Bocaly

Impacts des substances pharmaceutiques sur leau et les milieux aquatiques

- Synthse documentaire -

BOCALY Melissa

Mars 2010

En partenariat avec des organismes denseignement suprieur, lOffice National de lEau et des Milieux Aquatiques (Onema) et les Agences de leau disposent dtats de lart synthtiques sur diffrents sujets lis leau. Rdiges par des lves de lenseignement suprieur dans le cadre de leur cursus de formation, ces synthses sont mises en place et suivies par lOffice International de lEau (OIEau). La synthse documentaire Impacts des substances pharmaceutiques sur leau et les milieux aquatiques a t effectue par Melissa BOCALY, lve dAgroParisTech-ENGREF. Le contenu de ce document reste sous la responsabilit de son auteur. Courriel : [email protected] Toute utilisation, diffusion, citation ou reproduction, en totalit ou en partie, de ce document

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Impacts des substances pharmaceutiques

sur leau et les milieux aquatiques

Melissa BOCALY

RSUM ................................................................................................................................................. 3 MOTS CLES............................................................................................................................................ 3 ABSTRACT............................................................................................................................................. 4 REMERCIEMENTS................................................................................................................................. 5 LISTE DES ACRONYMES...................................................................................................................... 6 GLOSSAIRE ........................................................................................................................................... 7 INTRODUCTION ..................................................................................................................................... 8 FORCES MOTRICES ET PRESSIONS CONDUISANT A LA CONTAMINATION................................. 9 o DEFINITION DE SUBSTANCE PHARMACEUTIQUE............................................................... 9 o FORCE MOTRICE ET PRESSIONS, FLUX ET VOIES DAPPORT DES SUBSTANCES PHARMACEUTIQUES ........................................................................................................................ 9

Les rejets des systmes dassainissement ................................................................................... 10 Les dcharges et la rutilisation des produits des STEP.............................................................. 12 Les pratiques vtrinaires ............................................................................................................. 12 Lindustrie pharmaceutique ........................................................................................................... 12

ETAT DE LA CONTAMINATION DES MILIEUX AQUATIQUES ........................................................ 13 o SELECTION DES SUBSTANCES PHARMACEUTIQUES RECHERCHER........................ 13 o ECHANTILLONNAGE ET ANALYSE DES SUBSTANCES PHARMACEUTIQUES ............... 13

Echantillonnage ............................................................................................................................. 13 Analyse .......................................................................................................................................... 14

o CONTAMINATION DES MILIEUX AQUATIQUES, LE CAS DU MILIEU MARIN ET DES SEDIMENTS...................................................................................................................................... 15

Le milieu marin .............................................................................................................................. 15 Les sdiments................................................................................................................................ 17

IMPACTS DE LA CONTAMINATION................................................................................................... 17 o IMPACT SUR LES ECOSYSTMES ....................................................................................... 17

Test toxicologiques standards....................................................................................................... 17 Effets non standards ............................................................................................................... 18

o AUTRES IMPACTS.................................................................................................................. 18 OUTILS POUR LIMITER LA CONTAMINATION DES MILIEUX AQUATIQUES PAR LES SUBSTANCES PHARMACEUTIQUES EN FRANCE ET EN EUROPE.............................................. 20 o OUTILS REGLEMENTAIRES .................................................................................................. 22

valuation du risque environnemental .......................................................................................... 22 Collecte et limination des mdicaments non utiliss et prims ................................................. 22 La Directive Cadre sur lEau (DCE).............................................................................................. 23 Autres rglementations.................................................................................................................. 23

o AUTRES OUTILS ..................................................................................................................... 23 Mesures conomiques .................................................................................................................. 23 Mesures de communication et dducation ciblant le comportement des professionnels de la sant et des consommateurs ........................................................................................................ 24 Mesures techniques ...................................................................................................................... 24

CONCLUSION ...................................................................................................................................... 26 BIBLIOGRAPHIE .................................................................................................................................. 27


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RSUM Les substances pharmaceutiques sont produites et consommes en trs grande quantit dans le monde et plusieurs voies conduisent leur rejet dans les eaux. Les mthodes dchantillonnage et danalyse de ces substances sont de plus en plus performantes et ont permis lacquisition dun grand nombre de donnes. Nanmoins, ces domaines ncessitent encore de nombreuses amliorations. Les donnes rcoltes rvlent une contamination de lensemble des milieux aquatiques, y compris du milieu marin et des sdiments, par une ou plusieurs substances. La recherche montre que trs peu de composs prsentent un risque de toxicit aigu ou chronique lors de la ralisation de tests standardiss. Cependant, des effets qualifis de non-standards sont observs dans plusieurs tudes et pourraient affecter des caractristiques importantes chez les individus de certaines espces. Les rsidus mdicamenteux pourraient ainsi avoir des impacts sur les populations et la qualit physicochimique des milieux aquatiques. Pour faire face ce risque cotoxicologique, plusieurs projets cherchent dterminer des mesures de matrise de la contamination. Celles-ci consistent essentiellement en des mesures rglementaires, techniques, conomiques et de communication.

MOTS CLES Substances pharmaceutiques, contamination, milieux aquatiques, impacts, espces, effets non-standard , risque cotoxicologique, qualit physicochimique, mesures de matrise.


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ABSTRACT Pharmaceutical products are produced and consumed in huge amounts in the world and are discharged in water through many ways. Sampling and analysis methods of these molecules are more and more efficient and have enabled the acquisition of a large amount of data. Nevertheless, those fields still need many improvements. Collected data show a contamination of all kinds of water systems, including marine water and sediments, by one or several products. According to research results, only few substances show a risk of acute and chronic toxicity in standard tests. However, non-standard effects have been reported on organisms in some studies and could affect ecologically relevant characteristics such as reproduction. Pharmaceutical products could thus induce negative impacts on populations and physicochemical quality of water systems. In order to cope with this ecotoxicological risk, several projects are looking for strategies to limit the pollution of water by pharmaceutical products. Those are essentially policy tools and technical, economical and communication instruments.


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REMERCIEMENTS Tout dabord, jadresse mes plus sincres remerciements Benoit Fribourg-Blanc, Expert europen sur les missions polluantes vers leau lOffice International de lEau (OIE) et commanditaire de la prsente synthse, qui ma dirige et oriente lors de mes recherches et de la rdaction de ce document et a rpondu volontiers de faon claire et dtaille toutes mes questions. Je remercie galement Bruno Lemaire membre de lquipe pdagogique du Mastre Spcialis Gestion de lEau et tuteur de ma synthse, pour les conseils et les informations quil ma apports. Je suis trs reconnaissante galement lquipe pdagogique en gnral et en particulier Gillian Cadic, Flavie Cernesson et Sophie Richard pour le soutien quils mont procur. Je tiens remercier Annabelle Filatre, documentaliste du centre ENGREF Montpellier, pour laide quelle ma apporte dans ma recherche de documents et la rdaction de ma bibliographie. Pour finir je remercie sincrement tous les professionnels qui ont pris le temps de rpondre mes questions.


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LISTE DES ACRONYMES ADEME : Agence de lEnvironnement et de la Matrise de lEnergie AFSSA : Agence Franaise de Scurit Sanitaire des Aliments BRGM : Bureau de Recherches Gologiques et Minires Cemagref : Centre d'tudes du Machinisme Agricole, du Gnie Rural, des Eaux et des Forts (Institut de recherche pour lagriculture et lenvironnement) CHMP : Committee for Human Medicinal Products [Comit dtude des Produits Mdicaux usage Humain]. CVMP : Committee for Veterinary Medicinal Products [Comit dtude des Produits Mdicaux usage Vtrinaire]. DCE : Directive Cadre sur lEau EMEA : European Medicines Evaluation Agency [Agence Europenne dEvaluation des Mdicaments] ERA : Environmental Risk Assessment FPEIR : Force motrice, Pression, Etat, Impact, Rponse Driver, [Pressur, State, Impact, Response] GC : Gaz Chromatography [Chromatographie en phase gazeuse] ICPE : Installation Classe Pour la Protection de lEnvironnement IPPC : Integrated Pollution Prevention and Control [Prvention et Contrle Intgr des Pollutions] LC : Liquid Chromatography [Chromatographie en phase Liquide] MEC : Measured Environmental Concentration [Concentration Environnementale Mesure] MES : Matires En Suspension MNU : Mdicaments Non Utiliss MS : Mass Spectrometry (Spectromtrie de Masse) MO : Matire Organique NQE : Norme de Qualit Environnementale ng/L : nanogramme par litre ONEMA : Office National de lEau et des Milieux Aquatiques PEC : Predicted Environmental Concentration [Concentration environnementale prdite] PNEC : Predicted No Effect Concentration [Concentration Prdite sans Effet] POCIS : Polar Organic Chemical Integrative Sampler [Echantillonneur intgratif de substances chimiques polaires organiques] RAR : Risk Assessment Report [Rapport dEvaluation du Risque] START : STrategie zum umgang mit ARzneimittelwirkstoffen im Trinkwasser [Stratgies de Gestion des Rsidus de Mdicaments dans lEau Potable] STEP : STation dEPuration g/L : microgramme par litre


