale (figure 1.3). Lorsque tous lescathéters sont implantés, le patient passe au tomodensitomètre pour l’acquisition des imagespour la dosimétrie et par la suite, un projecteur de source contenant une source d’192Ir estutilisé pour l’administration de la dose (figure 1.4). Les différents équipements cités ci-dessus

Figure 1.2 – Gabarit de Nucletron utilisé en curiethérapie de la prostate pour l’implantationdes cathéters pour la procédure avec imagerie de tomodensitométrie [5].

appartiennent à une chaîne globale de traitement en curiethérapie HDD, qui s’étend de laphase diagnostique jusqu’à l’administration de la dose. Lors de l’acquisition des équipementsprésentés ci-dessus, leurs normes de fonctionnement qui avaient été considérées comme étantacceptables par le biais d’une phase de mise en service, doivent être maintenues tout le longde leur durée d’exploitation, d’où l’intérêt d’un programme de contrôle qualité (CQ). Ce pro-

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gramme de CQ s’insère dans d’un cadre plus global d’un programme d’assurance qualité del’hôpital. La section qui suit décrit les grandes lignes d’un programme de CQ en curiethérapieHDD et la phase de ce programme dans laquelle s’inscrit ce projet.

Figure 1.3 – Système d’échographie pour la localisation de la prostate et le guidage d’im-plantation des cathéters. Console d’acquisition et de visualisation Flex focus 400 BK [6] et sasonde transrectale biplane 8848 [7].

Figure 1.4 – Projecteur de source de marque Flexitron de la compagnie Elekta contenantune source d’192Ir [8].

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1.4 Assurance qualité et contrôle qualité en curiethérapieHDD

1.4.1 Assurance qualité

L’assurance qualité (AQ) et le CQ sont deux aspects importants en radiothérapie qui per-mettent de garantir la fiabilité et la précision de la dose délivrée au patient. Un programmed’AQ bien établi réduit les incertitudes et les erreurs dans la dosimétrie, la planification dutraitement, la performance des équipements, l’administration de la dose et, par conséquent,garantit la réalisation des objectifs cliniques.

• Définition généraleL’assurance qualité est l’ensemble des actions planifiées et systématiques nécessairespour assurer avec une confiance suffisante qu’un produit ou un service satisfait auxexigences de qualité [2].

• AQ en radiothérapieDans le contexte de la radiothérapie, l’AQ est l’ensemble des procédures qui garan-tissent la cohérence d’une prescription médicale et l’exécution sécuritaire de celle-ci afind’administrer la dose prescrite au volume cible, tout en minimisant la dose aux tissusnormaux alentour, l’exposition du personnel et en garantissant la surveillance conve-nable du patient en vue d’évaluer le résultat final du traitement. Une telle définitionenglobe plusieurs aspects sur le plan organisationnel concernant, notamment, la prise encharge et le suivi adéquat des patients, la répartition des responsabilités, la formationet la gestion des équipements [2, 9].

1.4.2 Contrôle qualité

Le CQ est un des éléments essentiels d’un programme d’AQ si l’on veut garantir un niveau deconfiance élevé dans l’utilisation des équipements, ou des procédés qui interviennent dans lachaîne de traitement. Il s’agit donc d’un processus réglementaire par lequel les performancesréelles de la qualité sont mesurées par rapport aux normes existantes, et les mesures nécessairessont prises pour maintenir, ajuster, ou corriger ces performances si les écarts de conformitéaux normes sont observés. En curiethérapie HDD, le contrôle qualité concerne :

• Les équipements d’imagerie qui sont à la base du diagnostic, et qui fournissent desinformations utiles pour la planification du traitement, à savoir : la tomodensitomé-trie (TDM), l’imagerie par résonance magnétique (IRM), la tomographie par émissionmonophotonique (TEMP) couplée à la tomodensitométrie (TEMP/TDM), la tomogra-phie par émission de positons (TEP) couplée à la tomodensitométrie (TEP/TDM) etl’échographie.

• Les projecteurs de sources qui permettent d’administrer la dose au patient en assurantla radioprotection de ce dernier et celle du personnel [10].

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• La mesure de la puissance de la source à effectuer à chaque changement de celle-ci, etdont un dépassement 5% par rapport à la valeur fournie par la manufacturier doit êtreinvestigué [10].

• les systèmes de planification de traitement (TPS) et les algorithmes de calcul de dosequi leur sont associés.

Le présent projet dont un des aspects est l’introduction d’un nouveau concept du CQ, s’insèredans la phase de la planification du traitement en curiethérapie HDD pour le cancer de laprostate.

1.5 Le cancer de la prostate

1.5.1 Incidence et mortalité

Le cancer est classé par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) [11] comme étant ladeuxième cause de mortalité dans le monde. Les dernières statistiques de GLOBOCAN2012 [12] publiées en décembre 2013 estiment à 14,1 millions, le nombre de nouveaux casde cancer et à 8,2 millions le nombre de décès liés au cancer survenus en 2012, en comparai-son respectivement à 12,7 et 7,6 millions en 2008. L’OMS souligne qu’en 2015, 8,8 millions dedécès sont attribués au cancer et que, près d’un décès sur 6 dans le monde est dû au cancer.Ces chiffres interpelant peuvent s’expliquer par plusieurs facteurs, entre autres : la croissancedémographique et le vieillissement de la population, une augmentation de la prévalence desfacteurs de risques bien établis tels que le tabagisme, le surpoids et l’inactivité physique [13].Sur le plan national, la publication “statistique canadienne sur le cancer” diffusée le 20 juin2017 [14] indique que le cancer est la première cause de mortalité au Canada, soit ~30% parrapport aux autres maladies. La figure 1.5 illustre le taux de mortalité au Canada en 2012 pourl’ensemble des causes de décès confondus. Les estimations sur l’incidence (respectivement sur

Figure 1.5 – Taux de mortalité au Canada en 2012, toutes causes confondues [14].

la mortalité) pour les hommes en 2017 sont ~100 000 (respectivement 42 600) nouveaux cas.

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La projection de nouveaux cas en 2017 pour le cancer de la prostate est de 20,7%, suivi ducancer colorectal (14.5%) et le cancer des poumons et bronches (14%). Les chiffres sans doutealarmants présentés ci-dessus, aussi bien sur le plan mondial que national, peuvent expliquerla grande mobilisation observée dans le monde pour la recherche sur le cancer ; recherchesorientées soit dans le perfectionnement des méthodes de traitements actuellement utilisées enclinique, ou dans le développement de nouvelles possibilités thérapeutiques.

1.5.2 Anatomie et physiologie

La prostate fait partie du système génital masculin. Chez les jeunes hommes, elle a la tailled’une noix qui augmente progressivement de volume à la fin de l’âge de la quarantaine et débutde la cinquantaine. Elle joue un rôle important pour la fertilité de l’homme, notamment, enparticipant à la formation et la maturation des spermatozoïdes. Sa localisation lui confèreégalement un rôle dans le bon fonctionnement de l’appareil mictionnel étant donné qu’elle estétroitement liée aux deux sphincters qui assurent une bonne continence urinaire. Comme lemontre la figure 1.6, la position de la glande prostatique est dans le petit bassin. Sur sa partiesupérieure appelée base, repose la partie inférieure de la vessie. Elle est localisée en arrièredu pubis et devant le rectum. Les OARs primordiaux qui compromettent la dosimétrie pourle cancer de la prostate sont la vessie, le rectum et l’urètre dont une partie est contenue dansla prostate (urètre prostatique).

Figure 1.6 – Anatomie de la prostate et sa localisation par rapport à la vessie et le rectum[15].

1.5.3 Diagnostic

L’approche standard pour le diagnostic du cancer de la prostate repose sur la combinaison desrésultats d’un test d’antigène prostatique spécifique, le toucher rectal permettant de vérifierla taille et la forme de la prostate, l’échographie transrectale, l’IRM multiparamétrique ou la

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biopsie. Il existe une certaine complémentarité entre les différents examens cités ci-dessus ; parexemple, le médecin peut faire recours à une échographie transrectale pour le diagnostic ducancer de la prostate si l’antigène prostatique spécifique est élevé ou si une région anormalea été détectée lors du toucher rectal. La connaissance du stade du cancer est un élément clédans cette phase de dépistage, puisque celle-ci détermine le choix de la modalité de traitement,ainsi que le pronostic sur la survie du patient. Cette stadification clinique est effectuée par lesmédecins en s’appuyant sur le système international TNM [16] dans lequel, “T” désigne le typede la tumeur, “N” la présence de la tumeur dans les ganglions lymphatiques et “M” la présencede la tumeur dans d’autres régions éloignées (métastases). Le tableau 1.4 ci-dessous résumecette stadification clinique pour les différents types de tumeurs et les détails de la classificationN et M relatifs à leur caractère envahissant peuvent être consultés dans les travaux de Sobinet al. [16]. La stadification TNM est toujours associée au score de Gleason [17, 18] créé dansles années 1960-1970 et redéfini en 2005, score qui fait référence au degré d’agressivité ducancer de la prostate.

Tableau 1.4 – Stadification clinique du cancer de la prostate en fonction du type de latumeur.

Stadification clinique Description

T1 Ce stade concerne les tumeurs de petites tailles se li-mitant à la prostate, invisibles à l’imagerie et pourlesquelles, il est impossible de palper par le biais dutoucher rectal. Il s’agit d’un stade qui ne produit gé-néralement aucun symptôme.

T2 La tumeur est détectable par le toucher rectal, maislimitée à la prostate.

T3 Ce stade concerne les tumeurs pour lesquelles les cel-lules cancéreuses se sont propagées au-delà de la pros-tate, mais localisables dans les régions qui entourentla glande.

T4 Tumeurs pour lesquelles les cellules cancéreuses se sontpropagées au-delà de la prostate dans les structuresavoisinantes (sphincter externe, rectum, muscles rele-veurs de l’anus ou paroi pelvienne).

M Il s’agit d’un stade pour lequel la tumeur s’est pro-pagée dans les régions éloignées (métastase), au-delàde la prostate (os, foie, poumons) par l’intermédiairedu système lymphatique et/ou par la circulation san-guine.

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1.5.4 Place de l’imagerie pour la curiethérapie de la prostate HDD

Ces dix dernières années ont été marquées par des avancées technologiques qui ont rendupossible l’utilisation de l’imagerie prostatique dans le processus de détection, localisation etstadification du cancer de la prostate, en complément de l’antigène prostatique spécifique, letoucher rectal, l’échographie transrectale ou la biopsie. Les principales modalités d’imagerietelles que la TDM, l’échographie, l’IRM et le TEP sont actuellement utilisées pour la localisa-tion des cellules cancéreuses et la détermination de leur extension dans les structures éloignéesde la prostate (métastases), la stadification, le guidage en temps réel de l’implantation descathéters dans la glande, ainsi que la surveillance active du patient. Les paragraphes suivantssont consacrés à la description succincte de quelques-unes de ses techniques, ainsi que leursprincipales utilisations.

Échographie prostatique

L’échographie est une des techniques d’imagerie assez ancienne, datant de l’année 1951 avec lamise point du premier échographe pour les applications médicales par le physicien John JulianWild et l’électronicien John Reid. L’échographie demeure aujourd’hui parmi les techniquesd’imagerie les plus utilisées dans le processus de prise en charge du cancer de la prostate.Les indications de cette technique sont, entre autres, le guidage en temps réel du prélèvementdes échantillons de tissus prostatiques pour la biopsie et l’implantation des cathéters dansla prostate, une délinéation claire de la prostate ainsi que la détermination de son volume[19–23]. Le principe physique de la technique repose sur la mesure des ondes mécaniques decompression se propageant dans un milieu tissulaire. La propagation de ces ondes à l’interfacede deux tissus ayant des propriétés acoustiques différentes obéit aux lois analogues à celles del’optique ondulatoire (réflexion, réfraction, diffusion et absorption). Le signal qui résulte de lapartie réfléchie de l’onde est recueilli par un transducteur (émetteur et récepteur d’impulsionsultrasonores), traité et synthétisé en ton de gris des tissus pour produire une image statiqueou dynamique. L’impédance acoustique qui est une caractéristique propre à chaque tissu,et responsable de l’imagerie échographique est donnée par l’équation (1.1) dans laquelle,𝜌 (𝑘𝑔/𝑚3) est la densité des tissus et 𝑐 (𝑚/𝑠) la vitesse du son qui varie en fonction du typede tissu dans lequel la propagation a lieu,

𝑧 = 𝜌 × 𝑐. (1.1)

Les différences de densité et de vitesse de propagation à l’interface des tissus sont donc despropriétés fondamentales pour la génération des échos et le contraste dans le processus deformation de l’image échographique. Cependant, les systèmes médicaux approximent géné-ralement la vitesse des ondes dans les milieux biologiques à celle des tissus mous, soit 1540m/s [24], seule la densité est donc prise en compte pour la différenciation des différents tissus.Les coefficients de transmission (T) et réflexion (R) d’une onde acoustique arrivant normale-ment à l’interface de deux tissus d’impédances acoustiques z1 et z2 sont donnés par l’équation

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(1.2),𝑇 = 4𝑧1𝑧2

(𝑧1 + 𝑧2)2 , 𝑅 = 1 − 𝑇 . (1.2)

L’équation (1.2) explique la nécessité de l’utilisation d’un gel entre le transducteur et la peau,aux interfaces muscle-air ; la transmission étant ~100% en l’absence du gel [25]. L’inconvénientmajeur de l’échographie est son contraste tissulaire limité entre le tissu cancéreux et bénin,limitation qui est grandement améliorée par l’imagerie par résonance magnétique.

Imagerie par résonance magnétique

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) présente un avantage de produire des imagesanatomiques avec une résolution en contraste relativement élevée, ce qui permet un meilleurdiagnostic du cancer de la prostate. L’IRM anatomique (pondération T2) est généralementassociée à l’IRM fonctionnelle (séquences de perfusion et de diffusion) pour les examens cli-niques de routine [18]. Une telle combinaison qui est connue sous le nom de l’IMR multipa-ramétrique, conduit à des résultats plus fiables que les images pondérées T2 seulement pourle diagnostic initial, le bilan d’extension métastatique, la présence de grade de Gleason élevéet la surveillance active du patient. Le principe physique de l’IRM repose sur les propriétésmagnétiques de la matière. En effet, le corps humain est constitué en grande partie (environ70%-80% du poids du corps) par les molécules d’eau (H2O). Les noyaux d’atomes d’hydrogènesont constitués d’un proton qui, du point de vue magnétique, sont assimilables à des petitsmoments magnétiques de spin (𝜇). En l’absence d’un champ magnétique externe, l’orientationde ces moments magnétiques est aléatoire dans la matière, ce qui conduit à une aimantationmacroscopique (M) nulle. L’application d’un champ magnétique externe B0 fait tourner lesmoments magnétiques de spin autour de la direction de B0 et chaque moment décrit un cônede révolution autour de cette direction, ce qui fait apparaître une aimantation longitudinaleM𝑧 dans la direction de B0. En présence du champ B0, le processus d’acquisition de l’imagepasse d’abord par une phase d’excitation par une onde radiofréquence (RF) à la fréquencedite de Larmor (𝜈0, fréquence de résonance du système) donnée par l’équation (1.3) danslaquelle 𝛾 représente le rapport gyromagnétique,

𝜈0 = 𝛾2𝜋𝐵0. (1.3)

Cette excitation va créer une situation de déséquilibre dans laquelle, l’aimantation longitudi-nale va décroître et la composante transversale va croître. L’intensité et la durée de l’impulsionRF déterminent l’angle de basculement. À la fin de l’impulsion RF, l’aimantation revient àsa position d’équilibre (phénomène de relaxation) tout en émettant un signal qui est recueillipar des antennes réceptrices. L’amplitude de ce signale (courant induit dû à la relaxation del’aimantation transversale M𝑥𝑦) décroit avec le temps à cause de la perte de cohérence dephase des spins. Le retour à l’équilibre se fait pendant un intervalle de temps caractéristiqueT2 pour l’aimantation transversale et T1 pour l’aimantation longitudinale. T2 est caractéris-tique de chaque tissu, ce qui permet de différentier les différents tissus excités. Cependant, le

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signal recueilli provient de tout l’échantillon, d’où la nécessité d’une technique de codage parapplication d’un gradient de champ magnétique dans la même direction que B0 (gradient desélection de coupe G𝑧) donnée par la relation :

𝐵(𝑧) = 𝐵0 + 𝐺𝑧𝑧. (1.4)

La fréquence de résonance du système prend donc la forme de l’équation (1.5), ce qui permetde sélectionner le volume anatomique à explorer et d’analyser que le signal provenant de cedernier,

𝜈𝑧 = 𝛾2𝜋𝐵(𝑧). (1.5)

La position de chaque point dans le volume anatomique excité est par la suite encodée parapplication d’un gradient de codage en phase et en fréquence dans l’espace de Fourrier. Cecodage spatial en fréquence et en phase permet par la suite, moyennant une transformationde Fourier du signal, de reconstruire l’image de la coupe. Les détails complémentaires sur leprincipe physique de l’IRM peuvent être consultés dans la littérature [24, 26, 27]. Les deuxinconvénients majeurs de l’IRM sont la nature statique des images reconstruites et le coûtd’acquisition de la technologie élevé.

