Im DERMATOLOGIE m• RHUMATOLOGIE un• GASTRO … · 2020. 9. 17. · L’équipe bordelaise associant les Prs Richez (rhumatologue) et Lazaro (médecine in- ... Nous ne savons pas

A u cœur des maladies auto-im-munes (MAI), le lupus représente une maladie aux

multiples atteintes systémiques mais le traite-ment efficace se fait encore attendre. L’équipe bordelaise associant les Prs Richez (rhumatologue) et Lazaro (médecine in-terne) travaille depuis de nombreuses années sur le lupus. Ils nous décrivent la nouvelle prise en charge des patients avec les centres de référence et de compétences dont la liste est répertoriée par la FAI²R (Filière des mala-dies auto-immunes et auto-inflammatoires rares) avec l’espoir de nouveaux traitements actuellement en phase II.Le Pr Cornec et le Dr Quéré nous expli-quent le déséquilibre des cytokines pro-in-flammatoires et anti-inflammatoires au centre des maladies auto-immunes, et le traitement ciblé de ces cytokines sur certaines maladies nous a permis d’assister à d’énormes progrès cliniques. Ces cytokines sont au centre des maladies auto-immunes et les nouveaux trait-ements sont donc communs à différentes spécialités, que ce soit la dermatologie, la gas-tro-entérologie ou la rhumatologie. Ainsi, l’échange et le partage d’expériences des dif-férentes spécialités n’ont jamais été aussi profitables pour chacun d’entre nous et nous

ont en quelque sorte beaucoup rapprochés les uns des autres.Aujourd’hui, nous assistons non seulement à une révolution dans le traitement des mala-dies inflammatoires chroniques mais aussi dans la prise en charge des patients avec les nouveaux objectifs de traitement et de suivi ; le patient se trouve au centre de l’organisa-tion médicale. La télémédecine est sans doute l’avenir de la médecine pour pallier la désertification médicale rurale mais égale-ment optimiser la consultation des spécial-istes à condition de donner aux médecins la possibilité de se former.Nous avons le même nombre de bactéries que le nombre de cellules propres au corps

humain et donc la part de notre microbiote est très importante. On comprend mieux pourquoi les maladies inflammatoires chro-niques de l’intestin (MICI), qui comprennent la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH), sont étroitement liées à un déséquilibre du microbiote pour lequel les traitements immunosuppresseurs, probi-otiques et une hygiène de vie permettent de retrouver un équilibre.

Sandrine Jousse-Joulin, rhumatologue, praticien hospitalier, CHRU de Brest

ÉDITORIAL

PAGE 2 Actualités scientifiques Quelles nouveautés dans le lupus ? Prs Estibaliz Lazaro et Christophe Richez • PAGE 3 Zoom Cytokines et orientation du système immunitaire dans les maladies inflammatoires chroniques. Drs Baptiste Quéré et Divi Cornec PAGE 6 • Organisation des soins Nouvelles technologies en santé et télémédecine : application aux MICI et/ou aux maladies inflammatoires chroniques. Dr Guillaume Bonnaud PAGE 10 • Ouverture Manifestations extra-digestives dans les MICI : des symptômes fréquents à prendre en compte. Dr Mathurin Fumery • PAGE 11 Pleins Feux Microbiote, dysbiose et immunité. Pr Stéphane Paul

Immuno logicDERMATOLOGIE • RHUMATOLOGIE • GASTRO-ENTÉROLOGIE

SOMMAIRE // NUMÉRO 11 • JANVIER 2020

UNE PUBLICATION JANSSEN

Une révolution dans la prise en charge des malades

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Quelles nouveautés dans le lupus ?Spécialistes en médecine interne et en rhumatologie, les Prs Estibaliz Lazaro et Christophe Richez prennent en charge de nombreux patients avec un lupus érythémateux systémique au CHU de Bordeaux. Ils expliquent ce qui a changé ces dernières années dans la compréhension et le traitement de cette maladie.

Immuno’Logic : Que sait-on aujourd’hui de la physiopathogénie du lupus ? Christophe Richez et Estibaliz Lazaro : Le lupus met en jeu une acti-vation inappropriée du système immuni-taire sur un fond génétique, qui est au-jourd’hui mieux évalué (plusieurs polymorphismes géniques ont été identi-fiés), et est favorisé par l’intervention de facteurs d’environnement, dont les plus connus sont le tabac, l’exposition solaire, et les œstrogènes [1]. Une boucle d’auto- amplification auto-immune se déclenche, qui implique l’immunité innée, puis adap-tative. À côté des cellules dendritiques, des lymphocytes B et T, de nouveaux acteurs cellulaires, ont été identifiés comme les polynucléaires neutrophiles, qui stimulent le système immunitaire en relarguant du matériel nucléaire dans le liquide extracellulaire, ou les plaquettes [2]. Des lymphocytes T régu-lateurs freinant la réaction immune semblent aussi être fonctionnellement déficients chez certains patients. L’en-semble de ces cellules constitue des cibles thérapeutiques intéressantes.Les études de cohorte ont, par ailleurs, révélé que les premières manifestations de lupus sont précédées d’une période de plusieurs années au cours desquelles les auto-anticorps sont détectables. Nous ne savons pas identifier ces pré-lu-pus. Mais les nouveaux critères de classi-

fication du lupus, que mettent actuelle-ment au point la Ligue européenne contre le rhumatisme (EULAR)* et l’American College of Rheumatology (ACR), devraient faciliter la reconnaissance pré-coce des différents phénotypes de lupus et permettre de proposer une prise en charge plus précoce [3].

Quelles sont les innovations médicamenteuses en matière de lupus ? La majorité des patients demeurent traités par des thérapeutiques clas-siques : corticoïdes, que nous tentons de diminuer au minimum, immunosup-presseurs, et surtout antipaludéens, qui restent la base du traitement et dont nous tentons d’optimiser l’utilisation. D’autres classes thérapeutiques sont aussi utilisées depuis quelques années, dont la majeure partie hors AMM, mais tous les patients n’y répondent pas [4]. Nous sommes donc toujours en at-tente de médicaments efficaces. Un espoir est de développer une mé-decine personnalisée qui pourrait iden-tifier des signatures biologiques de la maladie (sécrétion d’interféron, activa-tion des lymphocytes B, des polynu-cléaires neutrophiles) et permettre d’adapter les traitements en fonction des phénotypes immunologiques. Des essais de phase II récents ont égale-ment abouti à des résultats potentielle-

ment intéressants avec des thérapeu-tiques ciblées. Nous verrons si les prochains résultats des essais de phase III confirment ces espoirs.

