Atteintes bronchiques et pulmonaires du Déficit Immunitaire Commun Variable de

l’Adulte:Apport du NO exhalé

et de l’Imagerie thoracique

Elodie BLANCHARDService des Maladies RespiratoiresCHU BORDEAUX

Le Déficit Immunitaire Commun Variable (DICV)

• Déficit de l’immunité humorale de l’adulte jeune• Prévalence 1/25 000 habitants1

• Familial dans 25% des cas

• Diagnostic sur les critères de la société européenne des déficits immunitaires (ESID)2

▫Hypogammaglobulinémie portant sur 2 isotypes d’Ig

▫Réponse humorale anormale

▫Exclusion des diagnostics différentiels1. Oksenhendler et al. Clin Infect Dis. 2008. 2. Conley et al. Clin Immunol. 1999

•Physiopathologie▫Déficit en lymphocytes B mémoires dits

switchés responsable de l’hypogammaglobulinémie

▫Anomalies de l’immunité innée et de la réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T 1

•Classification EUROCLASS 2008▫Sous-groupes selon les marqueurs de

différenciation B exprimés à la surface des lymphocytes B 2

1. Park et al. Lancet 20082. Wehr et al. Blood 2008

Atteintes du DICV

Atteinte bronchique et pulmonaire

Atteinte ORL

Atteinte gastro-intestinale

Splénomégalie et adénopathiesMaladie granulomateuse

Auto-immunité

Néoplasie

D’après Mayo Foundation for Medical Education and Research.

Atteintes Respiratoires du DICV

• Prévalence 75 à 100% 1,2

• Principale cause de morbimortalité 3

1. Martinez Garcia et al. Respir Med. 20012. Dukes et al. Thorax 19783. Cunningham-Rundles et al. Clin Immunol. 1999

Etiologie infectieuse Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae Bronchite, pneumonie Sévérité et récidives Bronchectasies secondaires

Etiologie non infectieuse

• Physiopathologie non élucidée▫Bronchectasies isolées▫Maladies interstitielles pulmonaires

granulomateuses et lymphocytiques (GLILD)▫Troubles ventilatoires obstructifs ou restrictifs

• Hypothèse d’un mécanisme inflammatoire inhérent au DICV impliquant la réponse immunitaire T

• Utilisation du monoxyde d’azote (NO) exhalé comme témoin d’une inflammation bronchique persistante

NO exhalé

•Biomarqueur de l’inflammation bronchique

•Mesure non invasive et reproductible utilisée et validée dans l’asthme 1,2

•Méthode online (en direct) à débits multiples constants

1. Lim et al. Chest 20082. Expert Panel Report 3 (EPR-3) J Allergy Clin Immunol. 2007

Interprétation du NO exhalé

•Valeurs normales de définition difficile▫Nombreux facteurs influençant la mesure

▫Abaques proposés selon l’âge et la taille, non validés 1

•Valeur seuil d’inflammation bronchique▫Valeur de 20 ppb utilisée dans l’asthme 2

1. Olin et al. Chest 20072. Szefler et al. Lancet 2008

Objectif principal de notre étude

Existe-t-il une inflammation bronchique persistante chez les patients atteints de DICV ?

1. Le NO exhalé est-il augmenté chez les patients atteints de DICV ?

2. Existe-t-il des lésions radiologiques particulières à l’état stable ?

Objectifs secondaires : Recherche d’associations cliniquement pertinentes

NO exhalé

EFR

Activation lymphocytaire T

TDM thoracique

Classification

EUROCLASS

Hypogammaglobulinémie

Notre étude• 25 patients atteints de DICV• Inclus rétrospectivement de janvier 2008 à

juillet 2009• Critères d’inclusion

▫Diagnostic de DICV selon critères ESID▫Age > 18 ans▫Mesure du NO exhalé▫EFR▫TDM thoracique

Réalisés à l’état stable

Résultats: Description de notre population

•Femmes : 68%, Hommes : 32% (n=25) •Age médian 44 ans•Mode de révélation du DICV

▫Infections respiratoires 32%▫Auto-immunité 24%▫Infections ORL 12%▫Syndrome tumoral 12%▫Maladie gastro-intestinale 8%▫Autres 12%

Caractéristiques cliniques

Syndrome tumoral: 8 patients; Granulomatose: 3 patients

NO exhalé: Distribution

Fonction respiratoire

•Trouble ventilatoire : ▫Obstructif et irréversible pour 6 patients▫Restrictif pour 1 patient

•Diminution de TLCO pour 5 patients•EFR proche de la normale pour 9 patients•EFR strictement normales pour 4 patients

•Statut tabagique

Imagerie thoracique: Existe-t-il des lésions particulières à l’état stable ?