Tomodensitométrie abdomino-pelvien

Les images de TDM continuent à avoir leur place dans le processus de prise en charge ducancer de la prostate. Dans la phase diagnostique, ils permettent la recherche de métastasesganglionnaires chez les patients à risque élevé ou intermédiaire. Ces images sont égalementdéterminantes lors de la phase de planification, notamment pour la reconstruction des cathé-ters et le calcul prévisionnel de la dose. Le principe physique de cette technique repose surl’atténuation des photons émis par un tube à rayons X. En effet, lors de la traversée d’unfaisceau de rayons X dans un milieu d’épaisseur 𝑥, les photons subissent plusieurs types d’in-teractions physiques avec les atomes du milieu, conduisant à leur absorption ou leur diffusion.Si l’on désigne par I0 l’intensité du faisceau à l’entrée du milieu, l’intensité de ce dernier à lasortie après un parcours d’épaisseur 𝑥 (𝑐𝑚) est régit par une loi d’atténuation exponentielledonnée par l’équation (1.6) :

𝐼(𝑥) = 𝐼0 exp (−𝜇𝑥) , (1.6)

𝜇 (𝑐𝑚−1) est le coefficient d’atténuation linéaire qui dépend du numéro atomique du mi-lieu, sa densité et l’énergie du rayonnement incident. Techniquement, le tomodensitomètreest une chaîne radiologique constituée d’un tube à rayons X et un ensemble de détecteursdont la disposition a beaucoup évolué depuis les tomodensitomètres de la première générationaux tomodensitomètres actuels. Le prototype de la septième génération, en guise d’exemple,est constitué d’un tube à rayons X couplé à un ensemble de détecteurs disposés en plu-sieurs couronnes (tomodensitomètre multi-barrettes). Au cours de l’acquisition, l’ensembletube-détecteurs tourne autour du patient pendant que la table avance en continu à vitesse

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constante (acquisition hélicoïdale). Les détecteurs transforment l’énergie radiante des photonsX en signal électrique dont l’amplitude est proportionnelle à l’intensité du faisceau incident.La génération du signal électrique résulte d’un processus en deux grandes étapes. En effet,l’architecture des détecteurs comprend un scintillateur composé de terres rares et couplé àune photodiode. Les photons X interagissent d’abord avec le scintillateur qui convertit cesderniers en lumière, ensuite, la photodiode couplée au scintillateur convertit l’énergie lumi-neuse en signal électrique. Un profil d’atténuation regroupe la totalité des signaux électriquesgénérés par tous les détecteurs pour un angle de rotation donné. Plusieurs profils d’atté-nuation à différents angles de rotation sont enregistrés, échantillonnés et numérisés. Il existeplusieurs méthodes de reconstruction dans la littérature, méthodes pouvant être classées endeux familles, notamment, les algorithmes analytiques et itératifs, chaque approche ayant sesavantages et inconvénients. La méthode de reconstruction la plus utilisée est l’algorithme ana-lytique de rétroprojection, ce dernier à l’avantage d’être moins coûteux en temps de calcul, etson principe repose sur la rétroprojection des projections filtrées. La reconstruction de l’imageavec cette approche peut être résumée en trois étapes, à savoir : (1) le calcul de la transforméede Fourrier de toutes les projections (passage du domaine spatial au domaine fréquentiel), (2)le filtrage de toutes les projections du résultat de l’étape (1) par un filtre rampe, et en enfin,(3) le calcul de la transformée de Fourrier inverse de toutes les projections filtrées de l’étape(2) pour reconstruire l’image.La matrice de données est composée de n lignes et n colonnes, chaque élément de cette ma-trice est un pixel contenant une valeur d’atténuation ou de densité dans l’échelle de gris. Lescoefficients d’atténuation des différents tissus sont normalisés à celui de l’eau et exprimés enunités Hounsfield (UH), en l’honneur de Sir Godfrey Hounsfield qui a été l’un des principauxinnovateurs de la technologie du tomodensitomètre, selon l’équation (1.7) :

𝑈𝐻 (𝑥, 𝑦, 𝑧) = 1000 [𝜇 (𝑥, 𝑦, 𝑧) − 𝜇𝑒𝑎𝑢𝜇𝑒𝑎𝑢

] , (1.7)

𝜇 (𝑥, 𝑦, 𝑧) est la valeur moyenne du coefficient d’atténuation linéaire pour un élément de vo-lume (voxel) du tissu dans le patient, à la position (𝑥, 𝑦, 𝑧) et 𝜇𝑒𝑎𝑢 le coefficient d’atténua-tion linéaire de l’eau pour le spectre des rayons X utilisé. Une telle normalisation conduit àUH𝑒𝑎𝑢 = 0, -1000 (air), 280 à 230 (tissus adipeux).

Les modalités d’imagerie qui sont en lien direct avec le présent projet sont l’échographie pourle guidage de l’implantation des cathéters dans la glande prostatique, et la tomodensitométriepour la reconstruction des cathéters et le contourage des structures d’intérêt.

1.6 Planification du traitement en radiothérapie

De façon générale, les TPS sont utilisés en radiothérapie pour générer la balistique du trai-tement permettant d’obtenir une distribution de dose prescrite et uniforme dans le volumecible, tout en minimisant l’irradiation des tissus sains alentour [28–30]. La prise en charge d’un

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patient pour un traitement en radiothérapie est subdivisée en plusieurs étapes, la premièreétant la phase du diagnostic (acquisition d’images diagnostiques, stadification de la tumeur,bilan d’extension, score de Gleason, etc.). Cette première phase va conduire à la décisionde traiter et au choix de la modalité de traitement si le diagnostic est positif. La deuxièmephase consiste en l’acquisition des images permettant le contourage du volume cible et lesOARs environnants à l’aide des modalités d’imagerie telles : la TDM, l’IRM, l’échographie,etc. Le processus de contourage du volume cible devant recevoir la dose prescrite est guidépar les recommandations de l’ICRU dans ses rapports 50 et 62 [31,32]. Ces recommandationsdéfinissent un vocabulaire cohérent sur la définition des volumes cibles, reconnu et comprisau niveau de chaque institution, et au niveau international. Les principaux volumes définisdans ces recommandations sont :• Volume tumoral macroscopique (GTV) :

Il est constitué par l’ensemble des lésions tumorales, mesurables, palpables ou visiblesavec une des modalités d’imagerie actuelle.

• Volume cible anatomoclinique (CTV) :Il comprend le volume anatomique dans lequel on veut éradiquer la maladie (GTV) etles extensions microscopiques des cellules cancéreuses qui peuvent être considérées avecune certaine probabilité comme pertinentes pour le traitement. Il s’agit d’une expansiongéométrique autour du GTV pour tenir compte des incertitudes anatomocliniques.

• Volume cible prévisionnel (PTV) :Il s’agit d’un concept géométrique introduit pour les besoins de la planification et del’évaluation. Il est défini pour assurer avec une probabilité cliniquement acceptable quela dose prescrite est administrée dans le CTV. Ce volume vise à tenir compte des va-riations de la position du CTV, de sa forme et de ses dimensions ; variations dues auxmouvements du patient ou de ses organes (respiration, battements cardiaques, remplis-sage de la vessie ou du rectum, déglutition). Il tient également compte des incertitudesliées à l’imperfection de la balistique du traitement.

Cette phase de contourage des volumes d’intérêt est suivie du calcul prévisionnel de la distri-bution de dose qui sera délivrée au patient avec un TPS. Il s’agit de la phase durant laquelletoute la balistique du traitement est mise en place.Dans le cas particulier de la planification du cancer de la prostate en curiethérapie HDD,l’ordre des étapes décrites ci-dessus est quelque peu modifié. Après la phase diagnostiqueconduisant à la décision de traiter en curiethérapie HDD, le radio-oncologue procède à la miseen place des cathéters dans la glande prostatique à l’aide d’un gabarit sous guidage échogra-phique. L’implantation des cathéters se fait au bloc opératoire, sous anesthésie générale. Parla suite, une série d’images est prise au tomodensitomètre, ces images visent deux objectifsprincipaux, à savoir :• Le contourage de toutes les structures anatomiques d’intérêt, notamment, la prostate,

l’urètre, la vessie et le rectum.

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• La reconstruction des cathéters. Particulièrement au CHUQ-UL, les cathéters utili-sés sont distinguables des tissus biologiques du fait qu’ils sont constitués d’un maté-riau compatible au tomodensitomètre pour la réduction des artéfacts métalliques et ilscontiennent de l’air.

Contrairement à la radiothérapie externe, la planification avec le TPS en curiethérapie HDDconsistera à déterminer les positions de la source radioactive dans chaque cathéter et le tempsd’arrêt de celle-ci à chacune des positions. En planification inverse, les objectifs cliniques dutraitement, c’est-à-dire, la couverture du CTV et la limitation de la dose aux OARs sontintroduits dans le TPS et servent de point de départ pour trouver le plan optimal (meilleurecombinaison des positions d’arrêt et temps d’arrêt). Il s’agit d’un processus itératif au coursduquel, l’algorithme d’optimisation implanté dans le TPS explore l’espace des solutions (plansde traitement réalisables) et le planificateur adopte le plan qui satisfait le mieux les objectifscliniques. Les sections 1.6.1 et 1.6.2 qui suivent sont consacrées à la présentation du formalismeTG-43 et une brève description de quelques algorithmes d’optimisation implantés dans lesTPS.

1.6.1 Formalisme du calcul de dose : AAPM TG-43

En 1995, le groupe de travail N𝑜43 [33] de l’American Association of Physicists in Medicine(AAPM) a publié un rapport sur la dosimétrie des sources utilisées en curiethérapie inter-stitielle. Ce rapport, suivi de ces mises à jour publiées en 2004 et 2017 [34, 35] présententle formalisme de calcul de dose utilisé dans tous les TPS actuels. Il convient cependant desouligner que le formalisme TG-43 a été initialement développé pour la dosimétrie des sourcesen curiethérapie bas débit de dose telles que l’125I et le 103Pd, mais ce dernier est largementaccepté sur le plan international et utilisé pour la dosimétrie des sources à haute énergie pourla curiethérapie HDD et débit de dose pulsé [29, 36]. Ces recommandations introduisent denouvelles quantités physiques telles que : le débit de kerma dans l’air de référence (𝑆𝑘), laconstante de débit de dose (Λ), la fonction de dose radiale (𝑔(𝑟)), la fonction d’anisotropie(𝐹(𝑟, 𝜃)) et la fonction géométrique (𝐺(𝑟, 𝜃)). Le formalisme permet de calculer la distribu-tion de dose en tous points d’un plan passant par l’axe longitudinal de la source, le milieuétant considéré comme infini, homogène et constitué d’eau. La figure 1.7 montre le systèmede coordonnées utilisé pour le calcul de la dose en tout point 𝑃(𝑟, 𝜃). Le débit de dose

.𝐷 (𝑟, 𝜃)

dans l’approximation d’une source linéaire est donné par l’équation générale :

.𝐷 (𝑟, 𝜃) = 𝑆𝑘.Λ. 𝐺𝐿 (𝑟, 𝜃)

𝐺𝐿 (𝑟0, 𝜃0) .𝑔𝐿 (𝑟) .𝐹 (𝑟, 𝜃) , (1.8)

dans laquelle les différents paramètres signifient :

𝑟 La distance du centre de la partie active de la source au point de calcul 𝑃(𝑟, 𝜃).

𝑟0 La distance de référence, 1 cm dans le plan transverse de la source à l’angle𝜃0 = 900.

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𝑆𝑘 Le débit de kerma dans l’air de référence exprimé en 𝜇𝐺𝑦𝑚2ℎ−1 et générale-ment mesuré à 1 m du centre de la source dans le plan transverse de celle-ci. Ilreprésente la puissance de la source.

Λ La constante de débit de dose : Λ (𝑐𝐺𝑦ℎ−1𝑈−1) avec 𝑈 = 𝜇𝐺𝑦𝑚2ℎ−1 permet laconversion du débit de kerma dans l’air au débit de dose dans l’eau au point deréférence 𝑃 (𝑟0, 𝜃0).

𝑔𝐿(𝑟) La fonction de dose radiale, elle prend en compte la diminution du débit de dosesur l’axe traverse de la source due uniquement aux phénomènes de diffusion etd’absorption.

𝐹(𝑟, 𝜃) La fonction d’anisotropie : la variation angulaire des phénomènes d’absorptionet de la diffusion des photons, aussi bien dans la capsule contenant la sourceque dans la source elle-même est prise en compte à différentes distances, par lafonction d’anisotropie.

𝐺𝐿(𝑟, 𝜃) La fonction géométrique : elle permet d’améliorer la précision des calculs due àl’interpolation des valeurs à partir des données tabulées de la constante de débitde dose à des points discrets. Du point de vue physique, cette fonction apporteune correction de l’effet de la loi de l’inverse carré de la distance, au détrimentdes phénomènes d’atténuation et de diffusion. 𝐺𝐿(𝑟, 𝜃) peut être calculée à partirde l’équation (1.9) :

𝐺𝐿(𝑟, 𝜃) =⎧{⎨{⎩

𝛽/𝐿𝑟𝑠𝑖𝑛𝜃 𝑠𝑖 𝜃 ≠ 𝜃𝑜

(𝑟2 − 𝐿2/4)−1 𝑠𝑖 𝜃 = 𝜃𝑜.(1.9)

Figure 1.7 – Système de cordonnées utilisé pour le calcul de dose dans le formalisme TG-43[33].

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La dose totale en chaque point 𝑖 dans le volume d’intérêt est obtenue en sommant la contri-bution de la dose provenant des positions 𝑗 de la source dans tous les cathéters, suivantl’équation :

𝐷𝑖 = ∑𝑗

.𝐷 (𝑟𝑖𝑗, 𝜃𝑖𝑗) 𝑡𝑗, (1.10)

où 𝑡𝑗 est le temps d’arrêt de la source aux positions 𝑗. Cette équation ne prend pas en compte ladécroissance radioactive au cours de l’irradiation, hypothèse valide si la durée de l’irradiationest assez petite par rapport à la période radioactive de la source. Bien que ce formalisme soitimplanté dans les TPS actuels, les méthodes d’optimisation varient d’un TPS à un autre, cequi conduit à des précisions différentes dans le calcul de la distribution de la dose. La section1.6.2 ci-dessous présente quelques méthodes d’optimisation implantées dans les TPS actuels.

1.6.2 Revue des méthodes d’optimisation

La phase d’optimisation est un processus au cours duquel on vise à déterminer la meilleurecombinaison des positions d’arrêt et temps d’arrêt conduisant à une distribution de dose sa-tisfaisant le mieux les objectifs cliniques. Deux méthodes d’optimisation peuvent être utiliséesà cet effet : l’optimisation directe (planification conventionnelle) et l’optimisation inverse.En optimisation directe, le planificateur définit manuellement une première combinaison despositions d’arrêt et temps d’arrêt, la dose est ensuite calculée et évaluée. Une telle approchenécessite très souvent un test de plusieurs combinaisons des positions d’arrêt, leurs poids etleurs temps d’arrêt jusqu’à l’obtention d’une distribution de dose qui satisfasse les exigencesrelatives à la prescription. En optimisation inverse, le point de départ est définit par les objec-tifs cliniques, c’est-à-dire, la couverture minimale du CTV et les limites de doses aux OARs,et l’algorithme d’optimisation se charge de déterminer la meilleure combinaison des positionsd’arrêt et temps d’arrêt permettant d’attendre les objectifs fixés. L’introduction des objectifscliniques au TPS conduit à la construction d’une fonction de coût et le planificateur est sou-vent amené, de façon itérative, à modifier les pénalités de cette fonction pour chaque organed’intérêt. Le calcul itératif est ensuite laissé à l’ordinateur jusqu’à la satisfaction des objectifscliniques, ou lorsque la fonction de coût totale aura atteint sa valeur minimale globale. Lestrois algorithmes d’optimisation commercialisés par la compagnie Elekta et implantés dans leTPS Oncentra Brachy (Elekta Brachytherapy, Veneedal, les Pays-Bas) pour la curiethérapiede la prostate au CHUQ-UL sont brièvement décrits ci-dessous :

IPSA (Inverse Planning by Simulated Annealing)L’algorithme IPSA est un outil d’optimisation qui repose sur le principe du recuit simulé utiliséen métallurgie pour améliorer la qualité d’un solide. En métallurgie, la méthode consiste àchercher un état d’énergie minimale correspondant à une structure plus stable d’un métal. Enpartant d’une haute température dans laquelle le métal est dans l’état liquide, on appliqueun schéma de refroidissement progressif qui permettra au métal de retrouver sa forme solide

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la plus stable. L’algorithme IPSA a été développé par Etienne Lessard et Jean Pouliot [37,38] dans le cadre d’une collaboration scientifique entre le Centre hospitalier universitaire deQuébec et l’Université de Californie à San Francisco. Le processus d’optimisation commenced’abord par la traduction mathématiquement des exigences du médecin en objectifs de dose.Ces objectifs sont des valeurs quantitatives qui définissent des plages de dose acceptables pourun organe donné, ainsi que leur importance relative par rapport aux autres critères cliniques.Ils convertissent la dose délivrée D𝑖 selon l’équation (1.10) en tout point 𝑖 d’un organe donné,en une valeur de pénalité W𝑖 par la relation :

𝑊𝑖 =⎧{{⎨{{⎩

𝑚𝑚𝑖𝑛 (𝐷𝑖 − 𝐷𝑚𝑖𝑛) 𝑠𝑖 𝐷𝑖 < 𝐷𝑚𝑖𝑛

0 𝑠𝑖 𝐷𝑚𝑖𝑛 ≤ 𝐷𝑖 ≤ 𝐷𝑚𝑎𝑥.𝑚𝑚𝑎𝑥 (𝐷𝑖 − 𝐷𝑚𝑎𝑥) 𝑠𝑖 𝐷𝑖 > 𝐷𝑚𝑎𝑥

(1.11)

Les différents paramètres de l’équation (1.11) ci-dessus sont illustrés dans la figure 1.8. D𝑚𝑖𝑛

Figure 1.8 – Illustration des différentes régions de dose acceptable et pénalisée [39].

et D𝑚𝑎𝑥 sont respectivement la valeur minimale et maximale délimitant la plage de doseacceptable. Pour la couverture du CTV par exemple, une dose dans la plage acceptable cor-respond à une pénalité nulle et à l’extérieure de celle-ci, à une pénalité qui augmente avec untaux égal à m𝑚𝑖𝑛 et m𝑚𝑎𝑥, respectivement pour toute dose D𝑖 < D𝑚𝑖𝑛 et D𝑖 > D𝑚𝑎𝑥. Lecontrôle par le planificateur sur l’ajustement des pentes m𝑚𝑖𝑛 et m𝑚𝑎𝑥 lui permet donc defixer les importances relatives entre les différents critères cliniques. Plus la pente est élevée,plus la pénalité est forte pour la dose se situant à l’extérieur de la plage acceptable. IPSApermet ainsi de définir deux types de contraintes, à savoir, la contrainte de dose à la surfaceet dans le volume. Particulièrement pour le CTV, une contrainte de dose à la surface va forcerla conformité de la dose dans son volume, et la contrainte de dose en volume permettra lecontrôle de l’homogénéité. On définit une fonction de coût globale qui est la somme de toutesles pénalités W𝑖 de la dose en chaque point 𝑖 pour les contraintes de surface et/ou de volumepour chaque volume d’intérêt (CTV, urètre, vessie, rectum). Cette fonction décrit mathéma-

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tiquement les objectifs cliniques et est utilisée pour l’évaluation de la distribution de dose ;plus cette dernière est proche de la distribution idéale, moins élevée sera la fonction de coût(minimum global). La dosimétrie de tous les plans sélectionnés dans le cadre de ce projet aété optimisée par cet algorithme IPSA.

HIPO (Hybrid Inverse Planning and Optimization)Il s’agit d’un algorithme d’optimisation hybride, développé en 2005 pour la planification destraitements en curiethérapie HDD [40]. Le caractère hybride tient du fait que l’algorithmeutilise deux méthodes de calcul : (1) le recuit simulé qui est une méthode empirique (mé-taheuristique) pour optimiser la distribution des cathéters, et (2) une méthode déterministebasée sur le gradient pour l’optimisation de la distribution de dose et dont l’algorithme estconnue sous le nom de Limited-memory Broyden-Fletcher-Goldfarb-Shanno (L-BFGS). Laconstruction de la fonction coût est basée sur les contraintes de dose en volume et celle-cipénalise les valeurs de dose qui sont extérieures à la plage de dose acceptable pour chaquestructure. La borne inférieure (𝑓𝑖𝑛𝑓) de cette plage de dose est définie par l’équation (1.12)pour le CTV, et la borne supérieure (𝑓𝑠𝑢𝑝) par l’équation (1.13) pour le CTV, les OARs etles tissus normaux (NT), c’est-à-dire, les tissus situés à l’extérieur du CTV et pour lesquelsaucun OAR n’est définit :

𝑓𝑖𝑛𝑓(x) = 1𝑛

𝑛∑𝑖=1

Θ (𝐷𝑖𝑛𝑓 − 𝑑𝑖(x)) [𝐷𝑖𝑛𝑓 − 𝑑𝑖(x)] , (1.12)

𝑓𝑠𝑢𝑝(x) = 1𝑛

𝑛∑𝑖=1

Θ (𝑑𝑖(x) − 𝐷𝑠𝑢𝑝) [𝑑𝑖(x) − 𝐷𝑠𝑢𝑝] , (1.13)

𝑛 est le nombre de points distribués dans le CTV, NT et OARs. D𝑖𝑛𝑓 et D𝑠𝑢𝑝 sont respec-tivement la borne inférieure et supérieure de la plage de dose acceptable. x est un vecteur devariables indépendantes assujetties à l’optimisation (nombre de cathéters, positions, tempsd’arrêt, etc.), d𝑖(x) la dose calculée au point 𝑖 du volume d’intérêt et Θ la fonction de Hea-viside [41] définit par l’équation (1.14) :

Θ(𝛽) =⎧{{⎨{{⎩

1 𝑠𝑖 𝛽 > 00, 5 𝑠𝑖 𝛽 = 0.0 𝑠𝑖 𝛽 < 0

(1.14)

La fonction de coût global utilisée par l’algorithme HIPO est la somme pondérée de f𝑖𝑛𝑓 etf𝑠𝑢𝑝 définit pour chaque volume d’intérêt (CTV, volume boost, OARs), selon l’équatiom :

𝑓 = 𝑤1𝑓𝐶𝑇𝑉𝑖𝑛𝑓 + 𝑤2𝑓𝐶𝑇𝑉

𝑠𝑢𝑝 + 𝑤3𝑓𝑁𝑇𝑠𝑢𝑝 +

𝑂𝐴𝑅𝑠∑𝑗=1

𝑤𝑗+3𝑓𝑗𝑂𝐴𝑅𝑠𝑢𝑝 . (1.15)

Un des avantages de l’algorithme HIPO est sa capacité à bloquer les positions de certains ca-théters en les retirant du processus d’optimisation et le contrôle des temps d’arrêt élevés [25].

