CANCERS BRONCHIQUES NAPCCHIMIOTHERAPIE, THERAPIES CIBLEES

combinaisons, séquences, traitements multicibles

B CoudertStrasbourg mai 2013

LIENS D’INTERETS

REUNIONS, BOARDS, PRESENTATIONSavec rémunération

AMGEN, BOEHRINGER, LILLY, PFIZER, PIERRE FABRE, ROCHE, SANOFI AVENTIS,

REUNIONS, BOARDS, PRESENTATIONS, CONGRES sponsorisés

GSK, LILLY, ROCHE, SANOFI AVENTIS,

Evolution des histologies

Influence du type des cigarettes sur• La régression des épidermoïdes• La progression des adénocarcinomes

Connaissance des anomalies biomoléculairesAdénocarcinomes

Résultats du Lung Cancer Mutation Consortium Identification des mutations oncogéniques à partir de 1 000 adénocarcinomes

de stade IV Recherche de 10 mutations oncogéniques chez 1 064 patients Stade IV, tissus disponible, PS : 0-2 Réseau de 14 institutions Identification d’une mutation oncogénique dans 54 % des tumeurs (280/516) complètement

testées

D’après Kris MG et al., abstr. CRA7506 actualisé

119

KRAS22 %

EGFR17 %

Pas de mutation

EML4-ALK7 %

BRAF 2 %Double mutants3 %

PIK3CA

HER2MET AMPMEK1NRASAKT1

Connaissance des anomalies biomoléculairesEpidermoïdes

Paik et al. J Clin Oncol 30: 2012 (suppl; abstr 7505)

Cible N Fréquence IC 95%

FGFR1amplification 13/52 25 % 15-38 %

PTEN mutation

3/18 17 % 5-37 %

PTEN, perte complète 3/27 11 % 3-26 %

PIK3CA mutation

4/52 8 % 2-17 %

KRAS mutation 1/52 2 % 1-9 %

DDR2 mutation 0/18 0 % 0-15 %

EGFR

ImmunohistochimieExpression de la protéine EGFR

Hybridation in situ (FISH)Copies du gène EGFR

EGFRExtraction ADN, PCR, séquençageMutations

NEJM 2004, 350, 21

87 centres dans 9 pays d’Asie, 1217 patients randomisés entre mars 2006 et octobre 2007

Gefitinib vs Carboplatine Paclitaxel

Survie à 12 mois sans progression : 25% dans le bras gefitinib, 7% dans le bras chimio

Survie globale identique : 18,6 et 17,3 mois; 68 et 64% à 1 an, 39% de cross-over

Etude IPASS

EURTAC : étude randomisée comparant erlotinib à une chimiothérapie en première ligne de traitement (2)

Cancers bronchiques non à petites cellules 102

Etudes randomisées comparant inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR et chimiothérapie de première ligne

Tumeurs avec mutation activatrice de l’EGFR

Supériorité du TKI en termes de SSPPays Etude Patients Thérapeutique SSP (mois)

Chine IPASS ADK non ou peu fumeurs Gefitinib vs CPa 9,5 vs 6,3

Corée First-Signal ADK non fumeur Gefitinib vs CGem 8,4 vs 6,7

Japon WJTOG 3405 Mutation EGFR Gefitinib vs CDoc 9,2 vs 6,3

Japon NEJ 002 Mutation EGFR Gefitinib vs CPa 10,8 vs 5,4

Chine OPTIMAL Mutation EGFR Erlotinib vs CGem 13,1 vs 4,6

Europe EURTAC Mutation EGFR Erlotinib vs chimio 9,7 vs 5,2

Europe, Asie LUX-Lung-3 Mutation EGFR Afatinib vs CPeme 13,6 vs 6,9

Pas de bénéfice en survie•Beaucoup de cross over•Efficacité de la thérapie ciblée même en 2eme ligne

6,7 mois vas 4,7 mois, p<0001 2,2 mois vs 1,8 mois, p<0001

En deuxième ligne métastatique, chez les patients résistants à une première ligne à base d’un doublet cisplatine, l’erlotinib se montre aussi efficace qu’une deuxième ligne de chimiothérapie

Conclusions EGFR Extrême sensibilité des tumeurs EGFR mutées (mutations

activatrices) aux TKI de l’EGFR Utilisation en première ligne métastatique, Gefitinib ou Erlotinib

Utilisation possible de l’Erlotinib En maintenance pour les tumeurs stabilisées par la chimiothérapie en 2eme ligne ou 3eme ligne pour les tumeurs non mutées EGFR

Réintroduction possible de l’erlotinib après 6 mois de wash-out Echec des étude de concomitance (Gefitinib INTACT1 et INTAC2,

Erlotinib TRIBUTE et TALENT) Pas démonstration évidente pour les études séquentielles CT-

TKI-CT-TKI……………….. Phénomènes de résistance liés à l’émergence de mutations de

résistance (TM790)

EML4-ALK• EML4-ALK est une protéine issue d’une fusion anormale

(chromosome 2p)

• L’activité tyrosine kinase de la protéine EML4-ALK est constitutionnellement activée.