Anomalie radiologique Effectif (%)

Epaississement des parois bronchiques 13 (52%)

Bronchectasies 9 (36%)

MicronodulesDont aspect d’arbres en bourgeons

13 (52%)

7 (53,8%)

Adénomégalies 4 (16%)

Lignes septales 1 (4,2%)

Distension 6 (25%)

Epaississement des parois bronchiques

Bronchectasies

Micronodules

Anomalie radiologique Effectif (%)

Epaississement des parois bronchiques 13 (52%)

Bronchectasies 9 (36%)

MicronodulesDont aspect d’arbres en bourgeons

13 (52%)

7 (53,8%)

Adénomégalies 4 (16%)

Lignes septales 1 (4,2%)

Distension 6 (25%)

Principales anomalies radiologiques rencontrées

Le NO exhalé n’est pas augmenté chez nos patients atteints de DICV

Valeur de 20 ppb p = 0,21

Valeurs théoriques selon Olin et alp = 0,49

Objectifs secondaires

•Résultat proche de la significativité pour l’association entre NO exhalé et micronodules

Association NO exhalé Degré de signification

Epaississement des parois bronchiques

Bronchectasies

p = 0,17

p = 0,36

Micronodules p = 0,07

Adénomégalies p = 0,50

Lignes septales p = 0,58

Distension p = 0,39

Recherche d’association entre NO exhalé et anomalies radiologiques

Associations statistiquement significatives

•VEMS et CV : Associations connues

•Adénomégalies médiastinales

VEMS CV

Epaississement des parois bronchiques

0,03 0,01

Bronchectasies 0,02 0,02

p

Hypogammaglobulinémie 0,02

Activation lymphocytaire CD3 DRCD4 DR

0,040,04

Fonction respiratoireVEMSCVTLCO

0,020,030,03

Discussion

•Nous n’avons pas mis en évidence d’augmentation du NO exhalé chez nos patients

•Les patients ayant un NO exhalé élevé ont un « pattern » d’infections respiratoires et ORL récurrentes et de micronodules diffus centrolobulaires en arbre en bourgeons

•Population très hétérogène, sous-groupes nécessaires

Données de l’imagerie thoracique

•Pattern d’anomalies radiologiques chez ces patients▫Epaississement des parois bronchiques▫Micronodules diffus centrolobulaires en

arbre en bourgeons▫Bronchectasies

•Deux tableaux radiologiques caricaturaux▫Mucoviscidose▫Granulomatose sarcoidosis-like

Valeur(s) seuil(s) de NO exhalé

•Variations inter-individuelles majeures

•Variations intra-individuelles plus intéressantes

•Extrapolation des valeurs utilisées dans l’asthme pertinente ?

•Facteur prédictif de réponse aux corticoïdes dans l’asthme, applicable au DICV ?

•Difficulté d’un groupe contrôle

Hypothèses physiopathologiques• Infectieuse

▫ Épaississement des parois bronchiques et bronchectasies secondaires

▫ Mais pas de réversibilité sous Ig ▫ Et progression en l’absence d’infections

• Inflammatoire ▫ Activation lymphocytaire CD8 démontrée dans le

DICV 1

▫ Anomalies radiologiques évolutives en l’absence d’infections 2

1. Viallard et al. Clin Immunol. 20062. Kainulainen et al. J Allergy Clin Immunol. 1999

Conclusion•1ère cause de morbimortalité•Les données de l’imagerie thoracique

montrent une prévalence importante d’épaississement des parois bronchiques, de micronodules et de bronchectasies

•Mesure de NO exhalé ne nous a pas permis de conclure à une inflammation bronchique persistante

•Nombreux arguments pour un mécanisme inflammatoire sous-jacent

Merci de votre attention…

EUROCLASSDICV

Cellules B ≤ 1%B-

Cellules B ≤ 1%B-

Cellules B > 1%B+

Cellules B > 1%B+

Cellules B mémoires > 2%

smB+

Cellules B mémoires > 2%

smB+

Cellules B mémoires ≤ 2%

smB-

Cellules B mémoires ≤ 2%

smB-

Cellules B transitionnelles < 9%

smB-Trnorm

Cellules B transitionnelles < 9%

smB-Trnorm

Cellules B transitionnelles ≥ 9%

smB-Trhi

Cellules B transitionnelles ≥ 9%

smB-Trhi

Cellules B > 1%B+

Cellules B > 1%B+

Cellules B mémoires > 2%

smB+

Cellules B mémoires > 2%

smB+

Cellules B mémoires ≤ 2%

smB-

Cellules B mémoires ≤ 2%

smB-

Cellules B CD21low < 10%

smB+CD21norm

Cellules B CD21low < 10%

smB+CD21norm

Cellules B CD21low ≥ 10%

smB+CD21lo

Cellules B CD21low ≥ 10%

smB+CD21lo

Cellules B CD21low < 10%

smB-CD21norm

Cellules B CD21low < 10%

smB-CD21norm

Cellules B CD21low ≥ 10%

smB-CD21lo

Cellules B CD21low ≥ 10%

smB-CD21lo