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DVHO (Dose-Volume Histogram based Optimization)La méthode d’optimisation DVHO est une méthode qui repose sur les objectifs de dose(𝑓𝑖𝑛𝑓, 𝑓𝑠𝑢𝑝) tels que définis dans les équations (1.12) et (1.13) pour chaque volume d’intérêt.La minimisation de la valeur de la fonction de coût se fait donc avec le même algorithmeque HIPO, mais avec une approche de calcul différente. En effet, le planificateur définit lesobjectifs de dose directement sur les histogrammes dose-volume (DVH) et l’algorithme DVHOse charge de réduire de façon itérative, le volume recevant une dose inférieure à 𝑓𝑖𝑛𝑓 et supé-rieures à 𝑓𝑠𝑢𝑝 pour le CTV (réduction des points chauds et froids), et celui recevant une dosesupérieure à 𝑓𝑠𝑢𝑝 pour les OARs, ceci dans l’objectif de générer les DVHs proches des objec-tifs cliniques. Un complément descriptif de cet algorithme peut être trouvé dans l’ouvrage deDimos Baltas [42], ainsi que son évaluation comparativement à l’algorithme HIPO dans lestravaux de Pokharel et al. [41]. Du point de vue des performances relatives de ces algorithmes,une comparaison détaillée entre les algorithmes IPSA, DVHO et HIPO a été faite par Poulinet al. [43] et conclut que pour la curiethérapie HDD de la prostate, les algorithmes IPSA,HIPO et DVHO conduisent à des résultats dosimétriques cliniquement acceptables. Cepen-dant, les algorithmes IPSA et HIPO se sont avérés être moins sensibles à la mise en place descathéters, plus rapides et optimisent mieux la dose à l’urètre que l’algorithme DVHO.

1.6.3 Outils d’évaluation d’un plan

La qualité d’un plan du point de vue de la radiobiologie est déterminée par deux indices, laprobabilité de contrôle tumoral, TCP (Tumor Control Probability) [44] et la probabilité decomplication des tissus normaux, NTCP (Normal Tissue Complication Probability) [45–47].Cependant, la plupart des TPS ne permettent pas encore d’accéder en temps réel à ces indicesau cours d’un processus de planification de traitement, ces deux indices sont donc noyés dansl’évaluation de la dosimétrie physique. Du point de vue physique, l’évaluation de la qualitéd’un plan en radiothérapie inclut les aspects relatifs à la couverture du CTV, l’homogénéité dela dose dans celui-ci et la dose délivrée aux OARs. L’évaluation peut se faire qualitativementet quantitativement. L’évaluation qualitative est faite par une visualisation des courbes d’iso-doses sur chaque coupe TDM, indépendamment de la modalité de traitement (détection despoints chauds et froids). Particulièrement en curiethérapie, l’évaluation quantitative reposesur un ensemble d’indices tels que [48–51] :

Indice de couverture (CI : Coverage Index)Fraction du volume cible (CTV) qui reçoit une dose supérieure ou égale à la dose de référenceD𝑟𝑒𝑓,

𝐶𝐼 =𝑉𝐷𝑟𝑒𝑓

𝑉𝐶𝑇𝑉. (1.16)

Indice volumique externe (EI : External Volume Index)Volume des tissus normaux (NTV𝐷𝑟𝑒𝑓

) qui reçoit une dose supérieure ou égale à la dose de

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référence D𝑟𝑒𝑓, normalisé au volume du CTV,

𝐸𝐼 =𝑁𝑇 𝑉𝐷𝑟𝑒𝑓

𝑉𝐶𝑇𝑉. (1.17)

Indice relatif d’homogénéité (DHI : Relative Dose Homogeneity Index)Volume du CTV qui reçoit une dose dans la plage 1,0 à 1,5 fois la dose de référence, normaliséau volume du CTV qui reçoit une dose supérieure ou égale à la dose de référence,

𝐷𝐻𝐼 =𝑉𝐷𝑟𝑒𝑓

− 𝑉1,5𝐷𝑟𝑒𝑓

𝑉𝐷𝑟𝑒𝑓

. (1.18)

Indice volumique de surdosage (ODI : Overdose Volume Index)Rapport entre le volume cible qui reçoit une dose supérieure ou égale à deux fois la dose deréférence, et le volume cible qui reçoit une dose supérieure ou égale à la dose de référence,

𝑂𝐷𝐼 =𝑉2𝐷𝑟𝑒𝑓

𝑉𝐷𝑟𝑒𝑓

. (1.19)

Pourcentage de non conformité (DNR : Dose Non-uniformity Ratio)Volume du CTV qui reçoit une dose supérieure ou égale 1,5 fois la dose de référence, normaliséau volume du CTV qui reçoit une dose supérieure ou égale à la dose de référence,

𝐷𝑁𝑅 =𝑉1,5𝐷𝑟𝑒𝑓

𝑉𝐷𝑟𝑒𝑓

. (1.20)

Un implant idéal correspond à une situation où CI = 1, EI = 0, DHI = 1, ODI = 0 et DNR =0. En plus de ces indices définis ci-dessus, la qualité des plans est également analysée à l’aidedes DVHs (DVH cumulatif et/ou différentiel), le type le plus utilisé étant le DVH cumulatif(forme intégrale). Le DVH cumulatif est la représentation graphique de la distribution dedose à l’intérieur d’un certain volume (CTV, OARs). Pour construire un DVH cumulatif,on procède d’abord à la discrétisation de la dose en de petits intervalles [D𝑖, D𝑖+1] appelésclasses de dose auxquelles correspond un volume V𝑐𝑙𝑎𝑠. Chaque point de l’histogramme apour coordonnée sur l’axe des abscisses, la valeur du centre de la classe 𝑖 et pour ordonnée,son volume ou le pourcentage du volume qui reçoit une dose supérieure ou égale à la valeur dela dose de cette classe. Le DVH cumulatif permet donc quantifier sur son graphe, le pourcen-tage du volume d’intérêt recevant au moins une dose donnée, ce qui rend possible l’analyserapide sur la couverture du CTV et le degré par lequel les OARs sont épargnés. D’autre part,plusieurs études ont montré la corrélation des DVHs avec la toxicité [52–55]. Les différentsindices décrits précédemment peuvent également être extraits des DVHs, c’est-à-dire, V𝑥 :le volume recevant au moins un pourcentage 𝑥 de la dose de prescription et D𝑥 : la dosereçue par un pourcentage 𝑥 du volume. En choisissant des classes de dose assez petites, unDVH cumulatif prend l’apparence la figure 1.9 ci-dessous. L’inconvénient majeur de cet outilest l’absence totale de l’information spatiale, c’est-à-dire, aucune localisation géométrique des

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Figure 1.9 – Exemple d’un DVH cumulatif pour une prostate traitée en curiethérapie HDDen une séance de 15 Gy, en complément à la radiothérapie externe (boost).

volumes extraits des DVHs n’est possible, d’où la complémentarité de cet outil avec ceuxdécrits précédemment.Outre les métriques présentées précédemment, la validation d’un plan de traitement est égale-ment guidée par les recommandations de l’American Brachytherapy Society (ABS) [56] sur lacouverture du CTV (V100 > 90%) et l’optimisation de la dose aux OARs : V75 < 1 cm3 (ves-sie, rectum) et V125 < 1 cm3 (urètre). D’autres critères de couverture peuvent être consultésdans le rapport du groupe de travail en radio-oncologie (RTOG) 0924 [57].

1.7 Description du projet de recherche

Le présent projet porte sur la curiethérapie de la prostate HDD dont le développement aeu un regain d’intérêt dans les années 1980, après que Holm et al. [23] aient démontré dansleurs travaux que l’imagerie ultrasonore transrectale pouvait être utilisée pour guider la réa-lisation des implants prostatiques avec une meilleure précision. Cette approche est utiliséeaujourd’hui par plusieurs centres de radiothérapie pour les traitements en curiethérapie HDDavec les projecteurs de sources équipés de sources d’192Ir [58–63]. La réalisation des objectifscliniques en termes de conformité de la dose au volume cible et limitation de la dose aux tissuset OARs dépend d’une part, de la précision avec laquelle les cathéters sont implantés dansla glande, et d’autre part, de la méthode d’optimisation utilisée par le TPS. Les premièresméthodes d’optimisation traditionnelles les plus utilisées étaient l’optimisation géométriqueet l’optimisation par points de dose [64–67]. Un des points caractéristiques communs à cesdeux méthodes est la nécessité d’une forte interaction entre le planificateur et le TPS, car cedernier doit essayer plusieurs combinaisons de positions actives au sein de chaque cathéter,ainsi que les poids respectifs associés à chacune des positions, afin d’obtenir une distributionde dose satisfaisante, c’est-à-dire, qui respecte les objectifs cliniques. Cette dépendance, non

23

seulement augmente la durée de la planification, mais conduit aussi à un plan final dont laqualité dépend du jugement et de l’expérience du planificateur. Le développement de la pla-nification inverse avec l’algorithme IPSA [37, 68, 69] a permis l’automatisation de certainestâches. Cette classe d’algorithme est caractérisée par la définition d’une fonction de coût quireflète les objectifs cliniques et les contraintes de dose aux tissus sains (section 1.6.2). L’inter-action entre le planificateur et le TPS se trouve ainsi réduite, car l’algorithme IPSA détermineautomatiquement les positions à activer au sein de chaque cathéter, ainsi que le temps d’arrêtà chacune des positions. Cependant, le processus d’optimisation demeure itératif et la qualitédu plan reste dépendante du jugement du planificateur et de son expérience, puisque la solu-tion optimale calculée par l’algorithme reste dépendante de la combinaison des pénalités quele planificateur a imposées à chaque objectif et/ou contrainte. Les outils d’évaluation d’unplan (isodose, DVH, etc.) reposent essentiellement sur les recommandations de la couverturede dose dans le volume cible, et la limite de celle-ci aux OARs, recommandations contenuesdans les publications de certains organismes internationaux tels que le RTOG 0924 [57] ou del’ABS [56]. Ces recommandations sont basées sur les études d’inférence statistiques, et donc,ne prennent pas en compte de manière explicite les variations des paramètres géométriquesinter-patients qui ont un impact sur le compromis à réaliser, entre la couverture du volumecible et la minimisation de la dose aux OARs. De plus, il n’existe aucun outil objectif permet-tant au planificateur de juger de la qualité du compromis obtenu dans l’atteinte des objectifscliniques, tout en tenant compte explicitement des paramètres géométriques du patient, in-dépendamment du jugement ou de l’expertise du planificateur. On pourrait donc penser dece qui précède que, quelles que soient la méthode d’optimisation utilisée et l’expérience duplanificateur, le plan de traitement obtenu suite à un tel processus de planification, bien qu’ilsoit conforme aux objectifs cliniques, n’est pas nécessairement le plus optimal qu’il seraitpossible d’obtenir. Les insuffisances décrites ci-dessus suggèrent la nécessité de développer denouveaux outils d’aide à la planification, d’où l’intérêt de ce projet dont l’objectif est d’intro-duire un nouveau concept de contrôle qualité en curiethérapie de la prostate HDD, grâce àl’Analyse de Frontière Stochastique (AFS) qui est une méthode économétrique [70]. L’applica-tion de l’AFS dans ce contexte conduira à la construction des modèles d’aide à l’optimisationdes plans, grâce aux paramètres géométriques inter-patients. Ces modèles auront égalementun pouvoir prédictif sur les paramètres dosimétriques d’intérêt qui guident le processus deplanification. Plusieurs études réalisées en radiothérapie par modulation d’intensité (IMRT)ont montré que de telles corrélations (dose-paramètres géométriques) étaient possibles et pou-vaient conduire à l’amélioration de la qualité des plans de traitement en IMRT [71–74]. Lesmodèles développés constitueront également un outil objectif dans l’évaluation de la qualitédu compromis obtenu à la fin d’un processus de planification (couverture du volume cible vsminimisation de la dose aux OARs).

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1.8 Organisation du mémoire

Le présent travail est organisé en quatre parties. Après une introduction (chapitre 1) qui pré-sente brièvement l’origine de la radiothérapie, et particulièrement la curiethérapie, les conceptsd’assurance et contrôle qualité, la présentation du cancer de la prostate (incidence, mortalité,diagnostic et aspects dosimétriques), et la description des objectifs du présent projet, suivra lechapitre 2. Ce chapitre est consacré à la présentation du formalisme de l’analyse de frontièrestochastique et son exploitation dans le cadre de ce projet pour l’optimisation des plans encuriethérapie de la prostate HDD, la présentation des résultats, ainsi que les développementsfuturs du projet pour ces aspects cliniques. Un article résumant les résultats principaux de cetravail et soumis dans Physics in Medicine and Biology Journal fait partie du chapitre 3 ; etune conclusion clôture ce travail dans sa quatrième partie.

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Chapitre 2

Modèles d’analyse de frontièrestochastique pour l’optimisation desplans en curiethérapie HDD

La garantie de la qualité d’un traitement en curiethérapie nécessite la mise en place d’unprogramme de contrôle et de maintenance dans les différentes étapes du processus de

traitement. Rappelons de façon succincte que la qualité d’un traitement se mesure par l’ha-bilité à traduire correctement les objectifs du traitement défini par le radio-oncologue en doseprescrite au volume cible tout en assurant la protection des OARs. Sans être exhaustif, lesgrandes étapes permettant d’assurer et de maintenir la qualité des traitements consistent en :(1) la vérification des caractéristiques physiques des sources, (2) la vérification du fonctionne-ment des projecteurs de source ainsi que, (3) la vérification des systèmes de planification destraitements.• Vérification des caractéristiques physiques

La vérification du certificat d’étalonnage des sources est une étape importante dans ladémarche du maintien de la qualité, indépendamment du type d’application (bas débitde dose, moyen débit de dose, débit de dose pulsé ou HDD). En effet, plusieurs étudesont été menées dans le but de comparer les caractéristiques physiques des sources four-nies par les constructeurs à celles réellement mesurées. Lesdites études portant sur lessources HDD ont permis de déceler des variations non négligeables ; variations qui sontà l’origine des recommandations sur la vérification systématique du certificat de cali-bration des sources dès leur réception [75–77]. Le certificat d’étalonnage contient desinformations sur les caractéristiques physiques de la source telles que : la nature de lasource radioactive proprement dite, son conditionnement, l’activité linéique, l’activitéspécifique, le débit de kerma dans l’air de référence, la date et l’heure de l’étalonnage.La plupart des centres, en occurrence le CHUQ-UL, utilisent les valeurs des caracté-ristiques physiques mesurées au sein de leurs services comme valeurs de référence dans

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leur système de dosimétrie.

• Vérification du fonctionnement des projecteurs de sourcesLes projecteurs de sources jouent deux rôles fondamentaux dans le processus de pla-nification, notamment, la radioprotection et la dosimétrie. En curiethérapie HDD, ilssont responsables d’exécuter la programmation de la position de la source dans les dif-férents cathéters implantés dans le CTV. Les tests recommandés pour assurer le bonfonctionnement d’un projecteur de source sont divers, parmi lesquels, la vérification dela précision des positions d’arrêt de la source au sein des cathéters d’une part, et d’autrepart, la vérification sur la sélection du canal approprié tel que programmé lors de la pla-nification. Le groupe de travail de l’AAPM TG-56 [78] et le Partenariat canadien pourla qualité en radiothérapie [10] recommandent une précision sur la position de la sourcede ± 2 mm relative au système de référence de l’applicateur, et une tolérance de ± 2%dans la vérification des temps d’irradiation à chacune des positions.

• Vérification des systèmes de planification des traitementsLa vérification indépendante du calcul optimisé de la dose par un TPS avec une tech-nique manuelle de calcul permettant de détecter des erreurs significatives avant chaquetraitement constitue toujours un défi pour les physiciens, compte tenu de la contraintesur le délai qui sépare le processus de planification et l’administration de la dose aupatient. Plusieurs approches de vérification ont été proposées dans la littérature [79–81]dont une consiste à considérer un point assez éloigné de l’implant de telle sorte quel’effet cumulatif des sources dans l’implant soit assimilable à une source ponctuelle ;l’approximation de l’inverse carré de la distance peut ainsi être appliquée pour le calculmanuel afin de comparer le résultat à la valeur prédite par le TPS. En 2006, Rupaket al. [82] ont proposé une méthode de vérification basée sur les DVHs. Bien que laprécision de l’algorithme d’optimisation implémenté dans le TPS ait été évaluée lorsde la phase de mise en service de ce dernier, ce calcul indépendant permet cependantde vérifier, entre autres que les caractéristiques physiques des sources qui ont servi aucalcul de la dose sont correctement prises en compte au cours de la planification (naturede la source, activité, date de traitement, décroissance radioactive), et qu’un éventueldysfonctionnement dans le TPS n’a pas affecté le calcul de la dose.

La présentation succincte ci-dessus ne couvre certainement pas tous les aspects du contrôlede la qualité des plans en curiethérapie HDD, mais donne une idée sur l’approche classiquerecommandée dans la littérature et unanimement adoptée par les centres de radio-oncologiepour garantir la qualité des traitements. Les détails supplémentaires sur les recommandationsrelatives au contrôle de qualité en curiethérapie peuvent être consultés dans la littérature[10, 78, 83–85], ainsi que l’analyse de l’incertitude sur la dosimétrie des sources émettricesde photons en curiethérapie [86]. L’approche relative au contrôle de la qualité des plansprésentée ci-dessus est cependant complètement différente de celle adoptée dans le présent

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travail, bien que celle-ci se focalise également sur l’aspect de l’amélioration de la qualité desplans. L’approche basée sur l’AFS sur laquelle s’appuie le présent projet est un nouveauconcept que nous introduisons en physique et doit être perçue comme un complément àl’approche classique brièvement présentée ci-dessus ; les deux ayant pour objectif global degarantir le contrôle tumoral sans administrer de doses inutiles aux OARs.