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GLOSSAIRE Antibiorsistance : Rsistance aux antibiotiques ou capacit d'un micro-organisme rsister aux effets des antibiotiques. Assainissement : Ensemble des techniques de collecte, de transport et de traitement des eaux uses et pluviales dune agglomration. Bioaccumulation : Capacit des organismes absorber et concentrer une substance dans leur organisme. Boues de stations dpurations : Sous-produits de traitements dassainissement composs de rsidus de bactries et de minraux. Charbon activ : Poudre noire utilise gnralement pour retenir un grand nombre de composs organiques lors de la production deau potable. Coagulation/floculation : Procd de traitement de leau permettant aux particules en suspension de sagglomrer entre elles (coagulation). Elles forment alors des flocs et prcipitent (floculation). Concentrations actives : Concentrations dans le milieu pour lesquelles un effet est observ chez les organismes lors dtudes sur la toxicit dune substance chimique. Ecotoxicologie : tude des effets des produits chimiques sur les espces, les populations et les environnements naturels. Epandage : Opration qui consiste pandre de manire rgulire une substance ou un produit la surface du sol. Hydrophile : Un compos est dit hydrophile lorsquil a une forte affinit pour leau. Il est ainsi soluble dans leau. Infiltration : Processus physique par lequel leau pntre dans les sols et alimente les nappes. Lipophile : Un compos est dit lipophile lorsquil a une forte affinit pour les solvants organiques, les graisses. Il est ainsi peu soluble dans leau et se lie facilement aux matires organiques. Matires en Suspension : Ensemble des matires solides insolubles prsentes dans un liquide. Matrice : En science de lenvironnement, matire prleve pour analyse par exemple. Mtabolite : Produit de la transformation d'une substance de l'organisme. Nano filtration : Procd de filtration des particules dissoutes ou en suspension dans leau. Osmose inverse : Procd de filtration des particules dissoutes ou en suspension dans leau. Ozonation : Utilisation de lozone pour la dsinfection des eaux. Persistance : Stabilit des composs chimiques dans lenvironnement. Photolyse : Toute raction chimique dans laquelle un compos chimique est dcompos par la lumire. Raction de Fenton : Raction d'oxydation avance permettant de lutter contre les micropolluants organiques prsents dans les eaux uses. Ruissellement : Phnomne d'coulement des eaux la surface des sols. Sdiment : Dpts continentaux ou marins, qui proviennent de laltration ou de la dsagrgation des roches prexistantes, ou du transfert par rosion des particules de sol ou dbris prsents la surface des sols (dchets, matires organiques) et que transportent fleuves, glaciers ou vents. Solubilit : La quantit maximale de moles de ce compos que l'on peut dissoudre ou dissocier, une temprature donne, dans un litre de solvant.


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Synergie : Action conjugue de deux ou plusieurs substances actives se traduisant par un effet de leur mlange suprieur celui qui devrait rsulter de laddition de leurs effets individuels. Toxicit aigu : La Toxicit aigu est la toxicit induite par ladministration dune dose unique et massive de substance(s) toxique(s). Toxicit chronique : Effet long terme pouvant tre reli un changement dans la croissance, le mtabolisme, la reproduction et la rsistance aux maladies ou conduisant la mort dun organisme et d la prsence dans son milieu dune ou plusieurs substances.

INTRODUCTION Les substances pharmaceutiques sont des molcules utilises dans le but dinduire un effet biologique favorable la sant dans lorganisme animal ou humain. Leur importante utilisation est lorigine dune contamination gnralise des milieux aquatiques par un large spectre de molcules. Elles peuvent tre considres comme des polluants persistants du fait de leur rejet continu dans lenvironnement et, parfois de leurs proprits intrinsques. Par ailleurs, bien que le risque rel pour lhomme et lenvironnement demeure difficile caractriser, des tudes montrent que certaines dentre elles peuvent avoir des effets nfastes sur les cosystmes. La contamination des milieux aquatiques par les substances pharmaceutiques fait pour cela lobjet dtudes de plus en plus nombreuses depuis une dizaine dannes. Le document prsent sinscrit dans le prolongement de la synthse technique intitule Impact sur les cosystmes des rsidus de substances mdicamenteuses dans les eaux (Romestaing, 2006). Cette synthse prsente essentiellement une description de la situation avec :

- les substances pharmaceutiques tudies dans le monde, - les concentrations de ces molcules mesures dans les milieux aquatiques, - les mthodes destimation des concentrations thoriques dans lenvironnement, la

mthode dvaluation du risque cotoxicologique - ainsi que les divers impacts des rsidus pharmaceutiques dont celui sur la sant

humaine et sur lantibiorsistance des bactries environnementales. Lobjectif de la prsente synthse est dapprofondir certains aspects du document prcdent et dy apporter des lments complmentaires. Elle fait le point sur un aspect particulier des connaissances, qui est limpact sur leau et les milieux aquatiques, replac dans une approche FPEIR : Forces motrices, Pression, Etat, Impacts, Rponses, telle quutilise par lAgence Europenne de lEnvironnement (AEE). Cela permet une analyse structure facilitant la lecture et la comprhension des points cls dans la mesure des impacts et la rponse y apporter. En suivant cette approche, Les forces motrices et les pressions conduisant la contamination sont dabord dtermines suivi de ltat de la contamination des milieux aquatiques en voquant en premier lieu la slection, lchantillonnage et lanalyse des substances rechercher. Les impacts des substances mdicamenteuses sont ensuite valus au regard de ces informations. Nous verrons enfin quelles sont les rponses cette contamination et plus spcifiquement les outils rglementaires et moyens dintervention qui existent ou pourraient tre mis en place dans le but de la limiter.


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FORCES MOTRICES ET PRESSIONS CONDUISANT A LA CONTAMINATION Les forces motrices et les pressions (reprsente par le F et le P de lapproche FPEIR) sont les premires caractristiques identifier lorsquil sagit dtudier une contamination environnementale. Elles sont en effet, lune des cls pour la comprendre, la prdire et surtout la matriser.

o DEFINITION DE SUBSTANCE PHARMACEUTIQUE Les substances pharmaceutiques sont des molcules possdant des proprits curatives, prventives ou administres en vue d'tablir un diagnostic. Elles sont classes selon :

- leffet pour lequel elles sont conues (antibiotiques, analgsiques), - leur structure chimique (parmi les antibiotiques : quinolones, cphalosporine), - leur mode daction (anti-mtabolites ou agents alkylants) (Roig, 2008).

Leurs proprits physicochimiques leur confrent des capacits de franchissement des membranes biologiques (Acadmie nationale de pharmacie, 2008). Elles sont gnralement considres comme des polluants mergents compte tenu du rcent intrt dont elles font lobjet, et sont souvent classes dans une catgorie que lon qualifie de micropolluants car les concentrations retrouves dans les milieux aquatiques sont de lordre du nanogramme ou du microgramme par litre (Roig, 2008).

o FORCE MOTRICE ET PRESSIONS, FLUX ET VOIES DAPPORT DES SUBSTANCES PHARMACEUTIQUES

La force motrice de cette contamination est tout simplement la prservation de la sant humaine et animale. Elle se traduit par une consommation et une utilisation dune ou plusieurs substances dans le but dobtenir un effet thrapeutique chez lorganisme trait. En rgle gnrale il nest pas possible, compte tenu des voies dadministration classiques de ces substances (orales, injection), dadministrer la dose ncessaire et suffisante pour obtenir leffet souhait. Il y a donc un dosage par excs qui conduit des rejets par les organismes avec leurs excrtas voire avec les organismes eux-mmes en cas deffet ltal. Il en rsulte une pression sur le milieu naturel due la ncessit dliminer excrtas ou organismes et qui conduit lintroduction des substances pharmaceutiques dans lenvironnement. Celle-ci se fait par des voies prsentes dans la figure 1 ci dessous. Figure 1: Voies de contamination des milieux aquatiques par les substances pharmaceutiques.