• Se recherche par une FISH ALK (en routine dans beaucoup de laboratoire)

• Fréquence : 4% des adénocarcinomes

• Plus fréquent chez les hommes non fumeurs

CRIZOTINIB (XALKORITM)Kinase CI50 (nM) moyenne Taux de sélectivitéC-Met 8 –ALK 20 2XROS 60 7X

RON298 34X189 22X

Axl294 34X322 37X

Tie-2 448 52XTrk A 580 67XTrk B 399 46XAbl 1 159 166XIRK 2 887 334XLck 2 741 283XSky > 10 000 > 1000X

VEGFR2 > 10 000 > 1000XPDGFRβ > 10 000 > 1000X

Crizotinib dans la poche de liaison de l’ATP de ALK

CRIZOTINIB (XALKORITM)

1. Camidge et al., ASCO 2011; Abs #25012. Riely et al., IASLC 2011; Abs #O31.05

16∙3 mois de suivi médian

9∙7 mois de SSP

9∙2 mois de SSP en 2eme ligne ou plus

(n=125)

18∙3 mois de SSP en première ligne (n=24)

Données préliminaires de survie

6 mois : 87.9% (95% CI: 81.3–92.3)

12 mois : 74.8% (95% CI: 66.4–81.5)

Crizotinib

(n=172a)

Pemetrexed

(n=99a)

Docetaxel

(n=72a)

Evénements, n (%)

100 (58) 72 (73) 54 (75)

Médiane, mo 7,7 4,2 2,6

HRb (95% CI) 0,59 (0,43 to 0,80) 0,30 (0,21 to 0,43)

P 0,0004 <0,0001

Crizotinib Crizotinib vsvs Pemetrexed ou Docetaxel Pemetrexed ou DocetaxelEtude de la SSPEtude de la SSP

100

80

60

40

20

0

0 5 10 15 20 25

Durée (mois)

172 93 38 11 2 0 99 36 12 3 1 0 72 13 3 1 0

Effectif à risqueCrizotinib

PemetrexedDocetaxel

aAs-treated population : 1 patient exclus dans le bras crizotinib qui n’a pas reçu de traitement et 3 patients dans le bras de CT ; b vs crizotinib

Pro

bab

ilité

de

surv

ie s

ans

pro

gres

sion

(%

)

Conclusions EML4-ALKProtéine de fusion présente dans 5-7% des

adénocarcinomes bronchiquesPlutôt non fumeurs, histologie bagues à chatonTrès bonne sensibilité des tumeurs EML4-ALK

positives au CRIZOTINIB (XALKORKITM)Phénomènes de résistanceCrizotinib potentiellement efficace

Protéine de fusion ROS1Tumeurs cMET positives

cMET et cancersRécepteur transmembranaire à activité tyrosine

kinaseLe nombre de copies du gène MET est rare dans les

KBNAPC et de mauvais pronosticL’amplification de MET est un des mécanismes de

résistance aux TKI de l’EGFR pour les tumeurs EGFR mutées

2 molécules en développement avancéTivantinib (ex ARQ 197) inhibiteur de MET par

stabilisation du récepteur dans sa forme inactiveMet MAB, anticorps monoclonal anti MET

MET signaling pathways

L Trusolino, A Berlotti, PM Comoglio. Nature reviews Molecular Cell biology, Volume 11, December 2010 837

Marquage MET par IHC

Étude randomisée de phase II OA M4558g comparant erlotinib et

MetMAb à erlotinib et placebo

D’après Spigel DR et al., abstr. O19.3

actualisé

KRAS mutés

KBNAPC KRAS mutésMutations de KRAS 25% des KBNAPC Multiples mutations possibles avec des effets variés Autoactivation des voies de signalisation Du fait de la haute affinité de RAS pour les nucléotides, son

inhibition directe est difficile Inhibition des éléments des voies de signalisation sous jacentes

Bevacizumab, anti VEGF

Bevacizumab, anticorps se liant au VEGF

Pas de critère de sensibilité ou de résistance à la stratégie anti-VEGF

Elimination des épidermoïdes du fait des risques d’hémoptysies

Méta analyse du bevacizumab dans les cancers bronchiques NAPC

Lima PLOS 1 2011

Avenir

KRAS22 %

EGFR17 %

Pas de mutation

EML4-ALK7 %

BRAF 2 %Double mutants3 %

PIK3CA

HER2MET AMPMEK1NRASAKT1

Anti HER2TrastuzumabLapatinibAfatinibBIBW2990

PI3K inhibiteursBKM 120

BRAF inhibiteurVemurafenib

FGFR inhibiteurBIBF1120 (vargatef)

Accessibilité et cout des drogues ?

Avenir

Détermination des anomalies biomoléculairesHiérarchisation du fait de leur caractère exclusif ?

Par exemple si KRAS+Par exemple si EGFR+

Nouvelles techniques de séquençage haut débitOK pour les mutationsQuid pour les protéines de fusion ?Déterminations multiples au fil de l’évolution de la

maladie ?

ConclusionsLe cancer bronchique change sous l’influence des

formes du tabagisme, de l’environnement, du dépistage.

Son démembrement biomoléculaire est en cours avec des explorations systématiques (KRAS, EGFR, EML4-ALK, et bientôt ROS1, cMET, RAF, FGFR, PTEN, PI3K…)

L’effort des bio pathologistes est immenseLes traitements ciblés des cancers bronchiques est un

phénomène nouveau, irréversible et porteur d’espoir dans une pathologie encore dramatique