Quelles sont les autres pistes pour améliorer la prise en charge ? Le lupus est une maladie hétérogène, souvent difficile à diagnostiquer. Il est conseillé d’adresser ces patients en cas de doute diagnostique vers un centre de compétence ou de référence, dont la liste a récemment été répertoriée par la FAI²R (Fédération des maladies auto-im-munes et auto-inflammatoires rares). Certains praticiens proposent aussi en-core une corticothérapie à forte dose en cas de poussées, par exemple articu-laires. Or, nous tendons à limiter le plus possible l’usage des corticoïdes, facteur majeur de séquelles dans le lupus, sauf nécessité impérative (atteinte viscérale). Il est préférable, en cas de difficulté, d’adresser le patient vers un spécialiste afin d’ajuster le traitement avec la plus faible dose possible de corticoïdes. L’objectif est de suivre une stratégie de « treat to target », la cible visée étant la rémission, ou une faible activité de la ma-ladie. La rémission, qui doit être mainte-nue dans le temps, correspond à la dispa-rition de toute activité clinique, à l’arrêt de la corticothérapie, à la disparition des anti-corps anti-ADN et la normalisation du complément, ce avec une bonne tolé-rance du traitement immunosuppresseur. Un autre enjeu essentiel est d’améliorer l’observance, souvent médiocre comme dans d’autres maladies chroniques, ce qui évite de procéder à des escalades théra-peutiques inutiles. •

Propos recueillis par Corinne Tutin

* European Leage Against Rheumatism.

Bibliographie1. Tsokos GC. Systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2011;365:2110-21.

2. Scherlinger M, Sisirak V, Richez C, Lazaro E, et al. New Insights on platelets and platelet-derived microparticles in systemic lupus erythematosus. Curr Rheumatol Rep 2017 Aug;19(8):48.

3. Tedeschi SK, Johnson SR, Boumpas D, et al. Developing and refining new candidate criteria for systemic lupus erythematosus classification: an International collaboration. Arthritis Care Res (Hoboken) 2018;70:571-81.

4. Lazaro E, Scherlinger M, Truchetet ME, Chiche L, et al. Biotherapies in systemic lupus erythematosus: New targets. Joint Bone Spine 2017;84:267-74.

ACTUALITÉS SCIENTIFIQUES


Cytokines et orientation du système immunitaire dans les maladies inflammatoires chroniquesBaptiste Quéré, Divi Cornec, UMR1227. Lymphocytes B et auto-immunité, université de Brest, Inserm, Brest, France. Service de rhumatologie. Centre national de référence des maladies auto-immunes rares de l’adulte CERAINO, CHU de Brest, Brest, France.

L es cytokines sont des molé-cules solubles, médiateurs in-tercel lula ires du sys tème

immunitaire. Elles sont produites par un nombre important de cellules dif-férentes, et sont indispensables au système immunitaire en intervenant notamment dans les mécanismes de réparation tissulaire, de réaction an-ti-infectieuse et de réaction inflamma-toire . La relation entre prof il cytokinique (niveau relatif des diffé-rentes cytokines dans un environne-ment donné) et or ientation du système immunitaire est complexe et dynamique : si un cer tain prof il cytokinique entraîne une différencia-tion des lymphocytes vers un phéno-type ou une fonction donné(e), ces lymphocytes sécrètent à leur tour des cytokines qui viennent modifier cet équilibre.

Différentes familles de cytokinesIl existe plusieurs familles de cytokines : les facteurs de croissance hématopoïé-tiques, qui favorisent la production de leucocytes à partir de la moelle osseuse, comme le GM-CSF, les interleukines (IL), qui ont un rôle dans l’homéostasie des réponses inflammatoires et immuni-taires, et les chimiokines, cytokines ré-gulant la migration des leucocytes. Les cytokines sont généralement classées

Quels rôles respectifs, intérêts et inconvénients du blocage thérapeutique ?

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selon la capacité à promouvoir ou inhi-ber la réponse inflammatoire [1]. Les principales cytokines « pro-inflamma-toires » sont : IL1 bêta, IL2, IL6, IL8, IL12, IL17, IFN gamma, TNF alpha, BAFF, et GM-CSF. Les principales cytokines « an-ti-inflammatoires » sont : IL4, IL5, IL10, IL13, TGF bêta. Cependant, certaines cytokines comme l’IL17 peuvent, selon l’environnement cellulaire et cytokinique, avoir un rôle soit pro- soit anti-inflam-matoire [2].Lors d’une réaction inflammatoire, une vague de cytokines pro-inflammatoires est libérée par les monocytes et macro-phages, déclenchant alors en cascade les phénomènes inflammatoires locaux et généraux tels que la fièvre, par exemple. Les deux cytokines princi-pales de cette première phase pro-in-flammatoire sont l’IL1 et le TNF alpha. Cette production de cytokines pro-in-flammatoires est suivie d’une seconde vague de cytokines anti-inflammatoires visant à l’homéostasie de la réponse inflammatoire.

Différentes sous-populations de lymphocytesBien loin de la dualité originelle lym-phocyte T versus lymphocyte B, nous connaissons maintenant de multiples sous-populations de lymphocytes, qui sont chacune définies notamment par leur profil de sécrétion cytokinique, leur conférant des capacités fonction-nelles distinctes. Les avancées techno-logiques récentes, comme la cytomé-trie de masse et le « single-cell RNA sequencing », permettent d’aller encore beaucoup plus loin dans la dissection des différents types de cellules immuni-taires [3].Parmi les lymphocytes T (LT) expri-mant le marqueur de membrane CD4 (LT « helpers »), on définit les Th1 (sé-crétant notamment de l’IL2 et de l’in-terféron g, et orientant la réponse im-munitaire vers une réponse « cellulaire »), les Th2 (sécrétant notamment de l’IL4 et IL5, et orientant la réponse im-munitaire vers une réponse « humo-rale »), les Th17 (qui se différencient notamment sous l’influence de l’IL23,

la sécrétion d’IL10, mais leur phénotype n’est pas bien décrit pour le moment.