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Il importe de distinguer :

- lmetteur primaire qui est la source, - les tapes de cheminement avec la collecte (rseau deaux uses, collecte de

dchets) et le traitement (station dpuration, pandage agricole). Elles sont considres comme des pressions car elles reprsentent un risque de pollution pour le milieu,

- le rejet final au milieu (exutoire de station dpuration, sous-sol.). Cela permet ensuite de dfinir plus prcisment les priorits daction. Les voies de contamination prsentes dans cette figure sont expliques ci-dessous.

Les rejets des systmes dassainissement Comme lindique la figure 1, la voie principale de contamination des milieux aquatiques par les mdicaments usage humain est constitue par les rejets deaux uses dans le milieu rcepteur. Elles contiennent les molcules qui ont rsist au passage dans lorganisme, les rseaux de collecte et les stations dpuration (STEP) (Romestaing, 2006). Les sources de ces substances sont les humains malades qui sont des microsources ponctuelles. Cependant la contamination peut tre considre comme diffuse dans la mesure o lon mlange dans la mme conduite les effluents de personnes malades et en bonne sant. La pollution rsultante est introduite dans le milieu aux points de rejet des stations dpuration, par des fuites ou lors de dbordements du rseau en cas de pluies importantes. Les

Usage vtrinaire

- levages - animaux domestiques - parcs animaliers (essentiellement antibiotiques, antiparasitaires et hormones)

Station de traitement des eaux uses (STEP)

Eaux de surface (continentales et marines)

Eaux souterraines

Boues (pandage)

Excrtion Rseau deaux uses Dcharge

Dbordement Fuites

- Excrtion, traitements, pandage de lisier et fumier ruissellement, infiltration - pisciculture

Ruissellement Infiltration

Milieux aquatiques

Effluents de STEP

Voies principales Voies secondaires Lgende :

Usage humain

- hpitaux (grande partie des antibiotiques usage humain, anticancreux et produits de contraste) - particuliers

Dchets domestiques


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substances pharmaceutiques prsentes dans les eaux uses proviennent de deux types deffluents : urbains et hospitaliers (Acadmie nationale de pharmacie, 2008).

- Dans les effluents urbains, en plus des substances issues du mtabolisme humain, on retrouve dautres composs via lutilisation de toute la panoplie des produits cosmtiques ou mnagers dusage courant et par llimination de mdicaments non utiliss et prims via les viers et les toilettes. En Allemagne, il apparat que 10% de la population pratique rgulirement ce type dlimination (Keil, 2008). Ce taux slve 11,5% au Royaume-Uni et 35,4% aux Etats-Unis (Acadmie Nationale de Pharmacie, 2008).

- Les effluents hospitaliers sont, en terme de volume, beaucoup moins importants que

les effluents urbains. Aux Pays-Bas, le volume des effluents dhpitaux ne reprsente que 0,4% du volume total deaux uses (Kampa et Vidaurre, 2008). Malgr cela, les tablissements de sant sont des sources importantes de substances pharmaceutiques dans les eaux uses. Ce sont notamment les sources les plus importantes danticancreux et de produits de contraste (particulirement persistants dans lenvironnement) (Montiel, 2006). 25% des antibiotiques usage humain utiliss, le sont dans les hpitaux et la concentration en antibiotiques dans leurs effluents est de 4 100 fois plus leve que dans les effluents municipaux (Zabczynski et al., 2008). Aux Pays-Bas il a t calcul que les produits pharmaceutiques provenant des hpitaux reprsentent en moyenne 20% de la quantit totale prsente dans lenvironnement et que les eaux uses des hpitaux peuvent contenir, pour certains composs, de 30% plus de 50% de la quantit totale prsente dans le rseau deaux uses municipal (Kampa et Vidaurre, 2008).

Outre les rejets deaux uses, les mdicaments usage humain peuvent atteindre les milieux aquatiques par dautres voies.


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Les dcharges et la rutilisation des produits des STEP La contamination des sols due aux dcharges, lpandage de boues et lutilisation pour lirrigation deau traite provenant des STEP peut induire une contamination des milieux aquatiques via le ruissellement et linfiltration de leau qui transporte les substances pharmaceutiques en solution (Oppel et al., 2004 ; Acadmie nationale de pharmacie, 2008 ; Chefetz et al., 2008 ; Lapen et al., 2008 ; Topp et al., 2008 ; Zabczynski, 2008 ; Dubroca et al., 2009 ; Edwards et al., 2009 ; Sabourin et al., 2009 ; Xu et al., 2009 ). Cependant, nous navons pas trouv de travaux quantifiant ces flux de polluants. On peut raisonnablement supposer quils sont faibles, compar la contamination via les rejets deaux uses (traites ou non). En effet, dans lutilisation en agriculture, les eaux uses et les boues sont dans un premier temps transfres sur les sols, dont la communaut biologique active participe aux processus de biodgradation, avant que les processus de transfert vers les eaux interviennent, alors que leau use rejete par les systmes dassainissement est directement dverse dans le milieu aquatique (Petrovic et Barcelo, 2007).

Les pratiques vtrinaires En ce qui concerne les mdicaments vtrinaires, ils sont utiliss pour le traitement des animaux domestiques et, en trs grande majorit, en agriculture. Ils sont comme chez les hommes, mtaboliss et excrts par les animaux et introduits dans lenvironnement directement par traitement des animaux et par leurs djections ou indirectement par pandage de fumier et de lisier. Ils se retrouvent ensuite dans les milieux aquatiques via le ruissellement et linfiltration des eaux dans les sols. Il sagit l aussi dune contamination diffuse. Les classes de substances les plus utilises en agriculture sont :

- les antibiotiques appartenant aux sous-classes ttracyclines, sulfonamides et macrolides,

- les antiparasitaires, - les hormones (Acadmie nationale de pharmacie, 2008 ; Sadezki et al., 2008).

En pisciculture, les antibiotiques sont administrs aux poissons gnralement par lintermdiaire de la nourriture. Environ 70 80% des antibiotiques administrs ne sont pas consomms ou sont excrts et se retrouvent dans le milieu aquatique (Acadmie nationale de pharmacie, 2008). Les proportions de substances pharmaceutiques provenant de lusage vtrinaire rejetes dans lenvironnement restent inconnues (Petrovic et Barcelo, 2007).

Lindustrie pharmaceutique Lindustrie pharmaceutique peut tre une source ponctuelle de contamination des milieux aquatiques bien quelle soit soumise au respect des bonnes pratiques de fabrication, des normes ISO 14000 et de la lgislation sur les Installations Classes pour la Protection de lEnvironnement (ICPE). En effet, des rejets peuvent tout de mme se produire, soit ponctuellement en raison daccidents de fabrication, soit de manire plus rgulire parce que les techniques dpuration un cot conomique raisonnable ne permettent pas dobtenir un rendement de 100% dlimination. Par exemple, des industries pharmaceutiques sont en partie responsables de la contamination du lac Lman et plusieurs sites de production sont lorigine de rejets de 45 Kg par jour dans le Rhin (Edder et al., 2007 ; Acadmie Nationale de Pharmacie, 2008). Afin de vrifier et mesurer la pollution induite par ces flux, des tudes et suivis environnementaux sont effectus par les autorits de plus en plus frquemment et


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permettent destimer la contamination des milieux aquatiques par les substances pharmaceutiques.

ETAT DE LA CONTAMINATION DES MILIEUX AQUATIQUES

o SELECTION DES SUBSTANCES PHARMACEUTIQUES RECHERCHER Lune des premires tapes raliser lors dune tude de la contamination environnementale par les substances pharmaceutiques est la dtermination des molcules rechercher. En effet, elles sont produites, vendues et consommes en trs grand nombre et les usages et les proprits intrinsques de certaines substances font quelles nont que peu de chances dtre en contact avec leau. Il nest donc pas concevable ni raisonnable de toutes les rechercher. On peut dterminer des molcules rechercher en priorit laide dune mthode de slection. Trois exemples de mthodes labores en France sont prsents ci-dessous.

- Une hirarchisation des substances mdicamenteuses, labore par lAFSSA en 2006, combine les critres suivant : volume produit, activit, solubilit, mtabolisme et faisabilit analytique. Elle a permis de faire une liste de 76 substances, modifiable en fonction des rsultats des campagnes de prlvement et de lvolution du march pharmaceutique (Vo Van-Regnault et al., 2008).

- Un processus de slection rcemment dvelopp par le Cemagref est bas sur

lvaluation de lexposition environnementale et le risque pour lenvironnement (utilisation de donnes cotoxicologiques, pharmaceutiques et physicochimiques). 40 composs parents et 14 mtabolites ont t slectionns. 21 des 40 composs parents ont dj t recherchs dans les milieux aquatiques et ont tous t dtects, ce qui atteste dune bonne corrlation entre cette approche thorique et la contamination relle (Besse et Garric, 2008).