2.1 Formalisme de frontière stochastique

L’analyse de frontière stochastique est une méthode développée en économie pour évaluerles performances d’une entreprise. La méthode repose sur la modélisation du processus deproduction permettant de prédire la quantité maximale d’extrants qui peut être produite, surla base d’un vecteur d’intrants pour une technologie donnée. Aigner et al. [87] et Meeusen et al.[88] furent les premiers pionniers à s’investir dans ce processus de modélisation, en proposantindépendamment et simultanément, un modèle de frontière qui prend en considération à lafois les éléments considérés comme exogènes au processus de production d’une entreprise, etles éléments représentés par l’efficience technique. La représentation mathématique d’une telleapproche est donnée par l’équation (2.1) :

𝑦𝑖 = 𝑓(x𝑖; 𝛽) + 𝜖𝑖, 𝜖𝑖 = 𝑣𝑖 ∓ 𝑢𝑖, (2.1)

dans laquelle 𝑦𝑖 est un vecteur d’extrants pour la firme 𝑖, x𝑖 un vecteur d’intrants et 𝛽, unvecteur de paramètres à déterminer au cours du processus d’optimisation. Le terme d’erreur 𝜖𝑖est décomposé en deux composantes, un terme 𝑣𝑖 purement aléatoire et symétrique modélisanttous les facteurs qui ne sont pas sous le contrôle de l’entreprise, mais qui peuvent influencerla productivité de celle-ci (température, prix des matières premières, fluctuation du coursdes actions, ou tout simplement la chance). Les 𝑣𝑖 sont supposés être indépendantes et iden-tiquement distribuées entre eux, selon une loi normale centrée, N(0,𝜎2

𝑣). Cette composantealéatoire peut avoir une influence positive ou négative dans la productivité de l’entreprise enla déplaçant respectivement au-dessus ou au-dessous de sa frontière. 𝑢𝑖 ≥ 0 est un terme d’ef-ficience technique associé aux facteurs contrôlables par la firme (efficacité ou la compétencedes employés). 𝑢𝑖 est supposé indépendant de 𝑣𝑖 et distribué selon une loi normale tronquéepositive, 𝑁+(0,𝜎2

𝑢). Si les facteurs contrôlables par la firme sont correctement gérés, celle-cidevrait atteindre sa productivité maximale donnée par la frontière [𝑓 (x𝑖; 𝛽) + 𝑣𝑖]. Les signes∓ dans l’équation (2.1) correspondent respectivement à une frontière de production et à unefrontière de coût. La frontière de production prédit le maximum d’extrants sur la base d’unensemble d’intrants, alors que la frontière de coût est associée à la minimisation des coûts dela production, c’est-à-dire, elle détermine le maximum de dépense devant être associée à uneproductivité maximale donnée. La forme analytique de la fonction 𝑓(x𝑖; 𝛽) la plus utilisée

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dans la littérature est la fonction de Cobb-Douglas [89] donnée par l’équation (2.2) :

𝑦𝑖 = 𝛽0 ×𝑛𝑔

∏𝑗

𝑥𝛽𝑗𝑖𝑗 × 𝑒𝜖𝑖 , (2.2)

dans laquelle 𝛽0 > 0 et 𝛽𝑗 ∈ ℜ. Les 𝑥𝑖𝑗 sont les composantes du vecteur x𝑖 dans un espace à𝑛𝑔 dimensions pour la firme “𝑖”. La figure 2.1 ci-dessous illustre un exemple d’une frontière deproduction. La région mise en évidence en jaune identifie les firmes qui sont économiquementefficientes (productivité maximale atteinte pour un même vecteur d’intrants). La densité de

Figure 2.1 – Illustration graphique de la frontière de production. 𝜖 est la distance entre laproduction d’une entreprise donnée par rapport à sa valeur prédite par la frontière.

probabilité conjointe, 𝑓(𝑢, 𝑣), sous l’hypothèse de l’indépendance des deux distributions (𝑢, 𝑣)est donnée par la relation :

𝑓(𝑢, 𝑣) = 1𝜋𝜎𝑢𝜎𝑣

exp [− (𝑢2/2𝜎2𝑢) − (𝑣2/𝜎2

𝑣)] . (2.3)

Dans le cas d’une frontière de production, en remplaçant 𝑣 par 𝑢 + 𝜖 dans l’équation (2.3), onobtient l’équation (2.4) :

𝑓(𝑢, 𝜖) = 1𝜋𝜎𝑢𝜎𝑣

exp [− (𝑢2/2𝜎2𝑢) − ((𝑢 + 𝜖)2/𝜎2

𝑣)] , (2.4)

et l’intégration de l’équation (2.4) dans le domaine de variabilité de 𝑢, c’est-à-dire, [0,+∞[conduit à la densité de probabilité de 𝜖 donnée par l’équation (2.5) :

𝑓 (𝜖) = ∫+∞

0𝑓(𝑢, 𝜖) 𝑑𝑢 = 2

𝜎√

2𝜋 [1 − Φ (𝜖𝜆𝜎 )] exp (− 𝜖2

2𝜎2 ) , (2.5)

dans laquelle, 𝜎 = √𝜎2𝑢 + 𝜎2𝑣 est un indicateur de la largeur de la distribution, 𝜆 = 𝜎𝑢/𝜎𝑣 sonasymétrie, ou une mesure de la variabilité relative des deux sources d’erreurs. Φ est la fonctionde répartition d’une loi normale centrée réduite. Les différentes valeurs de 𝜆 déterminent lanature de la frontière. Lorsque 𝜆 = 0, seule la composante aléatoire gouverne la distribution

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donnée par l’équation (2.5) et la frontière devient un simple ajustement. Une valeur élevée de 𝜆(𝜆 → +∞) signifie que les facteurs qui sont sous le contrôle de l’entreprise sont dominants dansle manque de la production maximale, la frontière prend alors un caractère déterministe et ladistribution de l’équation (2.5) devient celle d’une loi normale tronquée négative. L’espérancemathématique et la variance de 𝜖 sont décrits respectivement par les équations (2.6) et (2.7) :

𝐸 (𝑢) = √ 2𝜋𝜎𝑢, 𝐸 (𝜖) = −𝐸 (𝑢) , (2.6)

𝑉 (𝜖) = 𝑉 (𝑢) + 𝑉 (𝑣) = (𝜋 − 2𝜋 ) 𝜎2

𝑢 + 𝜎2𝑣. (2.7)

Les équations similaires pour une frontière de coût peuvent être déduites des équations (2.5-2.7) en y remplaçant 𝜖 par −𝜖. La figure 2.2 ci-dessous illustre la forme de la densité deprobabilité de la variable 𝜖 donnée par l’équation (2.5), respectivement pour une frontièrede production (a) et une frontière de coût (b). L’utilisation de ce formalisme d’AFS dans

(a) Frontière de production (b) Frontière de coût

Figure 2.2 – Illustration d’une distribution tronquée négative (a) et tronquée positive (b).Les deux cas correspondent au scénario pour lequel la composante déterministe 𝑢 de 𝜖 estdominante.

le contexte de l’optimisation des plans en curiethérapie HDD repose dans le développementdes modèles de frontière de production pour les paramètres dosimétriques que l’on chercheà maximiser au cours de la planification (couverture du CTV), et de frontières de coût pourceux qui sont sujets à la minimisation (OARs). La forme analytique de la frontière présentéedans l’équation (2.2) a été modifiée dans son application. En effet les paramètres géométriques𝑥𝑖𝑗 de cette équation ont été remplacés par un profil de paramètres géométriques construitsous forme d’une combinaison linéaire suivant l’équation (2.8) :

𝑦𝑖 = 𝛽0 × (𝑛𝑔

∑𝑗

𝛼𝑗𝑥𝑖𝑗)𝛽1

× 𝑒𝜖𝑖 . (2.8)

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L’équation (2.8) que nous proposons se réduit à la fonction de production de Cobb-Douglas àun facteur de production lorsque chaque plan est caractérisé par un profil de paramètres géo-métriques (combinaison linéaire des paramètres géométriques), soit un facteur de production.Dans le cas contraire, les deux équations ne sont plus mathématiquement équivalente, mais lepassage de l’équation (2.2) à l’équation (2.8), après le processus optimisation, conserve l’infor-mation contenue dans les modèles, c’est-à-dire, (𝜎𝑢,𝜎𝑣). Cette équation améliore égalementla description qualitative des résultats en permettant la visualisation des frontières dans ungraphique à deux dimensions lorsque les facteurs de production sont supérieurs à deux.

2.2 Application à l’optimisation des plans en curiethérapiede la prostate HDD

2.2.1 Acquisition des échantillons

La première phase de la modélisation a consisté en l’acquisition de deux échantillons indépen-dants. Un premier échantillon de 495 cas cliniques a servi dans la construction des modèles etun deuxième échantillon de 100 cas a servi de test. Les deux échantillons proviennent d’unebanque dédiée à la recherche au Département de radio-oncologie du CHUQ-UL. Tous les casde cette banque ont été traités en curiethérapie HDD de la prostate en une fraction de 15Gy, en complément après une radiothérapie externe. L’optimisation de la dosimétrie de cespatients s’est faite avec l’algorithme IPSA implémenté dans le TPS Oncentra Brachy (Elekta- Brachy, Veenendaal, les Pays-Bas).

2.2.2 Description et extraction des paramètres géométriques

Volume des structures (CTV, OARs)

L’extraction des volumes des différentes structures (CTV, vessie, rectum et urètre) a été faitemanuellement à partir du TPS pour les 100 premiers cas du premier échantillon. Le pro-gramme 3D Slicer [90] a été utilisé pour faciliter l’extraction de ces volumes pour le restedes plans (premier et deuxième échantillon). L’extraction des paramètres géométriques s’esteffectuée en deux étapes. Dans la première étape, les DVHs des différents plans ont été ex-traits manuellement à partir de 3D Slicer et un script sous Python a permis l’automatisationde l’extraction des paramètres géométriques sur lesdits DVHs. Le niveau de précision des vo-lumes ainsi calculés a d’abord été évalué en comparant les valeurs calculées avec ceux extraitsmanuellement du TPS pour les 100 premiers cas. Pour le CTV, la vessie et le rectum, lesécarts relatifs moyens des différents volumes calculés, entre le TPS et 3D Slicer sont respecti-vement de de 2,02% (𝜎 = 0, 578), 1,14% (𝜎 = 0, 544) et 1,90% (𝜎 = 1, 11). Pour le volume del’urètre, l’écart absolu moyen entre 3D Slicer et le TPS est de 0,14 (𝜎 = 0, 024). Il convientde souligner que le pas d’échantillonnage des DVHs dans 3D Slicer a été maintenu identiqueà celui du TPS, c’est-à-dire, tous les 2 mm, afin de réduire les écarts entre le TPS qui a servi

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Figure 2.3 – Résultats des modèles de régressions linéaires construits à partir des volumescalculés par 3D Slicer. Dans tous les cas, la mesure de la qualité de la prédiction (R2) montreque plus de 99,9% de la variabilité totale de chacun des paramètres est expliquée par le modèlede régression. Les résultats montrent bien qu’il existe une forte corrélation linéaire entre lesdeux méthodes de calculs.

de référence, et le calcul automatisé avec 3D Slicer. Les différences observées entre le TPS et3D Slicer pourraient donc provenir de la façon dont les volumes des structures sont calculéspar les deux systèmes, surtout la gestion des voxels aux frontières.L’application des différents modèles de régression présentés dans la figure 2.3 pour le calcul desdifférents volumes (CTV, vessie, rectum, urètre) a amélioré la précision du calcul automatisépar rapport aux valeurs de références calculées par le TPS, c’est-à-dire, la moyenne des écartsrelatifs est passée des valeurs citées précédemment à 0,35% (𝜎 = 0, 24), 0,45% (𝜎 = 0, 55)et 0,93% (𝜎 = 1, 42), respectivement. L’écart absolu moyen pour le volume de l’urètre aprèscorrection est de 0,014 (𝜎 = 0, 01). Dans chacune des équations de régression indiquées surles figures, y (calcul TPS) représente l’observation que l’on veut prédire sur la base du calcul(x) effectué avec les DVHs extraits de 3D Slicer. Ces modèles de régression ont été appliquéspour corriger toutes les valeurs des paramètres géométriques extraits des DVHs pour le restedes plans des deux échantillons.

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Distance de Hausdorff CTV-OARs

En mathématiques, et plus précisément en topologie, la distance de Hausdorff est un outilqui mesure l’éloignement de deux sous-ensembles d’un espace métrique sous-jacent. Celle-ciporte le nom de son inventeur, le mathématicien allemand Felix Hausdorff. Cette distance esttributaire de plusieurs propriétés qui lui confèrent son utilisation, entre autres, dans la recon-naissance des formes, la quantification des dissemblances entre deux formes géométriques, oudans la numérisation des images. Elle a été utilisée dans le contexte du présent projet pourquantifier la distance entre le CTV et chaque OAR (vessie, rectum et urètre). Elle présentel’avantage par rapport à la distance euclidienne, de quantifier la proximité relative entre deuxstructures tout en tenant compte de leurs formes respectives. Du point de vue formel, si onconsidère deux ensembles A et B bornés et non vides, la distance de Hausdorff entre les deuxensembles est le maximum de la fonction définie par l’équation (2.9) :

ℎ(𝐴,𝐵) = 𝑚𝑎𝑥𝑎∈𝐴 {𝑚𝑖𝑛𝑏∈𝐵 {𝑑(𝐴,𝐵)}} , (2.9)

dans laquelle, d (A, B) est n’importe quelle métrique entre A et B en général et en particulier,une distance euclidienne entre les deux ensembles dans le présent projet. Il convient cependantde souligner que la distance de Hausdorff est une distance orientée, c’est-à-dire, dans la plupartdes cas, h (A, B) ≠ h (B, A), d’où la formulation plus générale donnée dans l’équation (2.10) :

𝐻(𝐴,𝐵) = 𝑚𝑎𝑥 {ℎ(𝐴,𝐵),ℎ(𝐴,𝐵)} . (2.10)

Ce paramètre géométrique a été calculé à l’aide du programme 3D Slicer, mais l’extraction aété automatisée pour les deux échantillons à l’aide d’un script exécuté dans l’environnementPython de 3D Slicer.

Divergence moyenne des cathéters

Sous guidage échographique, les cathéters implantés dans le volume cible présentent généra-lement une certaine divergence entre eux ; cette divergence, volontaire ou non, peut influencerla dosimétrie. Ce paramètre a été évalué en deux étapes. Premièrement, les données permet-tant de reconstruire les cathéters ont été extraites des fichiers DICOM et les cathéters ontété reconstruits (figure 2.4A), puis découpés aux dimensions de la prostate (figure 2.4B). Lespoints rouges représentent les positions activées au sein de chaque cathéter. Deuxièmement, ladivergence moyenne des cathéters a été évaluée en calculant la pente moyenne dans le systèmede référence du TPS ; celle-ci a été échantillonnée dans chaque cathéter sur tous les deux (res-pectivement, trois points), si le nombre de points permettant de reconstruire ledit cathéterest pair (respectivement, impair). Une divergence moyenne globale a été ensuite déduite enmoyennant la pente dans l’ensemble des cathéters.

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Figure 2.4 – Illustration du processus d’évaluation de la divergence des cathéters dans levolume cible.

2.2.3 Paramètres dosimétriques d’intérêt

Les paramètres dosimétriques impliqués dans le processus de modélisation sont ceux quiguident le processus d’optimisation au cours de la planification, et qui sont recommandés soitpar le RTOG 0924 [57] ou l’ABS [56] tout en présentant une certaine variabilité inter-patients.Ces paramètres sont résumés dans le tableau 2.1 ci-dessous. Pour les indices dosimétriques

Tableau 2.1 – Paramètres dosimétriques recommandés par l’ABS et le RTOG 0924. Lesmodèles sont construits sur les paramètres V100, V75 et D10.

Structures Indices dosimétriquesd’intérêts V150(cm3) V125(cm3) V100(%) V75(cm3) D10(%)

CTV > 90Vessie < 1Rectum < 1Urètre 0 < 1 < 118

présentés dans le tableau ci-dessus, V𝑥 désigne le pourcentage du volume recevant au moins𝑥% de la dose prescrite, tandis que D𝑥 est la dose reçue par un pourcentage 𝑥 du volumeirradié. L’ABS recommande une couverture minimale du CTV de 90%, tout en minimisantla dose aux OARs (V75 pour la vessie et le rectum < 1 cm3) et V125 pour l’urètre < 1 cm3.Un réajustement de l’implant est recommandé par cet organisme si les limites de doses auxOARs pour un plan donné ne peuvent pas être obtenues. D’autre part, D10 (respectivementV150) qui sont des paramètres recommandés par le RTOG 0924 devraient être maintenusen dessous de 118% de la dose de prescription (respectivement égal à zéro). Les indices do-simétriques qui ont fait l’objet de la modélisation sont V100, V75 et D10 ; V150 et V125

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étant nuls pour l’échantillon considéré. L’approche dans l’automatisation de l’extraction deces indices dosimétriques à partir des DVHs extraits de 3D Slicer a été la même que celleprésentée dans la sous-section 2.2.2. A nouveau, les écarts observés entre le TPS et le calculautomatisé pourraient s’expliquer de la façon similaire tel qu’évoqué dans cette sous-section,ainsi que le recourt à l’interpolation avec un programme Phython personnalisé pour extraireles paramètres d’intérêt à partir des DVHs calculés par 3D Slicer. La figure 2.5 illustre lesmodèles de régression obtenus pour les indices dosimétriques D10 (normalisée à la dose deprescription) et V75 pour le rectum.

Figure 2.5 – Modèles de régression linéaire des indices dosimétriques construits à partir desDVHs extraits de 3D Slicer. y (calcul TPS) représente l’observation que l’on veut prédire surla base du calcul (x) effectué avec les DVHs extraits de 3D Slicer. Dans les deux cas, la mesurede la qualité de la prédiction (R2) montre que plus de 99% de la variabilité totale de chacundes paramètres est expliquée par le modèle de régression.

2.3 Processus d’optimisation

2.3.1 Outil d’optimisation

Les différentes frontières ont été optimisées avec la méthode de maximisation de la vraisem-blance avec le logiciel statistique R [91] ; le processus d’optimisation a donc consisté pourchaque modèle, à déterminer les valeurs optimales des paramètres 𝛽0, 𝛽1 et 𝛼𝑗 de l’équation(2.8) qui maximisent cette vraisemblance. Le logiciel R en lui-même est un logiciel de statis-tique gratuit et à code source ouvert (open-source). Il présente ce double avantage d’être à lafois un langage informatique (langage interprété) et un environnement de travail permettantde réaliser des analyses statistiques telles que : la statistique descriptive, les tests d’hypothèsesles méthodes de régression linéaire (simple et multiple). Le logiciel R implémente plusieursalgorithmes d’optimisation, parmi lesquels, les algorithmes basés sur les gradients (Nelder-Mead ; quasi-Newton ; gradient conjugué ; BFGS quasi-Newton ; SANN) et un algorithmebasé sur le recuit simulé GenSA [92]. Les algorithmes basés sur les gradients qui sont implé-

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mentés dans la fonction “optim” dans R présentent un inconvénient majeur, leur difficulté àne pas être piégés dans les minima locaux. D’autre part, la fonction “optim” n’offre pas lapossibilité d’imposer des contraintes sur les paramètres à optimiser, exemple de 𝜎𝑢 ≥ 0 et𝜎𝑣 ≥ 0. L’algorithme GenSA, du fait qu’il soit basé sur le recuit simulé, permet de traiterles problèmes plus complexes (fortement non linéaire) ; il est donc capable de sauter plusieursminima locaux qui ne sont pas réellement optimaux. Il est également plus flexible du fait qu’iloffre la possibilité de définir le domaine de variabilité des différents paramètres à optimisertout en les imposant des contraintes.