Déséquilibres cytokiniques au cours des maladies auto-immunes et blocage thérapeutiqueOn sait depuis longtemps qu’il existe un déséquilibre majeur des profils cytokiniques au cours des maladies auto-immunes, avec globalement une augmentation des taux de cytokines pro-inflammatoires. Ces anomalies sont différentes pour chaque mala-die auto-immune. L’avènement des anticorps monoclonaux au début des années 1990 a permis de développer des médicaments capables de blo-quer spécifiquement une cible théra-peutique, et notamment les cytokines pro-inflammatoires. Les biothérapies ont entraîné une véritable révolution pour le traitement des maladies au-to-immunes et inflammatoires, avec une efficacité souvent spectaculaire et un profil de tolérance meilleur que les traitements utilisés auparavant (immunosuppresseurs et corticoïdes notamment).Si initialement la plupart de ces médi-caments ont été développés pour une maladie définie, chacun d’entre eux a ensuite été testé dans les autres mala-dies auto-immunes. Ces essais cli-niques – positifs ou négatifs – ont per-mis d’apprendre beaucoup sur la physiopathologie de ces maladies. Par exemple, bloquer le TNF alpha est ef-ficace pour la polyarthrite rhumatoïde (PR), les spondyloarthrites, le psoriasis, les maladies inflammatoires du tube di-gestif (MICI) ou les uvéites, mais n’a aucune efficacité dans le lupus, le syn-drome de Sjögren, les vascularites ou les myopathies inflammatoires. Blo-quer l’IL6 est efficace pour la PR et les vascularites des gros vaisseaux, mais pas pour les spondylarthrites, le pso-riasis ou les MICI (des essais cliniques sont en cours dans d’autres maladies comme le syndrome de Sjögren). La vitesse de la recherche s’est encore accélérée ces dernières années, avec de multiples nouvelles molécules

et sécrètent en particulier de l’IL17A, jouant un rôle majeur dans la défense antimicrobienne mais également dans les mécanismes pathologiques de nombre de maladies auto-immunes et inflammatoires), mais également les lym-phocytes T régulateurs ou Treg (expri-mant fortement le marqueur de surface CD25, le facteur de transcription FOXP3 et sécrétant de l’IL10, leur confé-rant un rôle de régulation des autres acteurs du système immunitaire). Les lymphocytes B (LB) sont également classés en plusieurs sous-populations selon leur degré de maturation et de différentiation (LB transitionnels, LB mémoire, plasmablastes…), mais aussi selon leur fonction (LB effecteurs vs LB régulateurs). Les LB régulateurs ou Breg sont définis par leur capacité à inhiber l’activation des autres acteurs du sys-tème immunitaire, notamment grâce à

L’avènement des anticorps monoclonaux au début des années 1990 a permis de développer des médicaments capables de bloquer notamment les cytokines pro-inflammatoires


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ciblant de nouvelles voies thérapeu-tiques en cours d’essais cliniques [4]. Il est par exemple possible de bloquer la transmission du signal intracellulaire qui est lancé lorsqu’une cytokine se fixe à son récepteur à la surface d’une cellule. C’est le principe de fonctionnement d’une nouvelle classe de médicaments, les anti-JAK, qui inhibent spécifique-ment les JANUS kinases, des molécules clés de l’effet des cytokines. L’intérêt de cette approche repose notamment sur le fait que les JAK sont communes aux voies de transduction du signal de plu-sieurs récepteurs aux cytokines, per-mettant de bloquer simultanément l’effet de plusieurs cytokines pro- inflammatoires.

Effets secondaires des biothérapiesCes médicaments modifiant l’homéos-tasie du système immunitaire, ils ne sont bien entendu pas anodins. Les cytokines pro-inflammatoires sont au cœur des défenses anti-infectieuses : les biothérapies soulèvent la question

du risque infectieux et notamment du risque d’infections sévères. Ces médi-caments sont à manier avec précaution chez les patients présentant des infec-tions chroniques (hépatites virales, virus de l’immunodéficience humaine [VIH]) ou récurrentes (immunodé-pression, maladies pulmonaires…). En-fin, ces cytokines jouent un rôle dans les défenses anticancéreuses. Par me-sure de précaution, toutes les biothé-rapies anti-cytokines ne sont pas re-commandées chez les patients ayant présenté un cancer dans les cinq an-nées précédentes.

ConclusionLes cytokines sont des acteurs majeurs du système immunitaire, et les désé-quilibres entre cytokines pro- et an-ti-inflammatoires sont caractéristiques des différentes maladies inflammatoires et auto-immunes. L’efficacité du blo-cage thérapeutique de différentes cytokines pro-inflammatoires a permis de changer le pronostic de nombreux patients, et leur absence d’efficacité

dans d’autres maladies a permis de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques spécifiques à chaque maladie. Les effets secondaires des biothérapies sont maintenant bien connus, et des mesures préventives permettent de les limiter. De nouvelles cibles thérapeutiques sont en cours d’évaluation, qui pourront probable-ment améliorer enfin certaines mala-dies auto-immunes pour lesquelles au-cun traitement efficace n’existe pour le moment, comme le syndrome de Sjög-ren ou la sclérodermie. •

Bibliographie1. Dinarello CA. Historical insights into cytokines. Eur J Immunol 2007;37 Suppl 1:S34-45. doi:10.1002/eji.200737772.

2. Baeten DLP, Kuchroo VK. How Cytokine networks fuel inflammation: Interleukin-17 and a tale of two autoimmune diseases. Nat Med 2013;19:824–5. doi:10.1038/nm.3268.

3. Kunicki MA, Amaya Hernandez LC, Davis KL, et al. Identity and Diversity of Human Peripheral Th and T Regulatory Cells Defined by Single-Cell Mass Cytometry. J Immunol Baltim Md 1950 2018;200:336–46. doi:10.4049/jimmunol.1701025.

4. Baker KF, Isaacs JD. Novel therapies for immune-mediated inflammatory diseases: What can we learn from their use in rheumatoid arthritis, spondyloarthritis, systemic lupus erythematosus, psoriasis, Crohn’s disease and ulcerative colitis? Ann Rheum Dis 2018;77:175–87. doi:10.1136/annrheumdis-2017-211555.