- LINERIS, assist par lOffice International de lEau, a dvelopp pour le compte de la

Direction Gnrale de lEnvironnement une mthodologie de slection des substances chimiques parant de l'univers des substances pour arriver une liste de substances classes par ordre de priorit. les substances classes en tte ayant vocation tre incluses dans la liste des substances prioritaires de la Directive Cadre sur l'Eau. Cette mthode peut sappliquer aux substances pharmaceutiques. Elle est base sur les donnes disponibles de suivi des substances dans les milieux, sur des modlisations tenant compte des proprits des substances, des tonnages vendus et dautres lments, et sur les rsultats des dossiers dvaluation des risques des substances (Fribourg-Blanc et al., 2010).

o ECHANTILLONNAGE ET ANALYSE DES SUBSTANCES PHARMACEUTIQUES Les tapes dchantillonnage et danalyse des substances pharmaceutiques ont une importance considrable sachant que la fiabilit des rsultats des tudes de contamination dpend, en partie, de leurs performances. Elles ncessitent dailleurs des prcautions particulires pour ne pas contaminer les prlvements.

Echantillonnage


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Avant lanalyse, il faut dabord procder lchantillonnage des matrices (eau, Matires En Suspension (MES), sdiments, organismes vivants) analyser. La contamination varie dans le temps et dans lespace et un chantillon ponctuel nest pas forcment reprsentatif de la contamination du milieu. Pour obtenir une image moyenne de ltat de contamination dun milieu, on peut raliser un chantillonnage intgratif (qui permet une intgration des prlvements dans le temps). La mthode la plus performante consiste en lutilisation dadsorbants qui captent les composs prsents dans leau et qui sont exposs dans le milieu pendant une dure plus ou moins longue (plusieurs jours en gnral). Lchantillonneur POCIS (Polar Organic Chemical Integrative Sampler) est en particulier utilis pour les substances pharmaceutiques (Budzinski, 2009). Le type dchantillonnage effectu influe donc sur les rsultats danalyse et il est ainsi important den tenir compte lors de linterprtation des donnes. La procdure dchantillonnage nest pas toujours la mme selon les laboratoires car il nexiste pas de mthode normalise. Une des procdures pratique couramment est prsente dans le tableau 1 en annexe.

Analyse Les chantillons prlevs sont en gnral analyss 48 heures aprs lchantillonnage (Miao et Metcalfe, 2007). Lanalyse des substances pharmaceutiques emploie diffrentes mthodes selon la classe de substances. Celles-ci sont prsentes dans le tableau 2 en annexe. Le cot dune analyse est variable en fonction des laboratoires, de la matrice, de la nature et du nombre de substances recherches mais se situe gnralement autour de la centaine deuros. Globalement la sensibilit dune mthode analytique sexprime par sa limite de dtection et sa limite de quantification. Elle sest grandement amliore ces dernires annes car les mthodes danalyse les plus rcentes permettent de descendre des concentrations de lordre du nanogramme par litre (ng/L). Malgr cela, les performances analytiques sont encore trs variables entre les laboratoires et il nest pas rare de trouver des carts de sensibilit pouvant aller jusqu un facteur de 1000 ou plus (Hanke et al., 2009). Cela est d au fait quil nexiste pas encore de mthode reconnue au niveau europen ou international pour analyser toutes les substances et tous les supports (eau, sdiment, biote). De nombreux travaux sont encore en cours pour normaliser des mthodes. Cest notamment le cas pour les polluants mergents au travers du rseau europen NORMAN (prsent dans le tableau 7 en annexe), coordonn par lINERIS. De plus, plusieurs biais sont mis en vidence lors des procds danalyse. Par exemple, on observe que le matriel ayant dj servi peut tre contamin et peut ainsi relarguer des substances dans les chantillons (Budzinski, 2009). Le nombre dtapes sparant le prlvement de lchantillon du rsultat final de concentration et limplication de plusieurs acteurs sont aussi des sources derreur dans les rsultats. Une automatisation des changes est impulse par la normalisation des donnes et la mise en place par le SANDRE (Service dAdministration National des Donnes et Rfrentiels sur lEau) dun protocole dchange appel EDILABO. Celui-ci devient progressivement obligatoire pour toutes les analyses dans le domaine de leau. Il a permis damliorer cette tape cl et de diminuer les cots. Un autre aspect du domaine analytique amliorer est la mutualisation et le partage des rsultats car cela permet un usage plus large de la mme analyse. En effet, les budgets consacrs aux suivis environnementaux sont contraints, alors que le nombre de substances suivre ne cesse daugmenter. Cela ncessite damliorer la chane de collecte des donnes, dharmoniser les dfinitions et dinstaurer une obligation de conserver un minimum


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dinformations sur lanalyse ralise allant au-del dune valeur de concentration et dune unit. Il serait utile de conserver par exemple la trace de la mthode danalyse employe, ses limites de dtection et de quantification et la fraction analyse, pour garantir la fiabilit du rsultat obtenu. Cette mutualisation est dj prsente en France au travers du Rseau National de Bassin et de la banque des donnes sur leau. Elle devra probablement tre tendue et amliore pour permettre un usage plus diversifi des analyses ralises (Fribourg-blanc, 2010). Enfin, il est galement important de dvelopper des mthodes danalyses des mtabolites et des produits de dgradation des substances car mme si la molcule mre a t dgrade, les produits de dgradation peuvent savrer tout aussi problmatiques (Petrovic et Barcelo, 2007). Malgr ces lacunes, lamlioration notable des performances analytiques contribue la ralisation dtudes et de suivis de plus en plus nombreux travers le monde. Nous allons maintenant nous intresser aux donnes rcoltes.

o CONTAMINATION DES MILIEUX AQUATIQUES, LE CAS DU MILIEU MARIN ET DES SEDIMENTS

Une contamination des effluents de STEP, des eaux de surface, des eaux souterraines, des eaux de boisson et des milieux marins par des substances pharmaceutiques a t mise en vidence dans des concentrations allant du nanogramme au microgramme par litre. Selon un rapport (Schlsener et al., 2008), 45 000 donnes de mesures dans les milieux aquatiques concernant 180 substances pharmaceutiques appartenant 11 classes ont t recherches dans le monde. Parmi celles-ci, 150 ont t dtectes dans les milieux aquatiques. Les concentrations maximales mesures sont prsentes dans le tableau 3 en annexe pour une partie des substances (Boxall, 2008a). Pour la contamination des eaux continentales, on se reportera utilement la synthse de Romestaing. La suite de cette partie complte ltat des lieux fourni en se focalisant sur les contaminations du milieu marin et des sdiments.

Le milieu marin Le milieu marin peut tre contamin par des substances polluantes dorigine continentale essentiellement issues de rejets deaux uses, des changes atmosphriques et galement comme rceptacle des cours deau et donc des polluants quils contiennent. Ces polluants, bien que soumis un phnomne de dilution et de multiples ractions chimiques, peuvent affecter les organismes marins, et cest pour cela quil est essentiel de les y rechercher. Les donnes sur la contamination de ce milieu par les substances pharmaceutiques sont relativement peu nombreuses. Un rapport du projet KNAPPE runit des donnes de mesures de contamination des eaux marines ctires dans le monde (Sadezky et al., 2007). Le tableau 4 en annexe prsente la concentration environnementale moyenne mesure (Average - Measured Environmental Concentration : A-MEC) pour chaque substance dtecte. On peut y voir que 34 substances pharmaceutiques sont dtectes en milieu marin et que les concentrations vont nanogramme au microgramme par litre. Il est difficile destimer si le nombre de donnes par substance (allant de 8 44) est suffisant pour se faire une ide fiable des niveaux de contamination car cela dpend de nombreux facteurs tels que des proprits des substances recherches ou du type de milieu (Munaron, 2010). La carbamazpine est la substance qui prsente la concentration moyenne la plus leve


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(0,329 g/L) mais cest loxazpam qui prsente la concentration maximale la plus grande (2,183 g/L). Le tableau 5 prsente les rsultats de cinq tudes en Europe. Celles-ci montrent la prsence de certaines substances depuis des estuaires jusque dans des mers ouvertes dans le mme ordre de concentration. Libuprofne est la substance qui prsente les concentrations, maximale et mdiane, les plus leves (respectivement 2,37 g/L et 0,247 g/L). Cela peut sexpliquer par le fait que cette substance est trs repandue. Elle est de plus relativement persistante dans lenvironnement. En effet, sa demi-vie (le temps mis par la substance pour perdre la moiti de son activit) est de 32 jours (Garric et al., 2004) (Thomas and Langford, 2007).