2.3.2 Principe d’optimisation par la méthode de maximisation de lavraisemblance

La méthode du maximum de vraisemblance développée en 1922 par le statisticien RonaldAylmer Fisher est une méthode statistique qui, à partir d’un échantillon observé, permetd’inférer les meilleures valeurs des paramètres d’une distribution de probabilité [93, 94]. Leprincipe de la méthode repose dans la construction d’une fonction dite de vraisemblance quel’on cherche à maximiser par rapport aux paramètres de la distribution inconnus. Soient 𝑥1,𝑥2, 𝑥3,…, 𝑥𝑛, 𝑛 observations indépendantes d’un phénomène continu “X” gouverné par unedensité de probabilité 𝑊𝜃, la fonction de vraisemblance 𝐿(𝜃) est donnée par l’équation (2.11) :

𝐿(𝑥1,𝑥2,𝑥3, ...,𝑥𝑛|𝜃) =𝑛

∏𝑖=1

𝑊𝜃 (𝑥𝑖) , (2.11)

où 𝜃 est un vecteur de paramètres inconnus à déterminer au cours du processus d’optimisation.Dans la pratique, l’équation (2.11) est linéarisée en prenant le logarithme de la vraisemblance,ce qui conduit à l’équation (2.12). La linéarisation permet de faciliter la recherche de la solutionà cause de la nature croissante de la fonction logarithme,

ℒ =𝑛

∑𝑖=1

𝑙𝑛 [𝑊𝜃 (𝑥𝑖)] . (2.12)

L’application de ce formalisme dans la recherche des paramètres optimaux d’un modèle defrontière stochastique (FS) conduit à l’équation (2.13) dans laquelle 𝜑 (respectivement Φ)sont la densité de probabilité d’une loi normale centrée et réduite (respectivement sa fonctionde partition),

ℒ =𝑛

∑𝑖=1

𝑙𝑛 ( 2𝜎 .𝜑 (𝜖𝑖

𝜎 ; 0; 1) . [1 − Φ (𝜖𝑖𝜆𝜎 ; 0; 1)]) . (2.13)

L’équation (2.1) peut s’écrire sous forme matricielle, selon la relation (2.14) :

𝑦 = X𝛽 + 𝜖. (2.14)

On peut ainsi dériver l’équation de la vraisemblance sous sa forme détaillée donnée par l’équa-tion (2.15) :

ℒ (𝑦|𝛽,𝜆,𝜎2) = 𝑛 𝑙𝑛√ 2𝜋 + 𝑛 𝑙𝑛 ( 1

𝜎) +𝑛

∑𝑖=1

𝑙𝑛 [1 − Φ (𝜖𝑖𝜆𝜎 )] − 1

2𝜎2

𝑛∑𝑖=1

𝜖2𝑖 . (2.15)

36

Les contraintes imposées aux paramètres des équations (2.8) et (2.15) au cours du processusd’optimisation sont telles que 𝜎𝑢 ≥ 0 et 𝜎𝑣 ≥ 0 ; 𝛽 et 𝛼 sont des réels. Il convient cependantde souligner qu’une valeur négative du paramètre 𝛽0 n’a pas de sens physique, toutes lesobservations étant positives, mais le fait d’élargir le domaine de variabilité de ce paramètredans l’ensemble des nombres réels donne assez de marge de manœuvre à l’algorithme GenSAdans la recherche des paramètres optimaux.

2.4 Étapes d’optimisation et critères de convergence

Le processus d’optimisation avec l’algorithme GenSA peut être résumé en cinq grandes étapesci-dessous pour chaque modèle (CTV, Vessie, Rectum, Urètre). Le domaine de variabilité dechacun des paramètres à optimiser a d’abord été définit dans le script s’exécutant dans lelogiciel d’analyse statistique R, c’est-à-dire, les bornes inférieures et supérieures de 𝛽0, 𝛽1,𝛼𝑗(𝑗 = 1,…,𝑛𝑔), 𝜎𝑢 et 𝜎𝑣. Dans la plupart des cas, le soin a été laissé à l’algorithme GenSAde choisir lui-même les valeurs de départ en fonction de la complexité du problème. Par lasuite :

1. Une valeur de frontière est calculée à partir de l’équation (2.8) ;

2. L’écart 𝜖 entre cette frontière et l’observation y est évalué ;

3. La probabilité de l’occurrence de cet écart est calculée avec la distribution asymétriquede l’équation (2.5) et son logarithme est évalué ;

4. Les étapes 1 à 3 sont répétées pour chacune des observations et après, les logarithmesde chacune des probabilités calculées à l’étape 3 sont additionnés ;

5. L’algorithme GenSA ajuste ensuite tous les paramètres (𝛽0, 𝛽1, 𝛼𝑗, 𝜎𝑢, 𝜎𝑣) pour mini-miser la somme obtenue à l’étape 4, et donc maximiser la vraisemblance de la prochaineitération.

L’algorithme GenSA gère plusieurs arguments permettant de contrôler son comportementau cours du processus d’optimisation, entre autres : les bornes inférieures et supérieures desparamètres à optimiser et leur valeur de départ, le temps maximum de calcul en seconde,la valeur initiale de la température, le nombre maximum d’itérations, le nombre d’appelsmaximum de la fonction dont on cherche à optimiser les paramètres. Chacun de ces paramètresa été testé afin d’identifier leur impact dans la recherche de la solution optimale. Les valeurspar défaut de certains paramètres ont été maintenues (p. ex. température initiale, nombremaximum d’itérations). De façon globale, la convergence de la solution était très sensibleaux :

• valeurs des bornes inférieures et supérieures des paramètres à optimiser. Les valeurs tropgrandes ou trop petites conduisaient à un logarithme de la vraisemblance trop grand,ce qui suggère que l’algorithme se piégeait dans un des minimums locaux de la fonctionou parce que l’espace des solutions n’incluait pas le minimum global ;

37

• nombres d’appels maximum de la fonction dont on cherche à optimiser les paramètres.Ces deux aspects de la convergence ont été privilégiés au détriment du temps maximumde calcul qui pouvait aller jusqu’à 15 min sur un ordinateur portable doté d’un proces-seur Intel Core i7 bicœur - 2,3 GHz/8 GB de mémoire vive ; temps de calcul dépendantdu modèle et du nombre de paramètres géométriques impliqués. Le calcul des intervallesde confiance avec la méthode Bootstrap (3500 rééchantillonnages) à coûté au minimum5 jours de calculs par modèle sur le même ordinateur.

2.5 Résultats des optimisations

2.5.1 Corrélation linéaire entre les paramètres géométriques etdosimétriques

La phase de la modélisation des FS a été précédée par une recherche de corrélation linéairesimple entre chaque indice dosimétrique d’intérêt et chaque paramètre géométrique, bienqu’une telle corrélation ne soit pas nécessaire pour que ce paramètre puisse contribuer à laconstruction du modèle de FS associé avec une importance statistiquement significative. Eneffet, les modèles de FS ne correspondent pas à des régressions compte tenu de la forme de laspécification de 𝜖, mais plutôt en la comparaison des plans de l’échantillon, chacun ayant unprofil de paramètres géométrique qui lui est propre. L’ensemble des résultats montre qu’aucunecorrélation linéaire claire ne peut être dégagée entre chacun des paramètres géométriques et lesdifférents indices dosimétriques. La figure 2.6 illustre un exemple de la qualité de la régressionentre la couverture du CTV et son volume ou entre la couverture du CTV et le volumedu rectum. Le tableau 2.2 résume les valeurs du coefficient détermination obtenues pour les

Figure 2.6 – Modèles de régression linéaire pour la couverture du CTV représenté par leparamètres dosimétrique V100 en fonction du volume du CTV et le volume du rectum. Lamesure de la qualité de la prédiction (R2) montre que moins de 0,5% de la variabilité totalede V100 est expliquée par chacun des modèles de régression. Les équations de régression sontrespectivement V100(%) = -0,0019×(Vol-CTV) + 95,9377 et V100(%) = -0,0040×(Vol-Rectum) + 96,0917.

38

différents modèles de régression et pour l’ensemble des paramètres géométriques. La qualitéde la régression mesurée par le coefficient de détermination R2 montre que la variabilité totaledes observations (paramètres dosimétriques) ne peut être expliquée par les différents modèlesde régression.

Tableau 2.2 – Résumé de la qualité de la régression linaire simple entre chaque paramètredosimétrique d’intérêt et les différents paramètres géométriques. Les lettres R, V et Udésignent le rectum, la vessie et l’urètre, respectivement. Vol-x et Haus-x font référence,respectivement, au volume de l’organe x et à la distance de Hausdorff entre le CTV etl’organe x. P-moy est la pente moyenne des cathéters dans le CTV.

Modèles Coefficient de détermination (R2)Vol-CTV Vol-R Vol-V Vol-U P-moy Haus-R Haus-V Haus-U

V100 0,0007 0,0042 0,0099 0,0343 0,0012 0,0113 0,0167 0,0001V75 (R) 0,0962 0,0063 0,0019 0,0012 0,0166 0,0 0,0274 0,0790V75 (V) 0,0074 0,0147 0,0060 0,0049 0,0025 0,0018 0,0207 0,0083D10 (U) 0,0033 0,0088 0.0 0,0055 0,0027 0,0052 0,0141 0,0047

2.5.2 Modèle de FS par paramètre géométriques

La figure 2.7 présente le résultat des modèles de FS, qualifiés de modèles de base du fait qu’ilssont optimisés avec un seul paramètre géométrique, le volume du CTV. Les plans optimauxsont ceux situés au-dessus de la frontière pour le modèle V100 (frontière de production), et endessous des frontières pour les autres paramètres (frontières de coût). Le modèle correspondantau paramètre V75 pour le rectum correspond à un ajustement (𝜎𝑢 = 0). L’interprétation dece résultat est que l’indice dosimétrique V75 pour le rectum est un paramètre bien optimisé enclinique, son amélioration n’est donc plus possible pour l’ensemble des plans qui constituentl’échantillon. Par contre, on observe pour les autres paramètres (CTV, vessie et urètre) qu’ungrand nombre de plans sont localisés en dessous de la frontière pour V100, et au-dessus dela frontière pour D10 et V75 (vessie) ; ceci témoigne que ces trois paramètres dosimétriquessont améliorables pour l’échantillon considéré et peuvent être prédits pour un nouveau plancaractérisé par le volume du CTV. La figure 2.8 résume la distribution de 𝜖 pour V100 etV75 (vessie) par paramètre géométrique ; les résultats sont similaires dans le cas de D10. Lesplans optimaux sont ceux pour lesquels la variable aléatoire 𝜖, c’est-à-dire, l’écart entre leplan optimisé par le TPS Oncentra Brachy et celui prédit par la frontière est négatif pour leCTV et positif pour la vessie et l’urètre. Cependant, ces modèles ayant comme seul paramètregéométrique, le volume du CTV, ne sont pas représentatifs de la réalité, étant donné que lacouverture de la prostate est influencée par d’autres paramètres géométriques, notamment :les volumes des autres structures et leur proximité mutuelle par rapport au CTV, d’où l’intérêtde les combiner linéairement dans un modèle global. Les valeurs négatives de 𝜖 dans la figure

39

Figure 2.7 – Modèles de FS optimisés avec le volume du CTV pour chaque paramètredosimétrique d’intérêt. À l’exception du rectum dont le modèle correspond à un ajustement(𝜎𝑢 = 0), les frontières apparaissent clairement pour V100, V75 (vessie) et D10 avec unefaible efficience technique.

A B

Figure 2.8 – Distribution de 𝜖 pour la couverture du CTV, V100 (A) et l’indice dosimétriqueV75 pour la vessie (B) en fonction de chaque paramètre géométrique.

2.8 représentent les plans non optimaux situés en dessous de la FS de production (V100),tandis que les valeurs positives de la même variable représentent les plans non optimaux qui

40

sont localisés au-dessus des FS de coût (V75, D10).

2.5.3 Modèle de FS complet

Combinaison linaire des paramètres géométriques

La construction du modèle global s’est faite en combinant tous les paramètres géométriquesselon l’équation (2.8). L’ajout d’un paramètre au modèle fait évoluer la vraisemblance et letest du rapport de vraisemblance maximale donnée par l’équation (2.16) a été utilisé pourstatuer si la variation observée de la vraisemblance suite à l’ajout d’un nouveau paramètregéométrique est statistiquement significative à un seuil 𝛼 de 5%. La valeur 𝑝 (𝑝 − 𝑣𝑎𝑙𝑢𝑒) ainsicalculée a permis de déterminer si le modèle à 𝑛 paramètres est amélioré par rapport à celuide 𝑛 − 1 paramètres,

𝜆 = −2 𝑙𝑛 [𝐿𝑠(𝜃)𝐿𝑔 (𝜃)] , (2.16)

𝐿𝑠(𝜃) et 𝐿𝑠(𝜃) sont respectivement la valeur de la vraisemblance pour le modèle simple (s,𝑛 − 1 paramètres) et le modèle généralisé (g, 𝑛 paramètres). La distribution de probabilité de𝜆 est gouvernée par une loi du 𝜒2

𝑝 (𝜆 ∼ 𝜒2𝑝) dont le nombre de degrés de liberté 𝑝 correspond

à la différence entre le nombre de paramètres géométriques des deux modèles. La p-valueexprimant la probabilité que l’hypothèse nulle H0 soit vraie (ou la probabilité de se tromperen rejetant l’hypothèse nulle en faveur de l’hypothèse alternative H𝑎) peut ainsi être calculéeavec la fonction de répartition de la loi du 𝜒2 [95, 96] ; avec H0 : le paramètre ajouté n’amé-liore pas significativement le modèle, et H𝑎 : le paramètre ajouté améliore significativementle modèle. Le calcul de la p-value à nécessité deux étapes : (1) la statistique du test présentéedans l’équation (2.16) a d’abord été évaluée à l’ajout de chaque paramètre géométrique, et (2)la p-value est ensuite calculée avec le logiciel statistique R, grâce à la fonction “pchisq” ayantcomme arguments à l’entrée : 𝜆, le nombre de degré de liberté et le caractère unilatéral à droitedu test. Les tableaux (2.3 - 2.5) ci-dessous résument les résultats obtenus pour (𝜎𝑢,𝜎𝑣), la p-value et ℒ pour les trois FS (V100, V75 (vessie) et D10 ). Les autres paramètres géométriquessont ajoutés au modèle de base dans cet ordre : Vol-rectum, Vol-vessie, Vol-urètre, P-moyenneet Hausdorff CTV-(R, V, U). Le chiffre 2 de la première colonne de chacun des tableaux faitdonc référence au modèle à deux paramètres géométriques (Vol-CTV, Vol-rectum), le chiffre 3le modèle à trois paramètres (Vol-CTV, Vol-rectum, Vol-vessie), etc. Vol-x désigne le volumede la structure 𝑥, P-moyenne est la pente moyenne des cathéter dans la prostate et HausdorffCTV-(R, V, U) la distance de Hausdorff entre le CTV et le rectum (R), la vessie (V), l’urètre(U). Les paramètres géométriques pour lesquels les p-value résumées dans les tableaux (2.3- 2.5) ont une valeur assez différente de la valeur critique de 5% généralement utilisée dansla littérature ont été supprimées du modèle global ; il s’agit des valeurs mises en évidence enrouge. Les valeurs en gras dans les mêmes tableaux quant à eux, ont été conservées du faitqu’ils sont relativement proches de la valeur critique ; le choix de les conserver reste cependantsubjectif.

41

Tableau 2.3 – Évolution de (𝜎𝑢,𝜎𝑣), la p-value et ℒ en fonction du nombre deparamètres géométriques pour la couverture du CTV. Le modèle de base est constitué duvolume du CTV comme paramètre géométrique. Le paramètre géométrique ajouté estindiqué entre parenthèse après les chiffres de la colonne une, c’est-à-dire, n (X) désigne lemodèle à n paramètre après l’ajout du paramètre géométrique X.

Nombre de paramètres Paramètres du modèlegéométriques (𝑛) 𝜎𝑢 𝜎𝑣 p-value (𝑛 − 1 vs 𝑛) ℒ

Modèle de base 1,9887 0,8252 - 874,3022 (Vol-rectum) 1,9875 0,8200 0,0902 872,8673 (Vol-vessie) 1,9970 0,8006 0,0159 869,9624 (Vol-urètre) 1,9713 0,7787 0.0 860,9495 (P-moyenne) 1,9700 0,7765 0,2382 860,2536 (Hausdorff CTV-R) 1,9592 0,7822 0.3452 859,8077 (Hausdorff CTV-V) 1,9423 0,7692 0,0007 854,0628 (Hausdorff CTV-U) 1,9504 0,7551 0,0492 852,129

Tableau 2.4 – Évolution de (𝜎𝑢,𝜎𝑣), la p-value et ℒ en fonction du nombre deparamètres géométriques pour le modèle V75 (vessie). Le modèle de base est constituédu volume du CTV comme paramètre géométrique. Le paramètre géométrique ajoutéest indiqué entre parenthèse après les chiffres de la colonne une, c’est-à-dire, n (X)désigne le modèle à n paramètre après l’ajout du paramètre géométrique X.

Nombre de paramètres Paramètres du modèlegéométriques (𝑛) es 𝜎𝑢 𝜎𝑣 p-value (𝑛 − 1 vs 𝑛) ℒ

Modèle de base 0,2176 0,2810 - 122,5932 (Vol-rectum) 0,2279 0,2764 0,0026 120,1063 (Vol-vessie) 0,2316 0,2743 0,0959 118,7194 (Vol-urètre) 0,2898 0,2504 0,0004 112,4225 (P-moyenne) 0,2533 0,2624 0,1752 111,5046 (Hausdorff CTV-R) 0,2562 0,2610 0,6517 111,4027 (Hausdorff CTV-V) 0,3094 0,2396 0,0062 107,6558 (Hausdorff CTV-U) 0,2783 0,2466 0,0520 105,767

Bien que le modèle V75 associé au rectum ne présente aucune efficience technique (𝜎𝑢 = 0),la signifiance statistique de l’ajout de paramètres géométriques supplémentaires au modèle debase a été évaluée quantitativement par la même approche que celle présentée ci-dessus pourles modèles V100, V75 (vessie) et D10 ; les résultats sont résumés dans le tableau 2.6. Ces

42

Tableau 2.5 – Évolution de (𝜎𝑢,𝜎𝑣), la p-value et ℒ en fonction du nombre deparamètres géométriques pour le modèle D10. Le modèle de base est constitué duvolume du CTV comme paramètre géométrique. Le paramètre géométrique ajouté estindiqué entre parenthèse après les chiffres de la colonne une, c’est-à-dire, n (X) désignele modèle à n paramètre après l’ajout du paramètre géométrique X.