Nouvelles technologies en santé et télémédecine : application aux MICI et/ou aux maladies inflammatoires chroniques

Dr Guillaume Bonnaud, Clinique Ambroise-Paré, Toulouse

L a prise en charge des maladies chroniques est devenue com-plexe et s’enrichit de la person-

nalisation thérapeutique. Dans les MICI, les objectifs thérapeutiques évoluent, passant de la rémission cli-nique à la cicatrisation muqueuse, avec une augmentation des besoins d’examens complémentaires pour le suivi [1]. Les nouvelles stratégies théra-peutiques fondées sur le suivi serré, ou « tight control », selon le concept de « Treat to target », ont démontré leur efficacité, le suivi clinique asso-ciant un monitoring des biomarqueurs dans l’étude CALM [2].L’organisation traditionnelle des soins, avec les consultations externes pro-grammées tous les trois à six mois, les hospitalisations d’urgence ou pro-grammées (en séjour ou de jour), n’est plus adaptée à ses nouveaux objectifs de suivi serré. On ne peut pas non plus augmenter le recours physique au médecin spécialiste. L’autonomisation du patient et son implication (« em-powerment » anglophone) sont indis-pensables, soutenues par des pro-grammes d’éducation thérapeutique (ETP). Il faut aussi savoir évaluer d’autres facteurs susceptibles d’in-fluencer l’activité de la maladie, tels que la non-adhésion au traitement, l’état nutritionnel, le tabagisme et les facteurs psychologiques.

ORGANISATION DES SOIINS

Pour les MICI, on demande à la digitali-sation dans le domaine de la santé (l’e-santé) d’aider à atteindre ces ob-jectifs et de permettre une nouvelle organisation des soins.La situation idéale consiste à placer le patient autonomisé en position de pivot central, à réduire la charge de travail du médecin spécialiste avec le patient et l’équipe d’infirmières qui entrent des données, le médecin exer-çant alors un contrôle de « supervi-sion » d’expertise humaine, et d’obte-nir ainsi une optimalisation de l’évolution de la maladie à long terme.

Qu’entend-on par télémédecine et e-santé ?Il s’agit des utilisations des TIC (techno-logies de l’information et de la commu-nication) dans les domaines variés de la santé. Les frontières entre télésanté, télémédecine et quantified self doivent progressivement disparaître pour faire place à un concept de santé connectée, mais cette interopérabilité n’en est qu’à ses débuts. Globalement, il existe ac-tuellement sept groupes différents de développement dans le monde des TIC dans les MICI [3] résumés dans l’en-cadré 1 :- le système dominant concerne les ap-plications « M-santé » ou mobiles pour patient sur smartphones, non commu-nicantes avec l’équipe médicale, axées

sur le monitoring avec autoévaluation ou automesure (activité physique…) et des outils d’éducation thérapeutique (ETP) ;- les « webapps », déclinaison web en ligne des outils mobiles cités ci-dessus, en mode responsive (utilisable sur des outils mobiles ou fixes), permettent le partage des données avec les profes-

1. Différents systèmes d’e-santé disponibles dans les MICI

• Applications M-santé :autoévaluation ; automesure ; ETPMyMICI/Carmelia/DrMICI

• Applications web :autoévaluation ; automesure ; ETP ; multisupportMICI Connect

• Télémédecine :téléconsultation ; télésuivi ; téléexpertise ; téléconférence• IA :algorithmes d’aide à la prise en chargeALGORITHMIC!

• Réseaux sociaux :support patientFacebook, Twitter

• Cliniques virtuelles :autoévaluation et connexion équipe médicale• Plateformes E-santé :connexion de tous les outils de E-santé sur une plateforme dédiée aux MICIEasyMICI /MyIBDCoach


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sionnels de santé sans autre fonction-nalité ;- la télémédecine représente l’assistan-ce médicale à distance par télésuivi, té-léconsultation, télé-expertise ;- les cliniques virtuelles permettent le contact planifié entre le patient et les professionnels de santé ;- les outils d’intelligence artificielle (IA) correspondent à des logiciels utilisant des algorithmes d’aide à la décision ;- les plateformes d’e-santé regroupent toutes les fonctionnalités des outils ci-dessus, côté patient et médecin sur une plateforme connectée en mode SAAS (service as a service), permettant l’utilisation de divers modes de com-munication et d’aide à la décision.

Peut-on comparer le suivi des MICI par e-santé avec d’autres modèles en santé ?L’e-santé s’est développée ces der-nières années principalement dans les domaines des maladies chroniques et initialement dans le diabète. Son déve-loppement dans les MICI est apparu en corolaire intéressant. Il existe plusieurs similarités entre le diabète et les mala-dies chroniques comme les MICI :- l’utilisation de biomarqueurs : HbA1c vs CRP, calprotectine ; - l’objectif d’éviter des complications ;- le besoin de changement de compor-tement (alimentation, tabac, activité physique, observance au traitement).

Peut-on s’appuyer sur des preuves scientifiques pour utiliser l’e-santé dans les MICI ?Les preuves scientifiques sont pauvres à ce jour, avec seulement deux grandes études et l’absence de données à long terme [3]. Une étude randomisée danoise et ir-landaise a évalué, auprès de 333 pa-tients atteints de RCH, la faisabilité et les résultats de la prescription d’un dé-rivé salicylé autonomisée sur le web avec un programme en ligne d’ETP (via http://www.constant-care.dk) par com-paraison aux soins standard. Cette étude a montré une amélioration de l’observance au traitement sur quatre

semaines dans le groupe web, ainsi qu’une réduction de la durée des pous-sées (17 j vs 88 j) [4].Une étude néerlandaise, également randomisée, a comparé la prise en charge via une plateforme d’e-santé dé-diée aux MICI à la prise en charge stan-dard. Elle a montré une baisse significa-tive du nombre de consultations externes et téléphoniques avec le gastroentérologue et du nombre d’hospitalisations ainsi qu’une améliora-tion de l’observance au traitement dans le groupe e-santé [5].Aucune étude n’a montré d’impact sur les effets cliniques et complications.Il est important de souligner que ces études ont été réalisées au sein de sys-tèmes organisationnels très différents

du système santé français. Aux Pays-Bas, les unités MICI de 2 000 patients comportent une ou deux infirmières spécialisées MICI, une structure de consultation par courrier électronique et par téléphone avec plusieurs cré-neaux horaires par semaine dédiés pour les patients MICI. L’impact de l’organisa-tion des soins (infirmière, ETP, équipe MICI coordonnée…) influe sur les résul-tats d’une évaluation de l’e-santé.