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Les sdiments Il est tout aussi important dvaluer la contamination des sdiments et cela pour les raisons suivantes : il faut distinguer plusieurs compartiments au sein des milieux aquatiques qui interagissent de faon complexe : leau, les sdiments, les matires en suspension (MES) et les organismes. Certains polluants peuvent saccumuler dans les sdiments du fait de leurs proprits physico-chimiques. Ce compartiment devient ainsi la fois un rservoir environnemental de pollution et une source de contamination lorsquil est remis en suspension. Peu dtudes valuent la contamination des sdiments. La plupart des donnes rcoltes dans les tudes concernent les strognes et les antibiotiques (voir tableau 6 en annexe). Les strognes, tant peu hydrophiles, sadsorbent facilement sur les particules sdimentaires et peuvent donc saccumuler dans les sdiments. Les hormones strodes gnralement mentionnes dans la littrature sont le 17 -thinylstradiol, le dithylstilbestrol et le dithylstilbestrol actate. Elles sont dtectes de faibles concentrations du niveau du nanogramme par kilo. Les antibiotiques sont galement lipophiles et certains dentre eux tel que lofloxacine, la chlorottracycline, la flumquine et loxyttracycline sont mesurs des concentrations du niveau du microgramme par kilo (Hernando et al, 2005). Des antibiotiques macrolides dont lrythromycine et la spyramicyne, de libuprofne et un hypolipmiant, le bzafibrate, l encore des niveaux de concentration du microgramme par kilo, sont retrouvs dans les sdiments de certaines rivires comme le Po et le Lambro en Italie (Garric et Ferrari, 2004). Lors dune valuation de la contamination par les substances pharmaceutiques de certains sites du bassin Loire-Bretagne, les composs les plus frquemment retrouvs sont le propanol et lacide salicylique. Les molcules fluoxtine, paractamol, diazpam et furozmide sont galement dtectes mais plus rarement. Les concentrations sont l aussi de lordre du microgramme par kilo (Togola et al., 2008). La contamination de tous les types de milieux naturels aquatiques par une ou plusieurs substance(s) pharmaceutique(s) est donc avre et de mieux en mieux connue. La question des impacts de cette pollution se pose alors.

IMPACTS DE LA CONTAMINATION

o IMPACT SUR LES ECOSYSTMES

Test toxicologiques standards Une grande quantit de donnes est disponible lheure actuelle sur lcotoxicit des substances pharmaceutiques (20 000 tudes taient recenses en 2008). La plupart dentre elles sont issues de tests de toxicit aigu et chronique standardiss en laboratoire. Le projet KNAPPE a compar les concentrations actives (concentrations pour lesquelles un effet est observ), aux concentrations maximales mesures sur le terrain. Il savre que les concentrations actives de toxicit aigu observes sont toutes suprieures aux concentrations maximales mesures dans les milieux aquatiques. Pour la toxicit chronique, les concentrations actives sont suprieures aux concentrations mesures pour seulement deux substances. Il sagit de deux hormones de synthse : la 17 -thinylstradiol et la 17


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/-stradiol. Ce sont des perturbateurs endocriniens qui drglent le systme hormonal des individus et sont toxiques pour la reproduction. Ces rsultats permettent de conclure quaux niveaux de contamination mesurs, les risques de toxicit de la trs grande majorit des substances pharmaceutiques pour les organismes aquatiques sont ngligeables, except pour les deux molcules cites (Boxall, 2008a).

Effets non standards Cependant, des tudes ont rapport des effets inattendus, non recherchs et imperceptibles dans les tests normaliss induits par certaines substances (hormones, antibiotiques, rgulateurs lipidiques, diurtiques, bta-bloquants par exemple). Ces effets sont qualifis de non standards et ont lieu au niveau :

- molculaire : modifications de lexpression des gnes, - de lindividu : augmentation de lactivit cardiaque, modification des comportements

concernant laction de se nourrir ou de protger le nid par exemple. Ces modifications pourraient toucher la reproduction, la croissance, la capacit dvitement des prdateurs, le comportement, la capacit se nourrir des individus et ainsi impacter des populations. Il est par exemple prouv que les hormones de synthse induisent des modifications du cycle de vie des organismes aquatiques en agissant entre autre sur la fcondit (Garric, 2008). On peut galement mettre lhypothse que certaines substances pourraient tres cancrignes, mutagnes et toxiques pour la reproduction (CMR) et provoquer des effets pathognes tels que des tumeurs qui apparaissent plus ou moins longtemps aprs exposition. Il faut donc recalculer les concentrations actives en prenant en compte ces effets. Lorsque cela est fait, il apparat que les concentrations maximales mesures de deux autres substances, lacide salicylique et le paractamol, sont suprieures aux concentrations actives (Boxall, 2008b). Cest ce que lon peut voir dans le tableau 1 en annexe qui prsente les valeurs de concentrations actives (que les effets soient standards ou non) pour 49 substances dtectes dans les milieux aquatiques et le rapport des concentrations maximales mesures dans les milieux sur ces concentrations. Les tudes qui visent rechercher ce type deffet sont peu nombreuses et il est essentiel que la recherche volue vers elles car, selon le projet KNAPPE, les tests normaliss actuels ne sont pas adapts aux substances pharmaceutiques. De plus, les cosystmes sont exposs un cocktail de substances. Lorsquil y a plusieurs molcules de la mme classe, il est possible que leurs effets se cumulent ou encore quil y ait une synergie entre certains composs. Il faut galement considrer lcotoxicit des mtabolites qui reste encore peu tudie. La question du risque environnemental des substances pharmaceutiques reste encore floue pour la majorit des substances. Elle ne se pose cependant plus pour certaines substances (la 17 -thinylstradiol, la 17 /-stradiol, lacide salicylique et le paractamol) pour lesquelles un risque a t identifi, ce qui indique que ltat cologique des cours deau (au sens de la Directive Cadre sur lEau (DCE)) peut tre affect par cette contamination.

o AUTRES IMPACTS Selon la dfinition de la DCE, ltat cologique dun milieu dpend de la qualit biologique et de la qualit physicochimique de celui-ci comme le montre la figure ci-aprs. Cette dernire


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comprend les polluants synthtiques spcifiques (qui englobent les substances pharmaceutiques) et les polluants non synthtiques spcifiques.


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Figure 2 prsentant la notion de bon tat des eaux de surface.

La DCE exige un tat au moins bon pour lensemble des milieux aquatiques lhorizon 2015, et en tout tat de cause une la prservation ou lamlioration de cet tat. Lorsque des composs pharmaceutiques sont en concentration suffisante, ils peuvent conduire dgrader la qualit physicochimique et, partant, la qualit cologique et la qualit gnrale. En ce qui concerne ltat chimique au sens de la DCE, il nest pas affect pour linstant par la contamination par les substances pharmaceutiques (la liste des 41 paramtres actuels de ltat chimique des eaux de surface continentales ne contient aucune substance pharmaceutique) (Fray, 2009). On peut se demander si les substances pharmaceutiques ont un impact sur les traitements dpuration des eaux. En effet beaucoup dentre eux utilisent une activation de la communaut biologique prsente dans les eaux uses, dont des bactries qui peuvent tre affectes par certains mdicaments tels que les antibiotiques. Cest effectivement le cas. Ainsi Montiel (2005) fait tat de linactivation totale du traitement biologique dune STEP suite la rception de rejets de lindustrie pharmaceutique (in Romestaing, 2006). Cependant, il semblerait quaux concentrations auxquelles elles sont gnralement mises dans les eaux uses, les substances pharmaceutiques aient rarement un impact dtectable sur lefficacit des systmes dassainissement (Savary, 2009). On notera nanmoins quil sagit dune approche base sur lanalyse de la performance dpuration travers les paramtres classiques de lassainissement : MES, matire organique, azote et phosphore. La performance est galement largement influence par dautres facteurs. Par ailleurs, la connaissance et la matrise des communauts biologiques en puration restent trs partielles, et il est par consquent difficile de dire si la composition de la communaut varie en fonction des substances prsentes. Un autre impact de cette contamination est laccroissement de lantibiorsistance quelle peut induire chez des bactries environnementales. Ce phnomne reprsente un risque sanitaire potentiel pour lhomme, l aussi difficile valuer. Des prcisions sont disponibles dans la synthse de Romestaing (2006).