Nombre de paramètres Paramètres du modèlegéométriques (𝑛) es 𝜎𝑢 𝜎𝑣 p-value (𝑛 − 1 vs 𝑛) ℒ

Modèle de base 0,0358 0,0177 - -1077,4192 (Vol-rectum) 0,0356 0,0177 0.1282 -1078,5773 (Vol-vessie) 0,0357 0,0177 0,8212 -1078,6024 (Vol-urètre) 0,0356 0,0176 0,0574 -1080,4075 (P-moyenne) 0,0356 0,0176 0,7745 -1080,4486 (Hausdorff CTV-R) 0,0359 0,0173 0,1177 -1081,6727 (Hausdorff CTV-V) 0,0344 0,0179 0,0131 -1084,7508 (Hausdorff CTV-U) 0,0340 0,0182 0.3360 -1085,213

résultats montrent que seuls deux paramètres géométriques (Vol-rectum, Vol-Vessie) semblentne pas contribuer de façon significative à l’amélioration du modèle, mais tous les paramètresgéométriques ont été conservés dans le modèle global, du fait des valeurs de 𝜎𝑢 ≈ 0 et 𝜎𝑣 quisont relativement constantes quel que soit la p-value. D’autre part, le modèle ne pouvant êtreutilisé sur le plan prédictif, il n’y a aucun enjeu sur le choix de conserver ou de supprimer lesparamètres géométriques ayant une p-value largement supérieure à la valeur critique de 5%.Les valeurs de 𝜎𝑢 assez élevées du tableau 2.3 par rapport au bruit aléatoire représenté par𝜎𝑣 montrent que, pour l’échantillon considéré, la couverture du CTV est améliorable pourun grand nombre de plans ayant un profil de paramètres géométriques semblables ou iden-tiques, ceci témoigne la signature de la variabilité de la qualité des plans due au jugementet l’expérience du planificateur. Cette signature est moins prononcée pour le modèle de V75(vessie) pour lequel le bruit aléatoire et l’efficience technique sont du même ordre de grandeur(tableau 2.4). Les résultats concernant le modèle D10 (tableau 2.5) montrent qu’il y a très peude marge de manœuvre pour améliorer la dose à cet OAR (𝜎𝑢 très faible) à cause sa positiondans la prostate. Pour le modèle V75 (rectum), certains paramètres géométriques, en l’occur-rence : le volume du rectum, le volume de l’urètre et la distance de Hausdorff CTV-Rectum,lorsque pris individuellement tel que présenté dans la figure 2.3 pour la couverture du CTV,présentent une efficience technique non nulle ; bien que celle-ci reste faible comparativementà celle obtenue pour le modèle D10 de l’urètre (ordre de grandeur 10−2 - 10−4). Cependant,cette efficience technique s’estompe dès lors que tous les paramètres géométriques sont pris encompte dans une combinaison linéaire pour la construction du modèle global. Ceci témoigne

43

Tableau 2.6 – Évolution de (𝜎𝑢,𝜎𝑣), la p-value et ℒ en fonction du nombre deparamètres géométriques pour le modèle V75 (rectum). Le modèle de base estconstitué du volume du CTV comme paramètre géométrique. Le paramètregéométrique ajouté est indiqué entre parenthèse après les chiffres de la colonne une,c’est-à-dire, n (X) désigne le modèle à n paramètre après l’ajout du paramètregéométrique X.

Nombre de paramètres Paramètres du modèlegéométriques (𝑛) es 𝜎𝑢 𝜎𝑣 p-value (𝑛 − 1 vs 𝑛) ℒ

Modèle de base 0,0 0,2845 - 80,1652 (Vol-rectum) 0,0 0,2845 0,9278 80,1613 (Vol-vessie) 0,0 0,2845 0,8215 80,1354 (Vol-urètre) 0,0140 0,2824 0,0004 73,8985 (P-moyenne) 0,0 0,2799 0,0658 72,2066 (Hausdorff CTV-R) 0,0193 0,2795 0,2701 71,5987 (Hausdorff CTV-V) 0,0 0,2744 0.0 61,8618 (Hausdorff CTV-U) 0,0 0,2712 0,0011 56.510

bien l’importance de la prise en compte de tous les paramètres géométriques qui influencentla dose dans cet OAR, en d’autres termes, le caractère prédictif des modèles peut être sous-estimé ou surestimé si les paramètres géométriques contenus dans le modèle ne sont pas assezreprésentatifs du profil géométrique réel de chaque plan.

Modèles complets

Chaque modèle complet a pour argument (intrants), la combinaison linéaire des paramètresgéométriques jugés statistiquement significatifs sur la base de l’analyse présentée dans la sous-section 2.5.3, et le tableau 2.8 résume les valeurs des poids des paramètres géométriques 𝛼𝑗 del’équation 2.8. La densité de probabilité de 𝜖, dont la statistique est présentée dans le tableau

Tableau 2.7 – Valeurs numériques des paramètres del’équation (2.8) pour les différents modèles, suivies dela statistique de 𝜖.

Modèles optimisés 𝛽0 𝛽1 E(𝜖) SD

V100 (%) 99,219 -0,010 -1,556 1,397V75 (B) 0,122 0,304 0,169 0,300V75 (R) 0,867 0,489 0,0 0,271D10 (U) 1,216 -0,023 0,027 0,027

44

2.7 est illustrée dans la figure 2.9 pour le couverture du CTV (V100) et la limitation de ladose à l’urètre (D10). La statistique de 𝜖 présentée dans le tableau 2.7 et la distribution de sa

(a) (Modèle-Couverture du CTV : V100) (b) (Modèle-Urètre : D10)

Figure 2.9 – Illustration de la densité de probabilité moyenne relative à la combinaisonlinéaire des paramètres géométriques tels que résumés au Tableau 2.8 pour le modèle corres-pondant à la couverture du CTV (a) et à la limitation de la dose à l’urètre (b). On observebien le caractère asymétrique des deux distributions qui est révélateur d’une faible efficiencetechnique.

densité de probabilité que l’on visualise dans figure 2.9 pour le modèle V100 (respectivementD10) sont porteuses de quelques informations. En effet, comme attendu, les deux distributionssont tronquées négatives pour V100 (respectivement positive pour D10) avec les domaines devariabilité complètements différents, à savoir [-6,731 ; 1.428] (respectivement [-0,045 ; 0,119]).Ces résultats montrent qu’une amélioration importante (𝜖 assez grand) de la couverture duCTV est possible, comparativement aux résultats de l’urètre. La dispersion élevée autour dela moyenne E (𝜖) pour le modèle V100, comparativement au modèle de l’urètre D10 montre lanon-uniformité de la qualité des plans pour l’échantillon considéré. Cette dispersion contientune composante liée au jugement et à l’expérience du planificateur, composante qui peut êtreaméliorée pour de nouveaux plans par l’information prédictive contenue dans les modèles.Une analyse similaire peut être menée pour le modèle V75 (vessie), mais la statistique de 𝜖présentée dans le tableau 2.7 montre qu’une amélioration de ce paramètre dosimétrique estpossible pour l’échantillon considéré avec une amplitude moindre et peu de variabilité inter-plan en comparaison au cas du modèle associé à la couverture du CTV (V75, 𝜖 ∈ [-0,631 ;1,493]), mais assez importante en comparaison au modèle associé à la limitation de la dose àl’urètre, D10. Les résultats finaux pour les quatre modèles sont illustrés graphiquement dans lafigure 2.10 avec les bornes inférieures (Inf.) et supérieures (Sup.) des intervalles de confiances(IC) calculés à 95% par la méthode Bootstrap avec 3500 rééchantillonnages (suffisant pourassurer l’indépendance des résultats au nombre d’échantillonnages).

45

Tabl

eau

2.8

–Po

ids

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(𝛼𝑗)

optim

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Vol-C

TV

Vol-V

Vol-R

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sd-V

Hau

sd-R

Hau

sd-U

𝜎 𝑢𝜎 𝑣

V10

0(C

TV

)-0

.058

0.03

90.

013

3.54

9-4

.996

-0.1

070.

023

0.19

01.

950

0.75

5

V75

(B)

1.75

60.

953

0.65

4-3

3.48

8-1

.731

-1.7

30-

0.21

10.

208

0.27

3

V75

(R)

0.00

70.

002

0.00

1-0

.048

0.44

1-0

.008

-0.0

020.

015

0.00

00.

271

D10

(U)

-0.3

05-

-0.9

5060

.091

-3.

089

-0.4

932.

973

0.03

40.

018

46

CLPG (combinaison linéaire des paramètres géométriques) est le profil de paramètres géomé-triques caractérisant chaque plan “𝑖” et donné par l’équation :

CLPG𝑖 =𝑛𝑔

∑𝑗=1

𝛼𝑗𝑥𝑖𝑗, (2.17)

où 𝑛𝑔 est le nombre de paramètres géométriques et 𝛼𝑗 le poids des paramètres géométriques𝑥𝑖𝑗 résumés dans le tableau 2.8. Pour le modèle V100 par exemple, CLPG est explicitementdonnée par l’équation (2.18) :

CLPG (Modèle-CTV) = −0, 058 × (Vol-CTV) + 0, 013 × (Vol-R) + 0, 039 × (Vol-V)+ 3, 549 × (Vol-U) − 4, 996 × (Pente-moy) + 0, 023 × (Hausd-R) − 0, 107 × (Hausd-V)

+ 0, 190 × (Hausd-U). (2.18)

De façon analogue, le profil de paramètres géométriques (CLPG) pour les autres modèles [V75(vessie, rectum), D10] sont facilement déductibles à partir de l’équation (2.17) et des valeursdes poids 𝛼𝑗 résumés dans le tableau 2.8. Rappelons que les plans optimaux sont ceux quisont situés au-dessus de la frontière de production (V100) et en dessous de la frontière decoût pour les OARs (V75, D10). L’analyse quantitative de la figure 2.10 révèle que la plusgrande efficience technique est obtenue pour V75 (rectum, 𝜎𝑢 = 0). Ce résultat corrobore lesinformations recueillies auprès des physiciens, selon lesquelles, le rectum est un OAR pourlequel beaucoup d’attention est accordée pour minimiser la dose au cours de la panification,parfois au détriment de la vessie. La plus faible efficience technique est observée pour lacouverture du CTV, V100. En effet, 83% des plans sont localisés en dessous de la frontière deproduction V100, avec un écart maximum de 6,4% par rapport au plan le plus distant de lafrontière. En ce qui concerne la vessie (respectivement l’urètre), ~50% des plans sont situésau-dessus de la frontière de V75 avec un écart maximum de 1,28 cm3 (respectivement ~72%des plans au-dessus de la frontière D10 avec une différence de dose maximale 1,56 Gy). Ilconvient cependant de souligner que tous ces plans respectent le minimum de couverture duCTV cliniquement acceptable tout en limitant la dose aux OARs selon les critères de l’ABS ;la majorité d’entre eux ont même une couverture du CTV, V100 > 95%. Le croisement del’ensemble de l’échantillon pour les trois modèles montre que le nombre de plans qui tombentsimultanément dans les régions de confiance est de 3%, c’est-à-dire, simultanément au-dessusde la frontière V100 et en dessous des deux frontières V75 (vessie) et D10. Ce résultat témoignele compromis auquel le planificateur est contraint de réaliser, entre la couverture maximale duCTV et la minimisation de la dose aux OARs. Cependant, le planificateur ne dispose d’aucunoutil objectif lui permettant de juger sur la pertinence du compromis réalisé ; outil tenantexplicitement compte des paramètres géométriques spécifiques à chaque, indépendamment deson jugement et de son l’expertise. Les présents modèles constituent un outil objectif et robustepour uniformiser un tel compromis. En effet, un plan pour être considéré comme optimaldu point de vue des présents modèles, doit se situer au moins sur chacune des frontières,

47

Figure 2.10 – Modèles de FS complets optimisés pour la couverture du CTV et la limi-tation de la dose aux OARs (vessie, rectum, urètres). CLPG est la combinaison linéaire desparamètres géométrique qui caractérise chaque plan (voir équation 2.18).

c’est-à-dire, sur la frontière de V100, V75 et D10 ; ceci amène à définir deux autres classesde plans, à savoir, les plans fortement optimisés pour la couverture du CTV, mais moinsoptimisés pour les OARs, inversement. Bien que ces plans restent cliniquement acceptables,le meilleur compromis pourrait correspondre à une situation d’équilibre pour laquelle, ondiminue la couverture du CTV, ce qui va favoriser la minimisation de la dose aux OARs,tout en maintenant ledit plan sur ou au voisinage des trois frontières, inversement ; 17% desplans dans l’échantillon peuvent bénéficier d’un tel traitement tout en répondant aux objectifscliniques.

2.6 Analyse de l’échantillon test

Les modèles ont été confrontés à un échantillon test constitué de 100 plans, afin d’évaluerleur capacité à détecter les plans améliorables, plans qui ne font pas partie de l’échantillonayant servi à la construction des modèles, et par conséquent, mettre en évidence leur pouvoirprédictif. Les résultats quantitatifs détaillés sont présentés dans le chapitre 3 (section “Testingresults”) qui est un projet d’article soumis dans Physics in Medicine and Biology Journal. De

48

façon succincte, il en ressort qu’aucun plan n’a été identifié simultanément dans les régionsde confiance des trois modèles. Ces modèles ont également identifié la proportion des plansqui sont améliorables du point de vue de la couverture du CTV et la minimisation de la doseaux OARs, et surtout, la proportion des plans qui peuvent bénéficier d’une augmentation dela couverture du CTV (V100) au prix d’une augmentation de la dose aux OARs, mais enmaintenant ces derniers en dessous de leurs frontières V75 et D10. Le pouvoir prédictif desmodèles a donc été mis en évidence, ainsi qu’une limitation importante de ces derniers. Eneffet, le pouvoir prédictif des modèles n’est valable que dans le domaine des profils de para-mètres géométriques de l’échantillon sur lequel les modèles sont construits ; une proportion decet échantillon test n’est donc pas incluse dans cette analyse, suite à cette limitation, laquellepeut être améliorée en élargissant la taille de l’échantillon sur lequel les modèles ont été op-timisés. Une discussion détaillée de l’ensemble des résultats est présentée dans la section 3.6du projet d’article faisant l’objet du chapitre 3.

2.7 Développements futurs et validation clinique

2.7.1 Paramètres géométriques

Le profil de paramètres géométriques est une donnée importante sur laquelle repose la préci-sion des modèles. Les paramètres géométriques retenus dans ce projet ne sont certainement pasles plus exhaustifs que l’on pourrait imaginer ; on pourrait élargir ceux-ci en tenant comptepar exemple du gradient d’expansion du volume des OARs (vessie, rectum). En effet, encuriethérapie, les volumes contourés des OARs (vessie, rectum) ne chevauchent pas avec laprostate, mais la mesure de la vitesse avec laquelle un chevauchement aurait lieu (gradientde chevauchement) si une expansion homogène autour de la vessie et le rectum était réaliséepourrait avoir un impact sur la précision des modèles. D’autre part, la distance de Hausdorffprise en compte dans le registre des paramètres géométriques dans cette étude est la distancemaximale ; on pourrait tester l’impact sur les modèles avec la distance minimale, ou moyenne.

2.7.2 Ordre des paramètres géométrique

L’impact de chaque paramètre géométrique du modèle à 𝑛 paramètres par rapport au modèleà 𝑛 − 1 paramètres a été évalué par le biais du calcul de la p-value, mais dans un ordrebien déterminé (voir la section 2.5.3). Une étude sur les différentes permutations possibles engardant le volume du CTV comme modèle de base, pourrait révéler des informations exploi-tables dans le sens de l’amélioration des modèles. Cependant, une telle étude va nécessiterune puissance de calcul, car pour le modèle de CTV à 8 paramètres géométriques, cela re-présente 5040 frontières à optimiser, le modèle de base restant fixe (volume du CTV). En cequi concerne le coût en temps de calcul, l’optimisation du modèle du CTV à 8 paramètresgéométriques a nécessité environ 12 minutes sur un ordinateur portable doté d’un processeur

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Intel Core i7 bicœur - 2,3 GHz/8 GB de mémoire vive. Le modèle optimisé pour la couverturedu CTV en tenant compte de la permutation des différents paramètres géométriques repré-sentera donc un temps de calcul minimum de 42 jours avec les caractéristiques de l’ordinateurmentionné précédemment, en supposant que le temps de calcul restera le même pour chacunedes permutations.

2.7.3 Hypothèse de normalité et hétéroscédasticité

• Hypothèse de normalitéLes résultats présentés dans ce projet reposent sur plusieurs hypothèses dont l’impactsur la précision des modèles mérite d’être évalué. En effet, les modèles sont construitssur l’hypothèse de normalité sur la composante de la variable aléatoire 𝜖 qui mesure l’ef-ficience technique, c’est-à-dire, 𝑢 est distribuée selon une loi normale tronquée positive,𝑁+(0,𝜎2

𝑢). Bien que cette hypothèse soit largement la plus utilisée dans la littérature, ilconvient de souligner que d’autres distributions pourraient être testées afin d’évaluer laprécision des modèles avec le choix de la distribution de 𝑢, exemple d’une distributionnormale tronquée positive de mode 𝜇 [97], une distribution Gamma [98] ou exponen-tielle [87,99].

• HétéroscédasticitéL’analyse de la figure 2.6 qui présente les modèles de régressions linéaires pour la cou-verture du CTV en fonction de son volume, ou la couverture du CTV en fonction duvolume du rectum, laisse soupçonner la présence de l’effet d’hétéroscédasticité dans cesmodèles par rapport aux variables explicatives, c’est-à-dire, le volume du CTV et durectum. En effet, on observe que la dispersion des résidus ne semble pas constante avecces deux variables. Les résultats du test de Breusch-Pagan (test de khi-deux avec unseuil de signification 𝛼 = 5%) réalisé sur ces données sont résumés dans le tableau 2.9pour les deux variables explicatives. La colonne deux présente la p-value pour le testd’hétéroscédasticité, alors que la troisième colonne présente la p-value pour le test de laconstance de la variance.

Tableau 2.9 – Valeurs de la p-value sur le test d’hétéroscédasticité et celui de laconstance de la variance des modèles de régression présentés à la figure 2.6,c’est-à-dire, la couverture du volume du CTV (V100) en fonction de son volume, oucelui du rectum. L’évidence de l’absence d’hétéroscédasticité dans les données estplus importante pour le volume du CTV que pour celui du rectum.

Paramètres géométriques Test d’hétéroscédasticité Test de variance

Volume du CTV 0,6525 0,6092Volume du rectum 0,2067 0,1455

50

Les résultats dans le tableau 2.9 ci-dessus ne corroborent pas la présomption de l’hété-roscédasticité dans les données et vont donc en faveur du rejet de l’hypothèse alternative(H𝑎), au profit de l’hypothèse nulle (H0), avec H0 : les résidus sont homoscédastiques(variance constante) et H𝑎 : les résidus sont hétéroscédastiques (variance non constante).Ces résultats suggèrent donc que la présence de l’hétéroscédasticité sur les modèles deFS présentés à la figure 2.7 par rapport au terme d’erreur symétrique (𝑣𝑖) n’est passtatistiquement significative pour introduire des erreurs sur les estimateurs de ces der-niers. L’hétéroscédasticité apparante observée sur la figure 2.6 et qui pourrait avoir unimpact sur les modèles de FS présentés à la figure 2.7 pourrait cependant provenir duterme d’erreur assymétrique (𝑢𝑖).La présence de l’hétéroscédasticité sur les modèles globaux n’a pas été examinée ; unetelle étude pourrait révéler un biais introduit dans l’estimation des paramètres des mo-dèles globaux présentés à la figure 2.10 puisqu’une des hypothèses de l’AFS repose aussisur l’homoscédasticité sur l’erreur asymétrique (𝑢𝑖), c’est-à-dire, la variance des 𝑢𝑖,V(𝑢𝑖) = (1 − 2/𝜋) 𝜎2

𝑢. Les études Monte-Carlo présentées dans la littéraure [100, 101]sur l’effet de l’hétéroscédasticité (termes d’erreurs symétrique et asymétrique) sur lesparamètres du modèle de FS optimisés par la méthode du maximum de vraisemblance,démontrent clairement que la présence de l’hétéroscédasticité introduit un biais sur lesestimateurs des paramètres du modèle, biais qui est d’autant plus important que ledegré d’hétéroscédasticité est élevé.Plusieurs méthodes sont présentées dans la littérature pour la correction d’hétéroscé-dasticité telles que la correction de White ou la méthode des moindres carrés pondérés,mais l’approche qui pourrait bien convenir dans notre contexte serait de procéder à unl’échantillonnage stratifié, c’est-à-dire, diviser l’échantillon en sous-populations homo-gènes, le critère d’homogénéité restera à définir ; mais ça pourrait introduire un biais liéà la taille des sous-populations.