Est-ce que l’infrastructure digitale est prête pour l’e-santé dans les MICI ? La digitalisation des professionnels de santé est encore très embryonnaire : pour beaucoup, l’ordinateur sert uni-quement de classeur amélioré, destiné à

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stocker les dossiers des patients et, pour les plus avancés, d’agenda partagé per-mettant la prise de rendez-vous en ligne. Ceux qui souhaitent profiter des inno-vations pour améliorer la prise en charge de leurs patients et obtenir un suivi plus fin, en temps réel et à distance, sont obligés de jongler avec plusieurs outils : une situation ingérable dans le cadre de la pratique quotidienne. Ils sont donc très demandeurs d’une interface unique ou d’une interopérabilité avec leurs logi-ciels de tous les jours. Comme cela existe à ce jour dans d’autres maladies chroniques, le modèle à développer dans les MICI correspond

aux plateformes d’e-santé avec :- un mode SAAS (serveur as a service) accessible aux professionnels de santé et aux patients, avec des mises à jour facilitées ;- l’intégration dans un dossier électro-nique dédié aux MICI et connecté à un dossier électronique plus générique pour la pratique de tous les jours hors maladie chronique ;- la communication sécurisée cryptée chez des hébergeurs de données de santé agréés ;- l’interopérabilité entre les différents systèmes de télémédecine associés pour la téléconsultation et la télé-ex-pertise ;- l’intégration d’outils d’aide à la déci-sion ;- des méthodes validées pour la collec-tion digitale des « Patient Related Outco-mes » (PRO) ;- un serveur national pour permettre le suivi de cohortes et faciliter, sans double saisie, la participation à des études cliniques en vie réelle.C’est techniquement possible mais dif-ficile à construire, car la plupart des fonctionnalités et des outils doivent être créés en langage HTML5 : les logi-ciels déjà créés avec les langages du passé ne peuvent donc pas être utilisés. De plus le défi est difficile à relever pour les start-up à l’origine de ces inno-vations, car nécessitant de conclure des accords commerciaux avec de gros édi-teurs, l’accès au marché étant extrême-ment coûteux.

Est-ce que le cadre légal et économique existe pour l’e-santé ? Le développement de l’e-santé ajoute de nouvelles règles à respecter concernant la protection des données. Le besoin de formation des médecins et des patients est important et rarement considéré. La relation entre le médecin et l’infirmière, à qui l’on va déléguer des tâches, la pro-blématique des contacts indirects non physiques avec le patient, les fautes d’al-gorithmes et des codages informatiques et l’automédication inappropriée sont autant de sujets qui posent la question

de la responsabilité. Une formation des médecins sur ces nouveaux risques est à prévoir. Les règles d’information du pa-tient et de recueil du consentement sont valables aussi pour tous les actes de télémédecine.Des financements de l’e-santé sont à organiser, depuis la formation des di-vers intervenants jusqu’aux outils. Les propositions tarifaires actuelles de la télé-expertise ne permettront pas son developpement en France. L’organisa-tion des financements des projets doit être repensée. Actuellement, l’assu-rance maladie et les ARS procèdent à des appels d’offres, retiennent des idées, mais excluent ceux qui en sont à l’origine ! Résultat, 99 % des jeunes pousses dans la santé, qui initient des solutions pertinentes, se disent en-core : « Innovons et nous verrons bien le moment venu comment commercia-liser nos outils ». Espérons que l’esprit du Plan santé 2022 soit plus facilitateur des porteurs de projet.Le développement ne pourra être ob-tenu qu’à condition d’une perception médicale de gain d’efficience de travail.

Est-ce que le patient est prêt pour l’e-santé ?Le grand nombre de patients refusant de participer aux études d’e-santé et de perdus de vue dans le suivi des études confirme que l’e-santé n’est pas un simple jeu vidéo à télécharger sur son smartphone... Au-delà d’un travail d’al-phabétisation digitale lié au niveau édu-cationnel au sein de la société (40 % de la population n’a pas les compétences de base d’accès au numérique), un profil de patient idéal à sélectionner pour l’utilisa-tion de l’e-santé reste à définir ainsi que les moments pour l’utilisation optimale dans l’histoire de la maladie.

Un exemple pratique organisationnel d’e-santé dans les MICI Un logiciel dédié à la prise en charge des MICI au sein d’une plateforme d’e-santé nommée easyMICI est déve-loppé en France, assez proche de myIBD coach aux Pays-Bas, ou de

2. Forces et faiblesses actuelles de la E-santé dans les MICI

Forces Autonomisation des patientsCollecte des données automatiséeCollecte de données standardiséesMédecine personnaliséeSurveillance serrée des patientsImplémentation d’outils d’aide à la décision et d’IA

OpportunitésRéduction de la charge de travail Travail en équipe avec expertise médicale revaloriséeDétection précoce d’une pousséePrévention des complicationsApport de la E-santé dans la recherche clinique et en vie réelle

FaiblessesPas de données à long termeTaux d’abandon actuel importantPas de critères de sélectivité des patientsImplantation actuelle des outils d’E-santé non-validés

MenacesPossible influence négative sur la psychologie des patientsDeshumanisation des relationsSurinterprétation des données d’autoévaluation par les patients


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HealthPROMISE à NYC. Cette plate-forme permet d’optimiser le suivi serré des patients. L’infirmière MICI éduque le patient à l’utilisation de son portail responsive concernant l’autoévaluation régulière des PRO et les fonctionnalités de communication avec l’équipe médi-cale par des discussions sécurisées. Le patient dispose sur son portail d’un ré-sumé de sa maladie, avec la program-mation de son suivi clinique, biologique et thérapeutique.Les données d’autoévaluation et de discussion sont disponibles sur la plate-forme lors des consultations physiques et/ou d’un éventuel télésuivi, d’une té-léconsultation et par exemple lors de l’évaluation préalable à l’admission pour adapter les doses de biothérapies IV afin d’optimiser et d’anticiper l’orga-nisation d’un passage du patient dans l’unité de biothérapie. La plateforme facilite aussi le suivi de l’observance, cette dernière étant facilement tracée pour les biothérapies SC en externe grâce à la validation des injections au fil du temps par le patient lui-même. Des algorithmes d’aide à la décision [6] sont intégrés à la plateforme pour les stra-tégies thérapeutiques, le monitoring par calprotectine et l’interprétation du dosage des biothérapies. Si ces algo-rithmes s’avèrent insuffisants pour prendre une décision, le dossier d’easyMICI peut être posté avec une

question pour une télé-expertise sur le module dédié WEMIGO avec en re-tour l’avis d’un trinôme d’experts, car les réunions physiques de RCP MICI sont beaucoup trop chronophages et engendrent des délais trop longs.Des modules connectés de reprise de l’activité physique, un premier exemple de MOOC, sera intégré à la plateforme.Enfin, les données structurées saisies peuvent donner lieu à des analyses, et au fil du temps pourront facilement in-tégrer des cohortes nationales ou des études cliniques en vie réelle sans double saisie.Il existe à l’évidence actuellement un intérêt passionné pour le développe-ment de l’e-santé dans les MICI avec, certes, des forces et des faiblesses (en-cadré 2) mais nous rêvons dans le futur d’une prise en charge idéale qui reste à construire et à évaluer.