OUTILS POUR LIMITER LA CONTAMINATION DES MILIEUX AQUATIQUES PAR LES SUBSTANCES PHARMACEUTIQUES EN FRANCE ET EN EUROPE Les rponses cette contamination (reprsentes par le R de lapproche FPEIR) apportes par les pouvoirs publics et la recherche institutionnelle consistent essentiellement en :

- la ralisation dtudes ayant pour objectif damliorer les connaissances, - le stockage et la diffusion des donnes sur le sujet, - lvaluation des risques pour lhomme et lenvironnement,


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- lidentification et le dveloppement des outils et mesures qui existent dj ou mettre en place pour rduire cette contamination.


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Cest ces outils et mesures que sintresse ce chapitre. Un schma de synthse se trouve sur la figure 3 en annexe. Quelques projets en Europe et campagnes exploratoires en France sont prsents dans le tableau 7 en annexe. On peut tout de mme se demander sil est lgitime de mettre en place des mesures de matrise de la contamination puisque limpact des substances pharmaceutiques sur les organismes aquatiques est encore difficile caractriser prcisment. La rponse rside dans le principe de prcaution qui, depuis le trait de Maastricht de 1992, lgitime des dcisions et des actions qui sy rfrent. De plus, on observe une chute du nombre des individus et des effets tels que des perturbations de la reproduction chez certaines populations, sans que le suivi des substances impos par la rglementation permette de lexpliquer. Les substances pharmaceutiques ntant pas systmatiquement incluses dans les programmes danalyse de routine, il est possible que certaines dentre elles jouent un rle dans ces phnomnes.

o OUTILS REGLEMENTAIRES Un outil indispensable dans la matrise des pollutions est loutil rglementaire. Il est ncessaire didentifier sil existe dj des rglementations en faveur dune limitation des rejets de substances mdicamenteuses dans les milieux aquatiques.

valuation du risque environnemental La lgislation (Directive 2001/83/EC) prescrit la ralisation dune valuation du risque environnemental depuis 1993 pour les mdicaments usage humain et 1990 pour ceux usage vtrinaire. La synthse de Romestaing (2006) apporte des prcisions sur ce dispositif. Il est noter que cette rglementation ne sapplique pas aux molcules qui ont t mises sur le march avant son entre en vigueur. Pour pallier cela, il faudrait tablir une liste priorisant les molcules dont le risque environnemental devrait tre valu (Kampa et al., 2008). De plus, la rglementation nenvisage pas toutes les consquences cologiques, particulirement long terme.

Collecte et limination des mdicaments non utiliss et prims La rglementation europenne stipule, depuis 2004 pour les mdicaments usage humain et 2001 pour ceux usage vtrinaire que chaque Etat membre doit mettre en place un systme appropri de collecte des Mdicaments Non Utiliss (MNU) et prims qui seront ainsi limins par incinration haute temprature de faon limiter les risques de contamination de lenvironnement (Kampa et al., 2008). Le systme franais est le systme CYCLAMED, mis en place en 1992 et il ny a pas obligation de lutiliser. Il apparat que les systmes franais et allemand ne recueillent quune faible part des mdicaments non consomms car peu de personnes en connaissent lexistence. En Sude par contre, des mesures dinformation ont conduit ce quenviron 73% de la population limine ses mdicaments par ce systme (Grass et Lalande, 2005 ; Kampa et al., 2008).


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La Directive Cadre sur lEau (DCE) La liste de la DCE des substances prioritaires ou prioritaires et dangereuses pour lesquelles les Etats membres doivent mettre en place des mesures pour faire passer les concentrations en dessous des Normes de Qualit Environnementales (NQE) ne contient pour linstant aucun produit pharmaceutique. Cependant elle est revue tous les 4 ans. Par ailleurs, les Etats membres doivent identifier les autres substances rejetes en quantits significatives dans leurs masses deau et dangereuses pour les cosystmes et les ajouter la liste en tant que polluants spcifiques. Le Royaume-Uni et lAllemagne discutent de la possibilit dajouter des substances pharmaceutiques : lstradiol et lthinyl stradiol pour le Royaume-Uni ; le diclofnac, la carbamazepine et libuprofne pour lAllemagne (Kampa et al., 2008).

Autres rglementations La directive IPPC (Integrated Pollution Prevention and Control) stipule que les usines pharmaceutiques doivent limiter leurs rejets de dchets dans lenvironnement (Kampa et al., 2008). La circulaire 201/323 du 9 juillet 2001 prconise de stocker les urines un certain temps afin de diminuer lactivit des produits radioactifs utiliss dans les hpitaux avant de les rejeter dans le rseau deaux uses (Romestaing, 2006). Une directive cadre sur lutilisation durable des pesticides est en cours de publication. Il se peut quelle inclue des biocides et des antiparasitaires considrs comme des substances pharmaceutiques. En France, la Taxe Gnrale sur les Activits Polluantes (TGAP) sapplique, depuis 2000, aux activits de consommation et de livraison sur le march intrieur des produits antiparasitaires utiliss pour lentretien des animaux en agriculture1.

o AUTRES OUTILS Afin de limiter lapport de substances pharmaceutiques dans lenvironnement, il est primordial dagir en amont, sur leur consommation et leur utilisation. Plusieurs types de mesures existent pour cela :

Mesures conomiques Une des premires mesures conomiques peut tre lapplication du principe pollueur payeur. Cependant, une telle mesure ne pourra tre mise en place que si la question de lidentit du pollueur (les compagnies pharmaceutiques, le corps mdical ou les patients) est rsolue, ce qui nest pas le cas actuellement. Une autre approche est daccorder des incitations conomiques :

- soutenir les activits de recherche et dveloppement des industries pharmaceutiques qui travaillent sur la production de composs plus verts ,

- soutenir lachat des substances vertes par les consommateurs par le biais par exemple dune subvention couvrant les diffrences de prix entre les mdicaments verts et leurs homologues plus dangereux pour lenvironnement (Kampa et Vidaurre, 2008).

1 Dcision Administrative du 21 mars 2000 du Bulletin Officiel des Douanes


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Mesures de communication et dducation ciblant le comportement des professionnels de la sant et des consommateurs

Des mesures de communication peuvent galement tre mises en place. Celles si consistent en :

- laborer un classement des substances pharmaceutiques en fonction du risque environnemental quelles prsentent et un systme dinformation sur ce classement comme il a t fait en Sude. Ce systme, qualifi en Europe de modle sudois , permet de choisir le compos le plus vert cest dire prsentant le plus faible risque pour lenvironnement lorsque plusieurs composs de mme efficacit peuvent tre utiliss. Les informations rsultant de ce schma sont fournies aux mdecins et aux patients et sont disponibles sur le site www.fass.se (Kampa et al., 2008 ; Hartemann, 2009 ; Janusinfo, 2009).

- mettre en place un affichage plus clair dinformations sur les emballages (Acadmie nationale de pharmacie, 2008). Cela peut se faire par la cration dcolabels comme lenvisage lAllemagne.

- raliser des campagnes dinformation et des guides de bonnes pratiques pour rduire lutilisation et le rejet inappropri de mdicaments. LAllemagne par exemple a mis en place des instructions concernant lutilisation de certains produits et de fumiers.

- Inciter les producteurs indiquer plus clairement les doses suffisantes de traitement des patients et vendre des portions plus petites pour rduire la quantit de mdicament non utiliss (MNU).

- convaincre les hpitaux dajouter le profil environnemental parmi leurs critres de choix des mdicaments lors des achats (Kampa et Vidaurre, 2008).

Des mesures techniques sont galement envisageables en complment des mesures prcdentes.

Mesures techniques En plus du traitement la source, il est possible de se focaliser sur une tape du cheminement dans laquelle les substances sont encore suffisamment concentres pour limiter le cot des traitements. Ainsi les rejets hospitaliers devraient tre traits sur place pour limiter les rejets dans les eaux uses municipales, et par la suite dans lenvironnement, des grandes quantits de substances quils contiennent. Des traitements peuvent tre ajouts ou amliors dans les STEP dans le mme but. Les processus de traitement qui peuvent tre utiliss sont les suivants : phototolyse et ractions de Fenton, charbon activ, ozonation, biofiltration sur membrane (nanofiltration, osmose inverse), coagulation/floculation suivie dune filtration suivie dune dsinfection. (Zabczynski, 2008). Selon la littrature, ces traitements peuvent permettre dliminer la plupart des substances pharmaceutiques des taux suprieurs 95% (Projet Posidon, 2004 ; Petrovic et Barcelo, 2007 ; Kampa et Vidaurre, 2008). Lozonation des eaux rsiduaires est le procd de traitement qui prsente le plus grand potentiel dlimination de beaucoup de substances pharmaceutiques cibles et il est financirement abordable (Projet Posidon, 2004). Montiel (2006) considre que losmose inverse et la nanofiltration sont les traitements les plus adapts mais leur cot est lev. Cependant certains procds (ozonation par exemple) conduisent lintroduction de mtabolites toxiques dans lenvironnement et augmentent significativement le cot des traitements des STEP. Un rapport de lAgence de la Protection Environnementale (EPA) de


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Sude montre que des traitements supplmentaires dans les STEP doubleraient leur consommation dnergie et augmenteraient la facture deau des particuliers de 10% dans le meilleur des cas et de 100% selon la pire hypothse. Une autre approche serait de modifier les paramtres des traitements dj en place. Des tudes ont montr que lefficacit dlimination des substances mdicamenteuses en gnral est augmente lorsque :

- le temps de sjour dans les boues est compris entre 10 et 20 jours, - le temps de sjour dans leau est compris entre 12 et 25 heures, - le traitement de lazote est rallong.

