Bonnes pratiques de fabrication

Contamination croiséeNettoyage

Contamination croisée

La contamination d'une matière première ou d'un produit par un autre produit doit être évitée. Origine possible : libération incontrôlée de

- poussières, - gaz, - vapeurs, - aérosols - ou organismes

à partir des : - matières premières - produits en cours de fabrication, - résidus provenant du matériel - des vêtements des opérateurs.

Chapitre I.5 Production, I.5.18 Prévention des contaminations croisées penda nt la fabrication

Contamination croisée

L'importance du risque varie selon le type de contaminant et de produit contaminé. Parmi les contaminants les plus dangereux, on trouve :

- les substances hautement sensibilisantes, - les préparations biologiques contenant par

exemple des organismes vivants, - certaines hormones; - les cytotoxiques - ou d'autres médicaments hautement actifs.

Les médicaments pour lesquels la contamination croisée présente un risque majeur sont :

- les médicaments injectables et - les médicaments administrés à fortes doses - les médicaments administrés pendant une longue

période.

Chapitre I.5 Production, I.5.18 Prévention des contaminations croisées penda nt la fabrication

Contamination croisée

Mesures techniques ou organisationnelle pour limiter les risques de contamination croisée :

- Production dans des zones séparées (exigée pour des produits comme les pénicillines, les vaccins vivants, les préparations bactériennes vivantes et certains autres produits biologiques),

- Production par campagnes (séparation dans le temps) suivies d'un nettoyage approprié ;

- Installation de sas et de systèmes d'extraction d'air ;

- Port de vêtements protecteurs

- Utilisation de procédures de nettoyage

- Utilisation de "systèmes clos" de fabrication ;

- Vérification de l'absence de résidus et l'usage d'étiquettes mentionnant le statut "nettoyé " ou "non nettoyé " du matériel.

Chapitre I.5 Production, I.5.18 Prévention des contaminations croisées penda nt la fabrication

Validation de nettoyage

Validation du nettoyage : preuve documentée qu'une procédure de nettoyage approuvée fournira des équipements adaptés à la fabrication de médicaments.

Glossaire fascicule BPF n°2011/8bis

Valider une méthode de nettoyage consiste à démontrer de manière documentée , que les différentes étapes d’un procédé de nettoyage, conduisent à obtenir une surface ne comportant pas de contamination résiduelle supérieure à une limite préalablement fixée , et ceci de manière reproductible

Les textes

36. Les opérations de nettoyage doivent être validées en vue de confirmer l’efficacité de la procédure de nettoyage.

Les teneurs limites en résidus, produits de nettoyage et contamination microbienne doivent logiquement être fixées en fonction des matériaux et des produits utilisés.

Ces limites doivent pouvoir être atteintes et vérifiées .

37. Des méthodes analytiques validées dont la sensibilité permette la détection des résidus ou contaminants doivent être utilisées.

38. En général, seules les procédures de nettoyage applicables aux surfaces de l’équipement en contact avec les produits doivent être validées. Les intervalles entre l’utilisation et le nettoyage ainsi qu’entre le nettoyage et la réutilisation doivent être validés.

LD. 15 Qualification et validation, Validation des procédés, validation de nettoyage

Validation du nettoyage

Comment établir une procédure de nettoyage� Définir les étapes clés de la validation� Vérifier les pré-requis� Définir les paramètres de temps critiques� Lister les traceurs potentiels� Avantages et inconvénients des différentes méthodes

de prélèvement� Stratégie de prélèvement� Sélection de composants d’équipements

facilitant le nettoyage et sa validation� Détermination des limites d’acceptation de

contamination microbienne (produit stérile ou non stérile) et chimique

Validation des procédés de nettoyage

� Détermination de la stratégie : � pourquoi, � quels moyens, � délais, � type d’approche, � constitution de l’équipe de pilotage

� Définition des éléments concernés :� équipements de production, � produits fabriqués, � méthodes de nettoyage

� Sélection des contaminants à rechercher� Détermination des critères d’acceptation (y compris

reproductibilité)

Méthodologie générale

Validation des procédés de nettoyage

� Choix et validation des méthodes de prélèvement� Choix et validation des méthodes d’analyse� Détermination du nombre d’essais� Rédaction du protocole de validation� Expérimentations sur le terrain

� peuvent entraîner des modifications� optimisations sur les protocoles

� Rédaction du rapport de validation (protocole enrichi des résultats, des modifications réalisées et des conclusions)

� Suivi et maîtrise des changements.

Méthodologie générale

Validation des procédés de nettoyage

� Environnement et locaux qualifiés?� Personnel formé et qualifié?� Procédé de fabrication stabilisé et nombre de lots

suffisant?� Équipements à nettoyer qualifiés?� Moyens de nettoyage qualifiés?� Procédés de nettoyage optimisés, décrits, réalistes? � Définition des niveaux de propreté à atteindre?

Les pré-requis

Validation des procédés de nettoyage

� Temps de contact produit, péremptions, temps critiques dans les procédés de nettoyage

� Entre l’utilisation et le nettoyage� Nombre maximum de lots successifs� Temps maximum sans utilisation ou délai maximum

avant re-nettoyage� Temps maximum entre nettoyage et stérilisation� Temps de transfert des échantillons� Temps critiques sur les méthodes de prélèvement� et les méthodes d’analyse

Temps critiques

Validation des procédés de nettoyage

� Principes actifs (le + fréquent)� Contamination micro biologique (fréquent)� Traces de produits de nettoyage (fréquent)� Produit de dégradation des principes actifs� Excipients (y compris arômes, colorants…)� Particules, souillures solides, fibres� Protéines, débris de cellules... (biotechnologies.)

Quels contaminants rechercher

Validation des procédés de nettoyage

� Choix du produit à rechercher : Le moins soluble dans l’eauLe plus toxiqueLe plus actifLe plus difficile à éliminer

Quels contaminants rechercher