Conclusion La télémédecine est souvent évoquée pour pallier la désertification médicale rurale. Certes, elle permettra peut-être de répondre à un certain nombre de carences dans un tel contexte, mais avec un risque de baisse de la qualité des soins par comparaison au colloque singulier. C’est avant tout dans l’optimi-sation de cette relation qu’elle doit trouver sa place.

Il faut déterminer pour chaque maladie chronique les situations où la téléconsul-tation va permettre d’améliorer le suivi en évitant les déplacements physiques.La personnalisation de la prise en charge des maladies chroniques comme les MICI et la nouvelle organisation des soins demandée par le contrôle serré de la maladie seront facilitées par la digitali-sation. Des plateformes d’e-santé dé-diées aux MICI sont le modèle à suivre et sont développées dans quelques pays. Elles doivent être interopérables avec les autres outils utilisés au quotidien hors MICI. Il faut commencer à les utiliser dès maintenant et effectuer des études scientifiques afin d’optimiser leur posi-tionnement dans la prise en charge des patients et obtenir une prise en charge. •

Bibliographie 1. Peyrin-Biroulet L, Sandborn W, Sands BE, Reinisch W, Bemelman W, Bryant RV, et al. Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease (STRIDE): Determining Therapeutic Goals for Treat-to-Target. Am J Gastroenterol 2015;110:1324-38.

2. Colombel JF, Pannacione R, Bossuyt P, Lukas M, Baert F, et al. Effect of tight control management on Crohn’s disease (CALM): a multicentre, randomised, controlled phase 3 trial. Lancet 2018;390(10114):2779-89.

3. Bossuyt P, Pouillon L, Bonnaud G, Danese S, Peyrin-Biroulet L. E-health in inflammatory bowel diseases: More challenges than opportunities? Dig Liver Dis 2017;49(12):1320-6.

4. Elkjaer M, Shuhaibar M, Burisch J, et al. E-health empowers patients with ulcerative colitis: a randomised controlled trial of the web-guided ‘Constant-care’ approach. Gut 2010;59(12):1652-61.

5. De Jong MJ, Van der Meulen-De Jong AE, Rom-berg-Camps MJ, Becx MC, et al. Telemedicine for management of inflammatory bowel disease (myIB-Dcoach): a pragmatic, multicenter, randomised controlled trial. Lancet 2017;390(10098):959-68.

6. Peyrin-Biroulet L, Bouhnik Y, Roblin X, Bonnaud G, Hagège H, Hébuterne X. Gastroenterologist nominal group. French national consensus clinical guidelines for the management of Crohn’s disease. Dig Liver Dis 2017;49:368-77.



Manifestations extra-digestives dans les MICI : des symptômes fréquents à prendre en compte

Le Dr Mathurin Fumery, gastro-entérologue au CHU d’Amiens, explique pourquoi il faut s’intéresser aux manifestations extra-digestives des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI).

Immuno’Logic : Quelles sont les plus fréquentes des manifestations extra-digestives des MICI ?

Dr Mathurin Fumery : Les plus habituelles sont représentées par des manifestations articulaires périphé-riques ou axiales, qui atteignent 20 à 30 % des patients avec une MICI [1,2,3]. Les atteintes périphériques sont diffé-renciées en type 1 ou 2, selon qu’elles sont ou non contemporaines des pous-sées de MICI. Les atteintes axiales, par-fois de véritables spondylarthrites ankylosantes, évoluent en général indé-pendamment de la maladie intestinale. On peut aussi observer des manifestations cutanées [1] à type es-sentiellement d’érythème noueux, d’aphtes buccaux, plus rarement de Pyoderma gangrenosum, des manifesta-tions ophtalmologiques : classiquement des uvéites antérieures, mais aussi des sclérites et des épisclérites, des cholan-gites sclérosantes primitives qui sont plus souvent associées à la rectocolite hémorragique (RCH) qu’à la maladie de Crohn (MC). Toutes ces manifesta-tions doivent être différenciées des complications extra-digestives des MICI : embolie pulmonaire, anomalies neurologiques [1]…

OUVERTURE

Chez quels patients observe-t-on ces manifestations ?

Elles sont plus fréquentes dans la MC que dans la RCH, et dans la MC, se voient plus souvent en cas de lésions ano-périnéales, de localisation colique, de tabagisme, et, selon certaines études, d’appartenance au sexe féminin [1,4]. Les patients avec des p-ANCA (anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires) sont également plus souvent touchés, en particulier par des érythèmes noueux

et des uvéites. Des antécédents fami-liaux de MICI sont aussi plus fréquem-ment retrouvés et certains haplotypes HLA, comme les HLA-B8/DR3, semblent associés à la cholangite scléro-sante primitive , les HLADRB1*0103, HLA-B*27 et HLA-B*58 respective-ment à des manifestations articulaires, cutanées ou oculaires [1].

Quel est leur mécanisme ? Les MICI sont des maladies multifacto-rielles, impliquant des facteurs environ-nementaux et génétiques, qui se tra-duisent par une réaction immunitaire et inflammatoire inappropriée au ni-veau du tube digestif. Pour les manifes-tations extra-digestives, l’hypothèse la plus courante est que des lymphocytes T mémoire présents au niveau digestif migreraient vers des sites extra-diges-tifs et y favoriseraient le développe-ment de lésions inflammatoires.

Les voit-on plus fréquemment dans des MICI sévères ? Aucune étude n’a démontré que les pa-tients avec une MICI sévère ou compli-quée sont davantage affectés par ces manifestations. Pour autant, elles font le poids et la sévérité de la MICI, no-tamment s’agissant des manifestations articulaires qui peuvent entraîner un handicap. Les données du registre fran-çais EPIMAD montrent aussi que ces patients reçoivent davantage de traite-ments médicaux (corticoïdes, immuno-suppresseurs, biothérapies), et, dans la RCH sont plus souvent opérés [2,3].