Il faut noter que cela va lencontre de la tendance actuelle de gestion des STEP qui est de rduire les temps de traitement pour augmenter les dbits traits et la compacit. Certains pays sont dj prts adapter les traitements de leur STEP certaines substances pharmaceutiques. Cest le cas de lAllemagne dont lagence environnementale incite les industries de leau mettre en place des technologies permettant de rduire limpact des strognes prsents dans les eaux uses (Zabczynski, 2008). Afin de rduire les volumes deau traiter et de pouvoir ainsi utiliser des traitements trs efficaces qui peuvent tre trs onreux, une technologie (appelle NoMix) permettant la collecte spare des urines peut tre mise en place. La majorit des produits pharmaceutiques (67% 27% selon Rossi (2008), 80 90% selon Montiel (2006)) est excrte via les urines. Ainsi, cette technique permettrait de rcuprer une proportion significative des mdicaments consomms par la population une concentration 100 fois plus leve que dans les effluents deaux uses municipaux (Zabczynski, 2008) et 150 500 fois plus leve dans les effluents dhpitaux (Montiel, 2006). Dans les hpitaux, on peut galement simplement traiter les eaux uses provenant des toilettes sparment des eaux grises (autre provenance). Selon les estimations faites aux Pays-Bas, ce type de mesure permettrait dliminer environ 10% des substances pharmaceutiques excrtes dans le rseau deaux uses (Kampa et Vidaurre , 2008). Dautre part, les autorits peuvent mettre en place des outils de gestion des risques environnementaux pour les limiter, tels que des dossiers dvaluation du risque (RAR : Risk Assessment Report).


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CONCLUSION Les tudes sur la contamination des milieux aquatiques par les substances pharmaceutiques se sont multiplies ces dernires annes et des changes entre les pays ainsi quun partage des rsultats ont t possibles au travers de projets tel que le projet europens KNAPPE. Il ressort de tous ces travaux une contamination de tous les types de milieux aquatiques par une ou plusieurs substances dont limpact potentiel sur les cosystmes reste proccupant. Certains pays europens recherchent des solutions et mettent en place une politique de matrise de la contamination. La France nen nest pas encore ce stade bien que la rduction des missions soit lun des champs de rflexions des futurs plans dactions comme prsent lors du sminaire sur le sujet organis par lONEMA en 2009. Toutefois, la prise de conscience de cette contamination par la population est rcente et il reste de nombreuses tudes raliser. Il est notamment ncessaire daccentuer la recherche sur les effets non-standards que provoquent certaines substances sur les organismes aquatiques, les effets quinduit lexposition des mixtures de substances et la toxicit de leurs mtabolites. Au niveau analytique, il faut harmoniser les mthodes afin de permettre plus facilement des comparaisons entre les tudes et amliorer la mutualisation et le partage des donnes. Celles-ci sont dailleurs trop peu nombreuses en ce qui concerne certaines substances. Lacquisition de ces nouvelles donnes permettra dobtenir plus de certitudes sur limpact de cette contamination sur les cosystmes aquatiques et permettra aux pouvoirs publics de disposer dlments techniques tays pour orienter la politique de gestion des rejets de substances pharmaceutiques.


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ANNEXES TABLEAU 1 : prsentant une des procdures dchantillonnage courantes des substances pharmaceutiques (Miao et Metcalfe, 2007).

Etape 1 : prlvement Dans des rcipients en verre nettoys avec des solvants organiques avant utilisation.

Etape 2 : Transport au laboratoire Dans le noir et 4 C pour optimiser leur conservation. Etape 3 : Conservation Sols, sdiments ou boues conservs sous conglation -

20 C ou -80 C. Echantillons liquides acidifis puis ajout de formaldhyde, mthanol ou chlorure de mercure pour les prserver.

TABLEAU 2 : prsentant les principales mthodes danalyse utilises pour les substances pharmaceutiques (Petrovic et Barcelo, 2007).

Substances analyser Mthodes danalyse Antibiotiques et substances neutres Chromatographie Liquide (CL) couple une

Spectromtrie de Masse (SM) : CL-SM ou une Spectromtrie de Masse en tandem : CL-SM/SM.

Acides Chromatographie Gazeuse (CG) couple une Spectromtrie de Masse : CG-SM

strognes Les deux types de mthode prcdentes. Produites de contrastes CL-SM/SM et adsorbable organic bound iodine (AOI). Plusieurs substances en mme temps Analyses multirsidus. Permettent danalyser

simultanment jusqu 40 composs appartenant diffrentes classes, se font galement par les mthodes dans les deux premires cases.


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TABLEAU 3 : prsentant les concentrations actives2, les concentrations maximales mesures dans les milieux aquatiques, et le rapport entre ces concentrations (Boxall, 2008b).

Classe pharmaceutique Substance Concentration max mesure

(g/L)

Concentration active (g/L)

Rapport Concentration max

mesure/ concentration active

actominophne 10 1.10-1 1.102 Acides actylsalicylique 0,34 1.103 diclofnac 1,2 7,5.103 1,6.10-4 diazpam 0,033 1.101 3,3.10-3 ibuprofne 5,044 1.101 5,04.10-1 ktoprofne 0,3 1,56.104 1,92.10-5 naproxne 2 1,23. 104 1,63.10-4

Analgsiques et anti-inflammatoires

Acide salicylique 8,8 1.10-1 8,8.101 ciprofloxacine 0,03 5 6.10-3 enrofloxacine 0,02 1,43.101 1,4.10-3

Antibiotiques fluoroquinolones

ofloxacine 0,306 1.101 3,06.10-2 clarithromycine 0,26 2 1,3.10-1 roxithromycine 0,56 1.103 5,6.10-4

Antibiotiques macrolides

spiramycine 0,74 5 1,48.10-1 Antibiotiques pnicilines amoxyciline 0,006 2,2 2,73.10-3

sulfamthazine 0,22 1.103 2,2.10-4 Antibiotiques sulfonamides sulfamthoxazole 1,9 2,68.101 7,09.10-2 chlorottracyline 0,69 5.101 1,38.10-2 doxycycline 0,08 3,16.102 2,53.10-4 oxyttracycline 0,34 6,11.101 5,56.10-3

Antibiotiques tetracyclines

ttracycline 0,14 2,51.101 5,58.10-3 chloramphnicol 0,06 4,13.101 1,45.10-3 Autres antibiotiques trimethoprim 0,71 1,1. 104 6,45.10-5

Anti-dpresseurs fluoxtine 0,012 2,4.101 5.10-4 Antipileptiques carbamazpine 7,1 1,15. 104 6,2.10-4

methrotrexate 0,0 4,5. 104 6,67.10-9 Agents antinoplastiques tamoxifne 0,071 4,9.101 1,45.10-3 atnolol 0,241 1. 104 2,41.10-5 carazolol 0,11 1,48. 104 7,43.10-6 metoprolol 2,2 7,3.103 3,01.10-4

Btabloquants

propanolol 0,59 1,87.103 3,16.10-4 17-alpha thinylstradiol

0,831 1,66.10-3 5,01.102

17-alpha/bta stradiol 0,2 1,5.10-2 1,33.101 19-norethistrone 0,872 2,16.102 4,04.10-3 mestranol 0,407 5.102 8,14.10-4 estrone 1,6 1.102 1,6.10-2

Hormones et stroides

testostrone 0,214 1,5.103 1,43.10-4 clofibrate 0,04 1,06.102 3,77.10-4 Rgulateurs lipidiques gemfibrozil 1,55 1,88. 104 8,24.10-5 caffine 6 5,27. 104 1,14.10-4 cotinine 0,9 1.103 9.10-4 digoxine 0,26 1.101 2,60.10-2 diltiazme 0,049 1,52.105 3,22.10-7 flurosmide 0,255 1,56.102 1,63.10-3

Autres

glibenclamide 0,012 1.105 1,2.10-7

2 Concentrations dans le milieu pour lesquelles un effet est observ chez les organismes lors dtudes sur la toxicit dune substance chimique