2.7.4 Forme fonctionnelle de 𝑓(x𝑖; 𝛽)Les modèles ont été construits en prenant la fonction de Cobb-Douglas comme forme analy-tique de 𝑓(x𝑖; 𝛽). Bien que ce soit la fonction la plus utilisée dans la littérature, le caractèreadéquat de ce choix pour les applications en curiethérapie reste à investiguer. On pourraittester la fonction Translog également utilisée en économie, ou toutes autres formes de fonc-tion telle que celle proposée par More et al. [102] pour prédire la dose minimale possible àatteindre pour les OARs lors des traitements ORL et la prostate en radiothérapie externe, oucelle proposée Marie-Chantal Gagné dans ses travaux [74]. Une telle investigation pourraitpermettre de statuer sur la forme fonctionnelle adaptée pour les applications en curiethérapie.

51

2.7.5 Validation clinique

Les modèles finaux après un éventuel réajustement au niveau des paramètres géométriques,se doivent d’être validés cliniquement. Cette validation peut se faire de deux façons : (1)replanifier les plans de l’échantillon test qui ont été identifiés comme améliorables (section2.6), ou (2) confronter les modèles lors de la planification des nouveaux patients. Quel que soitle cas de figure, une analyse doit être faite afin d’évaluer le degré par lequel les valeurs préditespar les modèles sont atteintes ou approchées, et procéder à des ajustements au besoin.

52

Chapitre 3

A stochastic frontier analysis forenhanced treatment quality ofhigh-dose-rate brachytherapy plans

3.1 Résumé

L’objectif du présent travail est de développer des modèles de contrôle de qualité non biaisésen curiethérapie haute débit de dose (HDR) sur la base des paramètres géométriques spé-cifiques à chaque patient, en utilisant le formalisme de l’analyse de frontière stochastique,une méthode de modélisation utilisée en économie. Les modèles servent comme un outil decontrôle de qualité en prédisant à l’avance (au début du processus de planification du trai-tement) la dosimétrie finale qu’il est possible de réaliser pour un plan en curiethérapie de laprostate HDR. Les paramètres géométriques considérés dans le processus de modélisation sontles volumes des structures contouré telles que : le volume cible clinique (CTV), le volume desOARs, la distance de Hausdorff entre le CTV et les OARs, ainsi qu’un quatrième paramètremesurant le degré de non-parallélisme des cathéters dans le volume cible. Les paramètresdosimétriques ayant fait l’objet de la modélisation sont : V100 pour le CTV, V75 (vessie,rectum) et D 10 (urètre). Les résultats globaux montrent que les modèles construits peuventfournir des informations fiables sur la personnalisation du processus d’optimisation des plansen fonction des paramètres géométriques de chaque patient. L’impact sur la qualité du plandû au jugement et l’expérience du planificateur peut être réduit en utilisant ces modèles,puisque le planificateur essaiera d’atteindre les paramètres dosimétriques prédits par ces der-niers. En outre, les modèles fournissent des informations sur le meilleur compromis qu’il estpossible d’atteindre entre la couverture du CTV et la limitation de la dose aux OARs, indé-pendamment de l’expérience du planificateur ; ce dernier étant obtenu en déplaçant chaqueplan sur ou au voisinage des différentes frontières, V100, V75 et D10. L’écart des valeurs desparamètres dosimétriques calculés par le système de planification de traitement (TPS) par

53

rapport à celles prédites par les modèles pour une proportion de plans dans l’échantillon dedonnées, révèle que les plans optimisés à partir d’un TPS, même s’ils sont cliniquement ac-ceptables, ne sont pas nécessairement les plus optimaux qu’il soit possible d’obtenir. Ceux-cireprésentent 83% des plans dans l’échantillon sur laquelle les modèles sont construits pour lacouverture du CTV (V100), ~50% pour la vessie (V75) et ~72% pour l’urètre (D10).

Mots-clés : Analyse de frontière stochastique, curiethérapie, paramètres géométriques, contrôlede qualité.

3.2 Abstract

The purpose of the present study is to develop patient specific unbiased quality control (QC)models for high dose rate (HDR) brachytherapy plans. The proposed models are based onthe stochastic frontier analysis formalism, a method of economic modeling. They act as aQC tool by predicting before the treatment planning process starts, the dosimetric coverageachievable for a HDR brachytherapy prostate plan. The geometric parameters considered indeveloping the models were : patient clinical target volume (CTV), organs at risk (OAR)volume, the Hausdorff distance between CTV and OARs, and a fourth parameter measuringthe catheters degree of non-parallelism within the target volume. Dosimetry parameters ofinterest are V100 for the CTV, V75 (bladder, rectum) and D10 (urethra). Results show thatthe built models can provide valuable information on the personalization of the optimizationprocess based on the patient geometric parameters. The impact on the quality plan due to theplanner’s experience variability and judgment can be reduced by using those models, since theplanner will attempt to achieve dosimetric parameters predicted by the models. Furthermore,the models provide information on the better trade-off between the target volume coverageand OARs sparing that can be achieved, regardless of the planner’s experience ; the latterbeing achieved by moving each plan at least around their respective frontier for V100, V75and D10. The shortfall of the dosimetric parameters values computed by the treatment plan-ning system (TPS) from those predicted by the models for a proportion of plans in the datasetreveals that optimized plans from a TPS, even clinically acceptable, are not necessarily thebest that could be achieved. These represent 83% of plans in the training set for the targetvolume coverage (V100), ~50% for the bladder (V75) and ~72% for the urethra (D10).

Key words : Stochastic frontiers analysis, brachytherapy, geometric parameters, qualitycontrol.

54

3.3 INTRODUCTION

The goal of radiotherapy is to deliver a prescribed dose to the target volume, consistent withensuring the maximum therapeutic ratio. This can be achieved by using brachytherapy

technique, the most conformal radiation therapy used to treat several kinds of cancer suchas, prostate, breast and cervical. Depending of the lesions involved in the treatment process,this radiation therapy modality can be performed in multiple ways, known as, intra-cavitybrachytherapy, intertitial brachytherapy, intraluminal brachytherapy and surface applications[2, 103]. High Dose Rate (HDR) brachytherapy uses small radioactive sealed source such asIridium-192 which is handled by a remote afterloading unit (RAU). Compared to the externalbeam radiotherapy, the rapid decrease of the dose from the source with the inverse-squarelaw, allows a high conformal dose delivery to the target volume and improves patient care.Moreover, the RAU provides the practical advantage of maintaining radiation exposure tothe workers at an acceptable level. Further, the ability to meet clinical objectives duringthe treatment planning process depends on several factors, such as the accuracy of dosecalculation algorithm, the optimization method used, the patient goemetric parameters, aswell as the planer’s experience and judgment. Optimized plans are usually obtained aftersome amount of trial and error procedure which needs close interaction between treatmentplanning system (TPS) and the planner. Moreover, criteria on the clinical target volume(CTV) coverage, as well as the dose limit to organs at risk (OAR) guiding the treatmentplanning process are most often those recommended by international organizations such asthe American Brachytherapy Society (ABS) [56] or task group such as the Radiation TherapyOncology Group, RTOG 0924 [57]. Since these recommendations are based on clinical trials,they do not account for patient-to-patient variability of geometric parameters which play animportant role on the balance between the CTV coverage and OAR sparing. Furthermore,in the forward optimization scheme, the planner is often required to adjust manually anditeratively dwell times and weights at a preselected set of points. The treatment planningprocess is stopped when the resulting dose distribution matches as closely as possible theclinical objectives at these points. In the inverse optimization such as Inverse Planning bySimulated Annealing (IPSA) [38, 104, 105], the user manually modifies the weighing factorvalue of the cost function until dose objectives defined for each organ are fulfilled or when thecost function has reached its global minimum value. As a consequence, a strong interactionbetween the planner and the TPS is an important step in producing an optimized plan.Besides, at the start of a treatment planning process, information on the maximum CTVcoverage, the good trade-off between OAR sparing and CTV dose homogeneity are usuallyunknown. Thus, whatever the optimization method used, even though a treatment plan isconsistent with clinical objectives, it is therefore possible that the latter is not the most optimalthat can be achieved based on the geometric parameters of the treatment plan concerned.The original contribution of this paper is the introduction of a new concept of quality control(QC) for HDR brachytherapy plans, using stochastic frontier analysis, a method of economic

55

modeling. The models will act as a QC tool of treatment plans, by predicting dosimetricparameters values attainable for a specific patient geometry and the optimal compromisebetween target coverage and OAR doses. Indeed, they will provide indications in advance,on the level of dose reduction to OAR, as well as, the target volume coverage achievable,while standardizing the treatment planning process. It is therefore expected that the planquality should be less dependent of the planner’s experience and judgment, regardless ofthe optimization method used. Furthermore, the planner’s treatment time will be effectivelymanaged, since the time allowed to the planning process will depend on how fast the plannerwill obtain the dosimetric parameters predicted by the models.

3.4 MATERIALS AND METHODS

The work was conducted in a two-steps process and involved patients treated between 2013-2016 (cohort 1) and 2011 (cohort 2). Cohort 1, composed of 495 HDR brachytherapy boostplans for prostate cancer, was arbitrary selected to construct the models. Cohort 2, consistingof a testing set of 100 patients has been used to evaluate the model’s ability to predictnon-optimized plans for new cases. Both samples are patients treated with a single fraction(15 Gy) preceded by external beam radiotherapy. The optimization process of dosimetricparameters of brachytherapy boost treatment of both cohorts was carried out with an InversePlanning Simulated Annealing (IPSA) algorithm in the Oncentra treatment planning system(Elekta – Brachy, Veenendaal, The Netherlands). It is worth pointing out that effort has beenundertaken to reduce or minimize potential sources of bias such as bias in data collection,data analysis and data interpretation. For instance, (1) all plans were randomly selected andare likely to enter the study, (2) the sample size (cohort 1) has been enlarged to represent thetarget population, (3) outliers were kept in the dataset and appropriate statistical tests wereperformed for the analysis.

3.4.1 Stochastic frontier analysis

The Stochastic Frontier Analysis (SFA) formalism is an econometric estimation technique usedto model producer behavior [87, 88, 106]. The technique provides a powerful tool to predictthe maximum amount of output obtainable from a set of input with fixed technology. In ourcontext, the outputs are dosimetry parameters to be optimized during the planning process,given a vector of patient specific geometry parameter as input. The mathematical relationshipbetween a specified output and a vector of inputs is given by the following equation,

𝑦𝑖 = 𝑓 (x𝑖; 𝛽) × 𝑒𝜖𝑖 , 𝜖𝑖 = 𝑣𝑖 ∓ 𝑢𝑖 (3.1)

where 𝑦𝑖 stands for the output of the producer 𝑖 (dosimetric parameters of interest), x𝑖 avector of non-stochastic inputs (linear combination of patient geometric parameters) and 𝛽,an unknown parameter vector to be estimated. 𝑣𝑖 is an error component term (stochastic)

56

assumed to be independently and identically distributed as a centered normal distributionwith standard deviation 𝜎𝑣, 𝑁(0,𝜎2

𝑣), while the error component 𝑢𝑖, which is assumed tobe distributed independently of 𝑣𝑖, is derived from a centered normal distribution truncatedabove at zero, 𝑁+(0,𝜎2

𝑢). The ∓ signs in equation (3.1) correspond to the production andcost frontier, respectively. The production frontier amounts the maximum feasible outputsthat can be produced by a firm, given a vector of inputs, while a cost frontier measuresthe ability of a firm to produce maximum outputs with minimal production cost. The non-positive disturbance, 𝑢𝑖, measures the technical efficiency (TE𝑖) of each observations in thedataset, i.e, the firm’s ability or firm’s success in producing maximum output predicted by thestochastic frontier 𝑓 (x𝑖; 𝛽) × 𝑒𝑣𝑖 , given a vector of input x𝑖. In our context, the TE measuresthe planner ability in creating an optimized plan. The higher this parameter (𝜎𝑢 ⟶ 0), thecloser are the dosimetric parameters optimized by the planner from those predicted with themodels. For the production function, the firm’s TE𝑖 (bounded [0, 1]) can be computed by theratio,

𝑇 𝐸𝑖 = 𝑦𝑖𝑓 (x𝑖; 𝛽) × 𝑒𝑣𝑖

= 𝑒−𝑢𝑖 (3.2)

The equivalent equation for the cost function can be deduced from equation (3.2) by replacing𝑢𝑖 by −𝑢𝑖. A stochastic frontier (SF) model has been built for each organ (CTV, bladder,rectum and urethra) : production frontier for the CTV and cost frontier for OARs. From nowon, the word “model” refers to SF model. The analytical form of 𝑓 (x𝑖; 𝛽) used in the presentwork is the Cobb-Douglas function [89,107],

𝑦𝑖 = 𝛽0 ×𝑛𝑔

∏𝑗

𝑥𝛽𝑗𝑖𝑗 × 𝑒𝜖𝑖 (3.3)

where 𝛽0 > 0 is the total-factor productivity which represents the portion of output notexplained by measured inputs x𝑖, 𝑥𝑖𝑗 are the vector components of x𝑖 in a n𝑔-dimensionalspace, and 𝛽𝑗 measures the percentage change in output, 𝑦𝑖, given 1% change in input 𝑥𝑖𝑗.However, all geometric parameters were linearly combined in the model, and the result ofthose combined parameters can be thought as patient geometry parameter profile. Equation(3.3) was therefore replaced by,

𝑦𝑖 = 𝛽0 × (𝑛𝑔

∑𝑗

𝛼𝑗𝑥𝑖𝑗)𝛽1

× 𝑒𝜖𝑖 (3.4)

where 𝛼𝑗 stands for the weight of the geometric parameter 𝑗. 𝛽1 has the same meaning asmentioned before for 𝛽𝑗 in equation (3.3), but with respect to the patient geometric parameterprofile. Equation (3.4) collapses to Cobb-Douglas production function with one factor ofproduction, which is the geometric parameter profile in our case, and enables the results tobe visualized in two-dimensional graph when 𝑛𝑔 ≥ 3.

57

3.4.2 Patients geometric parameters

Geometric parameters involved in the modeling process are : (1) the brachytherapy CTVand critical structures volumes (bladder, rectum and urethra), (2) the Hausdorff distancebetween CTV and OARs, and (3) a parameter measuring the degree of non-parallelism ofcatheters (DNPC) within the target volume. The Hausdorff distance is a metric measuringhow far two subsets of a metric space are from each other. It presents a practical advantage oftaking into account, how similar two structures are in term of distance and shape. The DNPCwas evaluated in a two step process. First, data for catheter reconstruction were extractedfrom the header of DICOM RT structure files, catheters were reconstructed and then cut tothe prostate dimensions. Second, the slope of each catheter was sampled every two points ifthe number of points considered for their construction is even, or sampled on three pointsotherwise. Next, the non-parallelism of catheters was then deduced by averaging the slope ofall catheters. The Hausdorff distance was computed from an in-house python script runningon the 3D Slicer software [90]. The p-value measuring the statistical significance of thoseparameters in each model has been computed from the Pearson’s chi-squared test, with themaximum likelihood ratio test statistic, and results were used to determine the optimal modelwith 𝑛𝑔 geometric parameters.

3.4.3 Optimization process and models accuracy

The considered dosimetric parameters are those recommended by the American Brachythe-rapy Society [56] and whose optimized values have patient-to-patient variability such as V75(bladder and rectum), V100 (CTV), D10 (urethra). The model parameters were estimatedby the maximum likelihood technique, using a Generalized Simulated Annealing (GenSA)algorithm [92] implemented in R statistic package [91]. GenSA presents an advantage to ta-ckle problems dealing with non-linear objective functions with high number of local minima.Equation (3.1) can be linearized and wrote in the matrix form as,

𝑦 = X𝛽 + 𝜖 (3.5)

and the marginal probability density function of 𝜖 derived by James JONDROW et al. [106]is given by,

𝑓 (𝜖) = 2𝜎√

2𝜋 [1 − Φ (𝜖𝜆𝜎 )] exp [− 𝜖2

2𝜎2 ] (3.6)

The relevant log-likelihood function [87] can therefore be given by,

𝑙𝑛ℒ (𝑦|𝛽,𝜆,𝜎2) = 𝑛𝑠 𝑙𝑛√ 2𝜋 + 𝑛𝑠 𝑙𝑛 ( 1

𝜎) +𝑛𝑠

∑𝑖=1

𝑙𝑛 [1 − Φ (𝜖𝑖𝜆𝜎 )] − 1

2𝜎2

𝑛𝑠

∑𝑖=1

𝜖2𝑖 (3.7)

where 𝑛𝑠 is the size of the training set (cohort 1), 𝜎2 = 𝜎2𝑢 + 𝜎2

𝑣, 𝜆 = 𝜎𝑢/𝜎𝑣 and Φ stand forthe standard normal cumulative distribution function. 𝜆 is a measure of relative variabilityof the two sources of error that distinguish one plan’s quality from another. Furthermore,

58

how accurately the models will perform in practice has been estimated by computing a 95%confidence interval (CI) around each frontier, using the bootstrap percentile method with3500 re-sampling (enough to keep final results independent of the re-sampling number). Forthe production frontier, the marginal probability density function 𝑓 (𝜖) is negative left-skewedaround zero, with its expected value and variance given by,

𝐸 (𝑢) = √ 2𝜋𝜎𝑢, 𝐸 (𝜖) = −𝐸 (𝑢) (3.8)

𝑉 (𝜖) = 𝑉 (𝑢) + 𝑉 (𝑣) = (𝜋 − 2𝜋 ) 𝜎2

𝑢 + 𝜎2𝑣 (3.9)

Similar equations for the cost frontier are deduced from (3.8) and (3.9) by replacing 𝜖 by −𝜖and the corresponding density is right-skewed around zero.

3.5 RESULTS

3.5.1 Geometric parameters selection

The contribution of each geometric parameter in the final optimized models is summarized intable 3.1. Geometric parameters for which the computed p-value was significantly higher than0.05 were discarded. These parameters are : (1) V75 model (bladder) : the Hausdorff distanceCTV-rectum (𝑝 = 0.6517), (2) D10 model (urethra) : the bladder volume (𝑝 = 0.8212), thenon-parallelism of catheters (DNPC) within the target volume (𝑝 = 0.7745). The modelshave been developed under an assumption that the correlation between geometric parametershas little impact on their predictive accuracy, and no significant linear correlation was foundbetween the above geometric and dosimetric parameters of interest (R2 < 0.096).

59

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weig

ht(𝛼

𝑗)SD

Vol-C

TV

Vol-B

Vol-R

Vol-U

DN

PCH

ausd

-BH

ausd

-RH

ausd

-U𝜎 𝑢

𝜎 𝑣V

100

(CT

V)

-0.0

580.

039

0.01

33.

549

-4.9

96-0

.107

0.02

30.

190

1.95

00.

755

V75

(B)

1.75

60.

953

0.65

4-3

3.48

8-1

.731

-1.7

30-

0.21

10.

208

0.27

3

V75

(R)

0.00

70.

002

0.00

1-0

.048

0.44

1-0

.008

-0.0

020.

015

0.00

00.