Les aphtes buccaux font partie des manifestations extra-digestives les plus fréquentes

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Ces manifestations extra-digestives précèdent-elles ou suivent-elles l’évolution de la MICI ? Elles peuvent être révélatrices. Ce qui est un argument, en cas de signes d’appel de MICI (amaigrissement, douleurs ab-dominales, rectorragies, lésions recto- périnéales), pour réaliser une coloscopie exploratoire, et éventuellement deman-der un dosage de la calprotectine fécale, qui, lorsqu’il est bas, élimine une inflam-mation intestinale [5].

Comment les prend-on en charge ? Leur prise en charge, multidisciplinaire, suit les recommandations du consensus ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation) de 2016 [6]. Il est essentiel de rechercher ces manifestations à l’in-terrogatoire, lors de toute consultation d’un patient avec une MICI, car beau-coup d’entre elles (atteintes articulaires périphériques de type 1, érythème noueux…) sont un marqueur de l’activi-té de la maladie et leur présence peut signifier que le traitement de la MICI est insuffisant. Parce qu’elles peuvent être source d’un handicap important, et qu’elles sont associées à une évolution plus sévère, il faut utiliser, chez ces pa-tients, des traitements efficaces et rapi-dement actifs. Et, il semble logique de privilégier en première intention des traitements qui ont une efficacité systé-mique, et pas seulement digestive. •

Propos recueillis par Corinne Tutin

Bibliographie1. Ott C, Schölmerich J. Extraintestinal manifestations and complications in IBD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013 ; 10 : 585-95.

2. Duricova D, Sarter H, Savoye G, et al ; EPIMAD Group. Impact of extra-intestinal manifestations at diagnosis on disease outcome in pediatric- and elderly-onset Crohn’s disease : a french population-based study. Inflamm Bowel Dis. 2019 ; 25:394-402.

3. Duricova D, Leroyer A, Savoye G, et al, EPIMAD Group. Extra-intestinal manifestations at diagnosis in paediatric- and elderly-onset ulcerative colitis are associated with a more severe disease outcome : a population-based study. J Crohns Colitis. 2017 ; 11 : 1326-1334.

4. Freeman HJ. Erythema nodosum and pyoderma gangrenosum in 50 patients with Crohn’s disease. Can. J. Gastroenterol. 2005 ; 19 : 603–606.

5. von Roon AC, Karamountzos L, Purkayastha S, et al. Diagnostic precision of fecal calprotectin for inflammatory bowel disease and colorectal malignancy. Am J Gastroenterol 2007; 102: 803-13

6. Harbord M, Annese V, Vavricka SR, et al, European Crohn’s and Colitis Organisation. The first european evidence-based consensus on extra-intestinal manifestations in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis. 2016 ; 10 : 239-54.

Microbiote, dysbiose et immunité

Stéphane Paul, Laboratoire d’immunologie et d’immunopathologie. CIC 1408 INSERM, GIMAP EA 3064, hôpital universitaire de Saint Etienne. France

Le microbiote est composé de bactéries, virus et fungi essentiels à la digestion, à la mise en place

du système immunitaire et à la protec-tion contre les agents pathogènes du-rant la vie d’un individu. Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), qui comprennent la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorra-gique (RCH), sont étroitement liées à un déséquilibre du microbiote, appelé dysbiose. Des facteurs comme l’héri-tage génétique et l’alimentation vont conduire à une modification de la com-position du microbiote, à l’exemple de la réduction des populations bacté-riennes inductrices de tolérance comme Fecalibacterium prausnitzii, et des espèces Roseburia ou Lachnospira-caea. À l’inverse, on note une forte aug-mentation des bactéries aggravantes dans les MICI. Les plus étudiées sont l’espèce E. coli adhérente et invasive (ECAI), retrouvée chez 30 à 40 % des patients atteints d’une MC ; et l’espèce Enterococcus faecalis, également impli-quée dans l’aggravation des MICI. La première induit une sécrétion de l’in-terféron g (IFNg) alors que la seconde détériore la barrière épithéliale. Le rôle des fungi dans les MICI a récemment été identifié. Les propriétés anti-inflam-matoires d’un antifongique chez les pa-tients MICI constituent également un élément important. Une étude récente a démontré une modification de la di-

PLEINS FEUX

versité des fungi seulement dans la RCH et non dans la MC, à l’exception de C. albicans, dont l’augmentation a également été confirmée chez des pa-tients atteints d’une MC. Par ailleurs, les modifications du microbiote étaient as-sociées à une dysbiose bactérienne. En particulier, une expansion de Candida tropicalis a été corrélée à celle d’E. coli et Serratia marcescens chez des patients atteints d’une MC [1].La présence de bactériophages possé-dant un cycle lysogénique peut modi-fier la virulence de certaines bactéries, conduisant potentiellement à une MICI. Ainsi, une augmentation de la diversité du virome et une expansion du bacté-riophage Caudovirales ont été obser-vées chez des patients atteints de MICI [2]. Enfin, le cytomégalovirus (CMV) est détecté dans 4 à 16 % des cas au stade actif de la maladie, suggérant un lien prononcé entre CMV et MICI. Une étude récente a cependant mis en évidence une plus forte dysbiose ainsi que des groupes de bactéries caracté-ristiques de la MC [3]. Ainsi les groupes Faecalibacterium, Peptostrepctococca-ceae, Anaerostipes, Methanobrevibacter, Christensenellaceae, Collinsella et sur-tout Fusobacterium et Escherichia se-raient de bons marqueurs diagnos-tiques de la MC. Notons que les cholangites sclérosantes primitives (CSP) sont associées dans 80 % des cas à une MICI (CSP-MICI). Des études se