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hydrochlorothiazide 0,236 1.105 2,36.10-6 metformine 0,15 1.105 1,5.10-6 nifdipine 0,01 5,77.103 1,73.10-6

TABLEAU 4 : prsentant les concentrations moyennes et maximales mesures dans les eaux marines ctires en Europe (Sadezky et al, 2007)

Substance Pays A-MEC3 : moyenne des concentrations (g/L)

Concentration maximale (g/L)

Nombre de donnes

1-HydroxyIbuprofne France 0 0 8 France 0 0,563 8 2-HydroxyIbuprofne

Norvge 0 0,002 12 Acide 4-Chlorobenzoque France 0 0,035 8 6-o-desmethyl naproxne France 0 0,161 8

Alprazolam France 0 0 8 Amoxicilline Chine 0 0 20

Atnolol France 0,016 0,245 8 Bzafibrate France 0,003 0,026 8

Bromazpane France 0 0,356 8 France 0,329 0,997 4 Carbamazpine

Etats-Unis 0,005 0,078 44 Chloramphnicol Chine 0 0 20

Cimetidine Etats-Unis 0 0,067 44 France 0 0 8 Acide Chlofibrique

Allemagne 0 0,019 15 Clotrimazole France 0 0 8

Codine Etats-Unis 0,005 0,105 44 Diazpam France 0 0,004 8 Diclofnac France 0,032 0,101 8 Diltiazme Etats-Unis 0,001 0,013 44

Erythromycine Chine 0,003 0,005 20 France 0 0,027 8 Fnofibrate

Etats-Unis 0 0 38 Acide Fnofibrique France 0 0 8

France 0 0 8 Fluoxtine Etats-Unis 0 0,007 17

Furosmide France 0,01 0,118 8 Gembibrozil France 0 0,018 8

Hydrocodone Etats-Unis 0,002 0,025 38 France 0 0,021 8

Allemagne 0 0 2 Ibuprofne

Norvge 0 0,001 12 France 0 0 8 Ketoprofne

Etats-unis 0 0 38 Lorazpam France 0,013 0,013 8 Metformin Etats-Unis 0 0,092 44 Metoprolol France 0,005 0,118 8 Naproxne France 0,011 0,214 8 Nifdipine Etats-Unis 0 0,004 41

Norfloxacin Chine 0,011 0,028 20 Ofloxacin Chine 0,008 0,016 20

Oxazpam France 0,519 2,183 8 France 0,013 0,162 8 Paractamol

Etats-Unis 0,018 0,188 44 Phenazon Etats-Unis 0 0 38 Propanolol France 0,021 0,224 8 Ranitidine Etats-Unis 0 0 44

Roxithromycin Chine 0,006 0,031 20 Salbutamol Etats-Unis 0 0 17

3 Concentration environnementale moyenne mesure [Average - Measured Environmental Concentration : A-MEC ]


Mars 201034 / 39

Sulfadiazine Chine 0 0 20 Sulfamethazine Chine 0 0 20

Chine 0 0 20 France 0,028 0,24 8

Sulfamethoxazole

Etats-Unis 0,006 0,081 44 France 0 0 8 Trimethoprim

Etats-Unis 0,005 0,125 44 Warfarin Etats-Unis 0 0,005 44 Zolpidem France 0 0,005 8 Tableau 5 prsentant les concentrations des substances pharmaceutiques recherches dans les eaux marines ctires lors de cinq tudes en Europe (Thomas and Langford, 2007) Substance Rang de concentration

(g /L) Mdiane de

concentration (g/L) Lieu

Acide clofibrique


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Tableau 6 prsentant les concentrations de certaines substances mdicamenteuses dans les sdiments (Hernando et al, 2005)

Classe de mdicament Subtances Rang de concentration (g/kg) Moyenne (g/kg) Tylosin 0,003-0,578

Ofloxacin 0,003 Chlorottracycline 0,073

Fluomquine 0,578

Antibiotiques

Oxyttracycline 0,246 Hormones strodes 17--Ethinyl 0,028-0,051


Mars 201036 / 39

Tableau 7 : prsentant des tudes ralises en France et en Europe (Duchemin, 2007 ; Brack et al., 2008 ; Dulio, 2008 ; Keil, 2008 ; Munthe, 2009 ; Staub, 2009 ; Ternes, 2009).

Nom de ltude ou du rseau

Thme de ltude ou du rseau Annes

rseau NORMAN (rseau Europen)

Rseau permanent pour les laboratoires nationaux de rfrence, les centres de recherches et les organismes travaillant sur la surveillance et le biomonitoring des substances polluantes mergentes dont les substances mdicamenteuses. Objectifs : amliorer les changes dinformations, la collecte de donnes sur les substances polluantes mergentes, encourager le dveloppement de mthodes de mesure et danalyse normalises et promouvoir lamlioration des connaissances sur ces substances. 3 bases de donnes sont consultables sur le site internet http://www.norman-network.net/index_php.php.

Depuis 2005

KNAPPE(Knowledge and Need Assessment on Pharmaceuticals Products in Environmental Waters) (projet Europen)

Runion des rsultats de projets en cours ou passs, des donnes provenant de sources gouvernementales, de la littrature scientifique et des industries de production des substances pharmaceutiques afin de faire ltat des lieux de la connaissance sur de nombreux aspects de la contamination des milieux aquatiques par les substances pharmaceutiques en Europe. Rapports disponibles sur le site internet http://www.knappe-eu.org/. Dveloppement dune base de donnes cotoxicologique des substances pharmaceutiques.

(2007-2008)

ERAPharm (projet Europen)

Amlioration des connaissances et des mthodes sur lvaluation des risques environnementaux que peuvent prsenter les substances pharmaceutiques usages humain et vtrinaire. Site internet : http://www.erapharm.org/

2005-2007

- NEPTUNE (projet Europen) - AMPERES (projet Franais) - POSEIDON (projet Europen)

Evaluation de la prsence des substances polluantes mergentes, dont font partie les substances mdicamenteuses, dans les eaux rsiduaires urbaines et de leur limination par les traitements des STEP. Plus dinformations sur les sites http://www.eu-neptune.org/index_EN, http://www.cemagref.fr/Informations/Actualites/Actu/epuration/07/index.htm, http://www.poseidon.geo.uni-mainz.de/the_objectives.htm

- depuis 2007 - 2005-2008 - 2001-2004

START (projet Allemand) Evaluation des moyens de rduction de la pollution de leau par les substances mdicamenteuses et llaboration dun document qui fournit des informations et des recommandations concrtes pour la mise en place de moyens dintervention et de mesures (Keil, 2008). Site internet : http://www.start-project.de/french.htm

Mediflux (projet Franais) Modlisation des flux de rsidus de mdicaments dans les effluents liquides des hpitaux.

2005-2008

SOCOPSE (Source Contrle Of Priority substances in Europe) (projet Europen)

Elaboration dune mthode et doutils dont un systme daide la dcision pour permettre le choix de mesures mettre en place afin de rduire les missions de pollution des eaux par les substances prioritaires listes dans la Directive Cadre sur lEau. Outils applicables aux produits pharmaceutiques. Plus dinformations sont disponibles sur le site http://www.socopse.se/

2006-2009

MODELKEY (projet Europen)

Elaboration doutils exprimentaux tel que des modles pour tablir des liens de cause effet fiables entre la pollution chimique par des polluants dj connus ou nouveaux et ltat cologique des masses deau et pour valuer le risque de cette pollution sur les cosystmes. Outils applicables aux substances mdicamenteuses. Site internet : http://www.modelkey.org/

2005-2010

PNETOX (Programme National de recherches en Ecotoxicologie) (programme franais)

Amlioration de la connaissance du devenir des polluants et des effets des substances polluantes dont les substances mergentes. Site internet : http://www.ecologie.gouv.fr/-PNETOX-.html

Depuis 2000

Mtaux et micropolluants organiques dans les eaux du lac Lman (tude belges)

Recherche de substances pharmaceutiques en 5 points de prlvements sur le lac Lman.

2006

PNSE1 Recherche de rsidus de mdicaments et de perturbateurs endocriniens dans le bassin Seine-Normandie (tude franaise)

Les partenaires de ces campagnes dchantillonnage taient la DRASS Basse Normandie, Agence de lEau Seine Normandie et le BRGM Orlans.

2006-2008

Recherche de rsidus mdicamenteux dans les eaux de surface (tude franaise)

Les partenaires de ces campagnes dchantillonnage taient la rgion Centre, le BRGM et lAELB.

2005-2008

Impacts des substances pharmaceuti

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