271

D10

(U)

-0.3

05-

-0.9

5060

.091

-3.

089

-0.4

932.

973

0.03

40.

018

60

3.5.2 Modeling results

The modeling findings show important variability of TE for different dosimetric parametersoptimized by IPSA algorithm for the CTV, bladder and urethra. Maximum TE of 100% wasobserved for the rectum (𝜎𝑢 = 0). The predicted TE (~21%) is lower for the CTV, with 83%of plans below the production frontier with a maximum difference of 6.4% relative to theIPSA optimized values for the worst plan, than those obtained for the bladder (~85%) andurethra (~97%). For dosimetric parameters that should be minimized in the planning process,~50% of plans were found above the cost frontier (V75) for the bladder, with a maximumdifference of 1.28 cm3, while ~72% of plans were identified above the urethra D10 model witha maximum difference of 1.56 Gy. Only 3% of plans were found to lie in the optimum regions ofall dosimetric parameters, i.e., simultaneously in the upper bound of V100 production frontierand lower bound of the cost frontier V75 (bladder) and D10 (Urethra). The optimized SFfor the target volume coverage is illustrated in figure 3.1 with its corresponding marginalprobability density function in figure 3.2 showing the asymmetry of the distribution due tothe high value of 𝜎𝑢 = 1.950. LCGP stands for the linear combination of geometry parametersgiven by,

LCGP𝑖 =𝑛𝑔

∑𝑗=1

𝛼𝑗𝑥𝑖𝑗 (3.10)

where 𝑛𝑔 is the number of geometric parameters considered for each model and 𝛼𝑗 theirweight summarized in table 3.1. For the model V100 for example, LCGP is explicitly givenby,

Figure 3.1 – Scatter plot of the TPS computed values, the V100 production frontier and theirupper and lower bounds at 95% confidence interval. LCGP stands for the linear combinationof geometry parameters.

61

LCGP (CTV-Model) = −0.058 × (Vol-CTV) + 0.013 × (Vol-R) + 0.039 × (Vol-B)+ 3.549 × (Vol-U) − 4.996 × (DNPC) + 0.023 × (Hausd-R) − 0.107 × (Hausd-B)

+ 0, 190 × (Hausd-U) (3.11)

Figures 3.3 and 3.4, together with their upper and lower confidence intervals, depict thedistribution of plans around their cost frontiers for the bladder and urethra, respectively.

Figure 3.2 – Marginal density function of 𝑓 (𝜖) for the target volume coverage, V100. 𝜖stands for the distance between IPSA optimized values and those predicted by V100 model.

Tableau 3.2 – Numerical parameters of optimizedfrontier giving in equation (3.4) for differentmodels with the mean and SD of 𝜖.

Models 𝛽0 𝛽1 E(𝜖) SD

V100 (%) 99.219 -0.010 -1.556 1.397V75 (B) 0.122 0.304 0.166 0.300V75 (R) 0.867 0.489 0.000 0.271D10 (U) 1.216 -0.023 0.027 0.027

The histogram presented in figure 3.5 shows how the improvement of the target volumecoverage with regard to IPSA optimized values is distributed over the plans in the dataset.As it can be seen in figure 3.5, ~74% of plans can benefit a moderate improvement in theirtarget volume coverage, i.e., their absolute target coverage can be raised by up to 2 cm3,while ~9% of plans were identified to be significantly enhanced up to ~5 cm3 compared toIPSA optimized values, except one large outlier (most technically inefficient observation inthe dataset) whose the improvement is 7.62 cm3, about 4.7 SD from the mean (1.03 cm3).The complete models can be obtained from optimized geometric parameters model weightssummarized in table 3.1 and parameters of equation (3.4) presented in table 3.2, together with

62

Figure 3.3 – Scatter plot of TPS computed values, the V75 (bladder) cost frontier and theirupper and lower bounds at 95% confidence interval. LCGP stands for the linear combinationof geometry parameters.

Tableau 3.3 – Summary of the descriptive statisticfor V100 production frontier model. LBCI andUBCI stand for upper and lower bounds confidenceinterval, respectively.

Min. Max. Mean SD

VTPS100 (%) 90.59 98.79 95.82 1.465

VSFA100 (%) 96.557 99.263 97.372 0.377

LBCI 96.227 98.652 97.127 0.359UBCI 96.870 99.802 97.588 0.395

Figure 3.4 – Scatter plot of TPS computed values, the D10 (urethra) cost frontier and theirupper and lower bounds at 95% confidence interval. LCGP stands for the linear combinationof geometry parameters. D10 is normalized to the prescription dose.

63

the mean and standard deviation of 𝜖 ; while table 3.3 summarizes the descriptive statistic ofV100 production frontier model.

Figure 3.5 – Histogram of the distribution of the improvement of the target volume coveragewith regard to IPSA optimized values.

3.5.3 Testing results

Cohort 2 was selected to assess the ability of models to detect plans that were considered asnew cases, namely, not included in the sample used to built the models, and whose impro-vements are possible. No plans were found in the optimum regions of different models, i.e,simultaneously above the lower band of CI of V100 and bellow the upper band of CI of V75for the bladder (D10 for urethra). This result means that there is no plan simultaneously op-timized in the sense of SFA for the target volume coverage, the bladder and urethra sparing.94% of plans are found bellow the boundary of lower band of CI of V100, with a maximumdistance of ~7%. In the case of bladder and urethra, 19% (80%) of plans are located in theupper region of the upper bound of CI for V75 bladder model (D10 urethra model), witha maximum difference of 1.011 cm3 (respectively 1.869 Gy). A good balance between thetarget volume coverage and OARs sparing can be achieved, by increasing V100 at the costof increasing the dose to the bladder and urethra, while keeping them below their respectivefrontier, for 16% of the sample. This demonstrates that the impact on the quality plan due tothe planner’s experience variability and judgment could be enhanced from the built models.The predicting capability of the models is limited to plans with geometric parameters profile(LCGP argument) in the range (0.956, 16.0) for V100, (0.211, 368) for bladder V75 and (86.5,446) for urethra. 4%, 21% and 1% of the sample, respectively for the target, bladder andurethra models, are not included in the above analysis, because their geometric parameters

64

profile were out of their respective model range validity. This limitation can be improved byincluding in the training set, plans with a wide range of geometric parameters.

3.6 DISCUSSION

The primary concern of this paper was to build an unbiased QC models of HDR prostatebrachytherapy plans, based on their specific geometric parameters, using SFA formalism, astandard economic method used to model producers behavior. The overall results indicatethat patient geometric parameters are valuable inputs that can be used to personalize theoptimization process of HDR prostate brachytherapy plans, beside the ABS recommendationsthat guide the planning process, in term of target volume coverage and OARs sparing. Theanalysis of figures 3.1, 3.3, 3.4 and the weight of geometric parameters summarized in table3.1 show that the increase of target volume coverage will degrade the bladder and urethrasparing with no significant effect on the dose delivered to the rectum ; this confirms the needof a good balance between the target volume coverage and OARs sparing, and explains whyonly 3% of dataset of cohort 1 (no plan in cohort 2) was found to lie simultaneously inthe optimum regions for V100, V75 (bladder) and D10. In this context, we introduced theconcept of so-called “good trade-off” between target coverage and OARs sparing, which couldbe applied to plans whose simultaneously have poor CTV coverage and high OARs sparing,inversely. For the former, the target volume coverage could be enhanced by increasing OARsdose, but keeping them bellow their respective cost frontier, inversely. This represents ~17% ofthe plans in the dataset. In the case of V100 model, unlike of others geometric parameters, theVol-CTV, DNPC, and the Hausdorff distance CTV-bladder has a positive effect on the targetvolume coverage, with high negative weight of DNPC parameter. This is consistent since,when the target volume increases, the planner will attempts to adjust IPSA parameters toenhance the CTV coverage, and the same behavior is expected when OARs volumes increase,but in the opposite direction. The Hausdorff distance measures the similarity between twostructures in term of distance and shape. It is therefore expected that the increase of thisparameter will move plans toward the upper bound of the production frontier, which is thecase for the Hausd-B parameter. The behavior of the Hausd-R parameter can be explainedby the fact that the increase of this geometric parameter coexists with an increase of thepart of the rectum that extends along the prostate, this will force the decrease of the CTVcoverage. The effect of Hausd-U parameter is consistent due to the presence of urethra withinthe CTV, since only the shape component of the Hausdorff distance is considered in this case.Similar analysis can be carried out for V75 (bladder, rectum) and D10 (urethra). The narrowconfidence interval (CI) around each frontier is a proof of high confidence by which differentdosimetric parameters can be predicted, as summarized in table 3.3. Similar accuracy wasfound for the bladder and urethra, whose maximum CI range is (0.597, 0.953) and (1.08,1.12) for the bladder and urethra, respectively. The mean as well as the SD of the random

65

variable 𝜖 presented in table 3.2 show that, on average, there is not a good balance betweenthe target volume coverage and OARs sparing, for the whole plans in the dataset, even thoughthese are clinically acceptable. The high value of the SD of 𝜖 for the V100 is a good indicatorof a wide range of planer’s experience variability and judgment, since the target volumecoverage for many plans are quite different with similar geometric parameters profile and thisplan quality component can be enhanced from the built models. No significant improvementis possible for the urethra dose due to its location within the CTV. CI range for both V100production frontier in figure 3.1 (respectively D10 cost frontier in figure 3.4) increase withlower values of geometric parameters profile (LCGP), which means the built models will beless accurate in that region. Patients affected by this limitation are those whom the cathetersare not sufficiently parallel to each other in the CTV for V100 model, or for which the CTV,rectum volumes and Hausdorff distance CTV-rectum are quite large. As already pointedout in the result section, selecting patients with a wide range of geometric parameters is akey point to ensure to cover all geometric parameters profile of new plans. Our QC modelswere built with a composed error term 𝜖 = 𝑣 ∓ 𝑢 in which 𝑣 is assumed to be identicallydistributed as 𝑁(0,𝜎2

𝑣) and 𝑢 derived from a 𝑁+(0,𝜎2𝑢) distribution truncated above zero,

which is common to be assumed in the literature. It is however important to highlight thatother one-sided distributions could be used, e.g, Stevenson [97] assumed 𝑢 to be distributedas a truncated normal distribution with mode 𝜇, whereas Greene [98] considered a Gammadistribution instead of the half-normal for 𝑢.

3.7 CONCLUSIONIn this paper, we introduce a SFA method as a robust tool for dose prediction for HDRbrachytherapy prostate plans. Overall results indicate the added value of this econometricconcept for the optimization of brachytherapy plan based on their specific geometric parame-ters. Models built can be used for multiple purposes, (1) predict in advance the target volumecoverage, as well as OARs sparing just at the beginning of a treatment planning process, (2)act as a QC tool by reducing the impact on quality plan due to the planner’s experiencevariability and judgment, (3) represent an accurate means for selecting optimized plans for aknowledge-based study, (4) and useful as a robust benchmarking tool for comparison of plansquality obtained from different optimization techniques, as well as, among different institu-tions. However, it is obvious that further work is required for the clinical benchmarking theperformance of these models in a clinical setting.

AcknowledgmentsThis work was partly supported by the CREATE Medical Physics Research Training Networkgrant of the Natural Sciences and Engineering Research Council (Grant number : 432290) andthe Fellowships Program of the “Ministère de la Santé et des Services sociaux du Québec”. Thepresent work was also supported by the Université Laval under Grants No. CG103393 and

66

the NSERC Grant No. 385773. The authors are greatly indebted to the radiation oncologyphysicists Ms. Marie-Claude Lavallée and Annie Letourneau, medical physicists at the CHUde Québec-Université Laval (Québec, Canada), for their help in collecting patient sample forthe development of this project.

67

Chapitre 4

Conclusion

La radiothérapie fait partie des différentes techniques principales de lutte contre le cancer,d’où sa parfaite intégration dans les différentes stratégies de traitement multidisciplinaires

actuelles. Il s’agit d’une discipline qui est en constante évolution, bénéficient ainsi de nou-veaux développements sur le plan de l’imagerie, de l’informatique, ainsi que sur le plan deséquipements de traitement. Particulièrement en curiethérapie, l’arrivée de l’imagerie échogra-phique transrectale pour l’implantation des cathéters dans les volumes cibles fût une étapedéterminante pour faire entrer la curiethérapie dans le 21 ̀𝑒𝑚𝑒 siècle, suivie de l’arrivée desprojecteurs de sources (curiethérapie HDD et débit de dose pulsé), et le développement denouveaux algorithmes d’optimisation de dose. Ces mutations ont contribué à améliorer laprise en charge des patients dans l’atteinte des objectifs cliniques, mais ont aussi complexifiéles pratiques, ce qui justifie l’évolution des méthodes de contrôle de qualité permettant degarantir avec un niveau de confiance suffisant la cohérence d’une prescription médicale etl’exécution sécuritaire de celle-ci, afin d’administrer la dose prescrite au volume cible, touten minimisant la dose aux tissus normaux alentour. Malgré ces évolutions remarquables, laqualité du plan qui résulte de la phase d’optimisation de la dose reste toujours tributaire del’expérience et le jugement du planificateur. En effet, un plan pour être jugé cliniquementacceptable, doit respecter les recommandations sur la couverture du CTV (V100 > 90%) etles limites de dose aux OARs, à savoir, V75 < 1 cm3 (vessie, rectum) et (V125 < 1 cm3, D10< 118% de la dose de prescription) pour l’urètre. On pourrait cependant se poser la questionsi un plan jugé cliniquement acceptable est forcément optimal ? À partir de quel point unplan peut-il être jugé optimal dès lors qu’il est clinique ? Le planificateur ne dispose d’aucunoutil objectif lui permettant de répondre à ces questions, il décide donc sur le caractère op-timal d’un plan sur la base de son expérience et son jugement, d’où l’intérêt de ce projet ;développer les modèles de frontière stochastique pour l’amélioration de la qualité des plansen curiethérapie haut débit de dose pour le cancer de la prostate.L’analyse de frontière stochastique qui est l’outil sur lequel repose le présent projet est un for-malisme dont la paternité revient aux économistes. Lesdits modèles devront guider le processus

68

de planification en prédisant, sur la base du profil de paramètres géométriques spécifiques àchaque patient, les paramètres dosimétriques qui caractérisent la couverture du CTV, ainsique la minimisation de la dose aux OARs. Il sera donc possible grâce à ces modèles de mini-miser l’impact du jugement et de l’expérience propre à chaque planificateur sur la qualité duplan final.

Quatre modèles ont été construits sur les paramètres dosimétriques qui présentent une varia-bilité inter-patient, sur la base d’un échantillon de 495 cas cliniques traités en une fractionde 15 Gy sous images TDM (complément de la radiothérapie externe). Les résultats des mo-dèles optimisés sur la base de cet échantillon montrent que ceux-ci constituent un outil fiablepour la prédiction des paramètres dosimétriques pour le CTV, la vessie et l’urètre. En effet,l’évaluation quantitative de l’efficience technique pour les quatre modèles est de 21% pourla couverture du CTV (V100), 85% pour la minimisation de la dose à la vessie (V75), 97%pour l’optimisation de la dose à l’urètre (D10). La plus grande efficience technique (100%) estobservée pour la minimisation de la dose au rectum (V75), ce qui veut dire que le rectum estun organe dont la dose est bien optimisée en clinique et qu’aucune amélioration supplémen-taire du paramètre dosimétrique V75 (rectum) n’est possible par le biais de ces modèles. Lesmodèles prédisent une amélioration de la qualité des plans plus importante pour la couver-ture du CTV (𝜎𝑢 = 1, 95) que pour l’optimisation de la dose aux OARs pour lesquels 𝜎𝑢 estcompris entre 0,043 et 0,208. En effet, 83% des plans sont localisés en dessous de la frontièrede production V100, avec un écart maximum de 6,4% par rapport au plan le plus distantde la frontière. En ce qui concerne la vessie (respectivement l’urètre), ~50% des plans sontsitués au-dessus de la frontière de V75 avec un écart maximum de 1,28 cm3 (respectivement~72% des plans au-dessus de la frontière D10 avec une différence de dose maximale 1,56 Gy).Les modèles ont permis de montrer une grande variabilité de la qualité des plans finaux pourdes patients ayant un profil de paramètres géométriques semblables. Cette variabilité est plusimportante pour la couverture du CTV que pour la limitation de la dose aux OARs (ves-sie, urètre). Cette grande variabilité témoigne de la signature du jugement et de l’expérienceinhérents à chaque planificateur sur la qualité du plan final. Les présents modèles peuventaider à minimiser cet effet, puisque ceux-ci fournissent des informations sur la dosimétrieatteignable sur chaque patient ; ce qui va motiver le planificateur à poursuivre le processusd’optimisation, afin d’obtenir ou d’approcher les indices dosimétriques prédits par les modèles,ou inversement, c’est-à-dire, arrêter le processus d’optimiser au bon moment (gestion efficacedu temps). Le caractère subjectif sur le concept du meilleur compromis peut également êtrelimité grâce aux présents modèles, le meilleur compromis correspondant au cas pour lequel,chaque plan se trouverait ou serait proche des frontières des différents modèles. Le modèleoptimisé pour le rectum ne contient aucune information prédictive puisque la composante del’efficience technique est nulle. Ceci s’explique par le fait que les physiciens, sous recomman-dation des radio-oncologues s’évertuent beaucoup dans l’optimisation de cet organe, parfoisau détriment de la vessie, ceci justifie également la faible variabilité inter-planificateur pour

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l’optimisation de cet organe, en comparaison avec la couverture de CTV.

Le pouvoir prédictif de ces modèles pour de nouveaux plans a été évalué avec un échantillontest de 100 plans. Une grande proportion des plans (94%) a été identifiée comme étant amé-liorable pour la couverture du CTV (V100) avec une différence maximale de 7% entre lavaleur observée (TPS) et celle prédite par la frontière. Pour la minimisation de la dose auxOARs, l’amélioration maximale de V75 est ~1 cm3 pour la vessie et 1,869 Gy pour la doseà l’urètre. Les intervalles de confiance étroits calculés autour de chacune des frontières sontun indicateur de la bonne précision sur le caractère prédictif des différents modèles, bien quecette précision diminue avec les petites valeurs du profil géométrique dans le cas de l’urètre(D10). De façon globale, l’écart des valeurs des paramètres dosimétriques calculés par le TPSpar rapport à celles prédites par les modèles pour une proportion de plans dans les deuxéchantillons de données, révèle que les plans optimisés à partir d’un TPS, même s’ils sontcliniquement acceptables, ne sont pas nécessairement les plus optimaux qu’il soit possibled’obtenir. Outre l’information prédictive contenue dans les modèles, ceux-ci peuvent servirpour d’autres applications, par exemple, ils constituent un outil robuste dans la sélection demeilleurs plans dans un échantillon existant pour les études de type “knowledge-based study”.

En conclusion, les résultats du présent projet constituent une avancée dans la démarche visantà développer des modèles plus complets et cliniquement fiables. En effet, les modèles déve-loppés doivent passer par une phase de test clinique. D’autre part, ils pourraient aussi êtreaméliorés si les différents points soulevés dans la section (2.7) du chapitre 2 sont étudiés etintégrés dans le processus d’optimisation de ces derniers, à savoir : l’exploration de nouveauxparamètres géométriques, l’ordre dans lequel ceux-ci sont considérés au cours de l’optimisa-tion, l’hypothèse de normalité et le biais de l’hétéroscédasticité. En fin, les résultats présentésdans ce travail reposent sur un échantillon de patients sous images TDM, la question quantà leurs validités sous images échographiques mérite une investigation.

70

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