sont portées sur le contenu du micro-biote de ces CSP-MICI pour savoir si des liens pouvaient être établis avec les MICI. Une étude assez représentative de la littérature a montré une dysbiose dans les CSP-MICI différente que celle observée dans les RCH [4]. Une dysbiose est induite par la combi-naison de plusieurs facteurs soit intrin-sèques soit extrinsèques à l’individu. De très nombreux mécanismes sont associés aux dysbioses, comme des fac-teurs génétiques, l’alimentation et no-tamment son impact sur le microbiote et l’utilisation d’antibiotique, en particu-lier en cas de traitement chez les en-fants de moins de 1 an [5]. Plusieurs études ont recherché un lien entre dysbiose et succès thérapeutique des différentes stratégies. Une signature microbiologique commune aux non-ré-pondeurs aux traitements a pu être mise en évidence [6]. Plusieurs métabo-lites bactériens sont également des pré-requis à l’efficacité thérapeutique. Une augmentation de la production d’acide gras à chaîne courte (dont n-butirate) et de l’activation des voies de synthèse des acides aminés branchés (BCAA) est ob-servée chez les patients MC et RCH répondeurs, par exemple. Un profil fa-

vorable à la rémission est donc non seu-lement lié à l’abondance de certaines espèces bactériennes mais aussi à leur habilité à sécréter différents métabo-lites, générant un terrain favorable à la thérapie choisie. Différentes stratégies thérapeutiques visent à rééquilibrer les phénomènes de dysbiose et le changement métabo-lique qui en découle. Un régime pauvre en fibres favorisera la croissance de ces souches mucolytiques. Ces fibres, dont l’amidon, stimulent en effet la fermen-tation bactérienne de la flore. En ré-ponse, celle-ci produit le n-butyrate qui favorise la diminution des taux d’IL-6 et d’IL-12 ainsi que l’induction de LTreg [7]. Dans la pratique, il semble cependant que seule la nutrition entérale ait un effet (qu’il soit délétère ou bénéfique). La technique ne semble cependant pas permettre une rediversification de la flore, plutôt de ses métabolites. Les probiotiques ont des effets positifs sur l’équilibre de la flore commensale, le profil inflammatoire de la muqueuse, et l’absorption des nutriments. Il n’y a pas encore de consensus au sujet de leur utilisation dans les MICI. Ils semblent présenter un intérêt dans le traitement de la RCH : une récente méta-analyse

des différents travaux sur le sujet montre en effet une association signifi-cative entre la prise de probiotiques et la rémission [8]. Une des plus récentes avancées dans la recherche sur le trai-tement des MICI est l’administration orale d’immunoglobuline. Une étude pilote chez des enfants atteints de MC permet de comparer les effets de la nutrition entérale et l’administration d’IgG par voie orale (OHIG). Si les ef-fets des deux traitements se révèlent positifs, l’OHIG permet non seulement la cicatrisation de la muqueuse mais surtout la réduction de la perméabilité intestinale [9]. Les IgA étant respon-sables de la sélection de la flore, il semble intuitif de choisir celles-ci pour traiter la dysbiose. Ces IgA sécrétoires ont été brevetées dans le traitement oral des infections à C. difficile, des al-lergies et intolérances alimentaires et de la maladie cœliaque. Les très bons résultats de traitement des colites à Clostridium difficile par transplantation fécale offrent de nouvelles pistes théra-peutiques dans les MICI et en particu-lier dans la RCH. Ces éléments indiquent qu’il est possible de réguler les populations bactériennes de l’intestin en combinant traitements immunosuppresseurs, probiotiques et une hygiène de vie favorisant la crois-sance de souches tolérogènes. •

Bibliographie1. Sartor RB, Wu GD. Roles for Intestinal Bacteria, Viruses, and Fungi in Pathogenesis of Inflammatory Bowel Diseases and Therapeutic Approaches. Gastroenterology 2017;152(2):327-39.e4.

2. Norman JM, Handley SA, Baldridge MT, Droit L, Liu CY, Keller BC, et al. Disease-specific alterations in the enteric virome in inflammatory bowel disease. Cell 2015;160(3):447-60.

3. Pascal V, Pozuelo M, Borruel N, Casellas F, Campos D, Santiago A, et al. A microbial signature for Crohn’s disease. Gut 2017;gutjnl-2016-313235.

4. Bajer L, Kverka M, Kostovcik M, Macinga P, Dvorak J, Stehlikova Z, et al. Distinct gut microbiota profiles in patients with primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis. World J Gastroenterol 2017;23(25):4548-58.

5. Weiss GA, Hennet T. Mechanisms and consequences of intestinal dysbiosis. Cell Mol Life Sci CMLS 2017;74(16):2959-77.

6. Shaw KA, Bertha M, Hofmekler T, Chopra P, Vatanen T, Srivatsa A, et al. Dysbiosis, inflammation, and response to treatment: a longitudinal study of pediatric subjects with newly diagnosed inflammatory bowel disease. Genome Med [Internet]. 2016 Jul 13.

7. Sarbagili-Shabat C, Sigall-Boneh R, Levine A. Nutritional therapy in inflammatory bowel disease. Curr Opin Gastroenterol 2015;31(4):303-8.

8. Ganji-Arjenaki M, Rafieian-Kopaei M. Probiotics are a good choice in remission of inflammatory bowel diseases: A meta analysis and systematic review. J Cell Physiol 2017 Mar 15.

9. Sundqvist T, Stenhammar L, Tjellström B, Magnusson K-E, Forslund T, Högberg L. Oral immunoglobulin treatment improved intestinal permeability in children with active Crohn’s disease. Acta Paediatr 2017;106(4):647-53.

Figure. Contribution du microbiote dans la physiopathologie des MICI (d’après Zhong, et al. 2017)

DR


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DÉCLARATIONS DE LIENS D’INTÉRÊTS POTENTIELS Estibaliz Lazaro déclare participer ou avoir participé à des interventions ponctuelles (essais cliniques ou travaux scientifiques, rapports d’expertise, activités de conseil, conférences, colloques et actions de formation…) pour Janssen, UCB, Novartis, Giléad, Viiv Healthcare, Roche, Sobi.

Christophe Richez déclare n’avoir aucun lien d’intérêts avec le contenu de cet article.

Baptiste Quéré déclare n’avoir aucun lien d’intérêts avec le contenu de cet article.

Divi Cornec déclare participer ou avoir participé à des interventions ponctuelles (essais cliniques ou travaux scientifiques, rapports d’expertise, activités de conseil, conférences, colloques et actions de formation…) pour Janssen, Pfizer.

Guillaume Bonnaud n’a pas transmis de liens d’intérêt.

Mathurin Fumery déclare participer ou avoir participé à des interventions ponctuelles (essais cliniques ou travaux scientifiques, rapports d’expertise, activités de conseil, conférences, colloques et actions de formation…) pour Abbvie, Janssen, MSD, Ferring, Celgene, Boehringer, Takeda.

Stéphane Paul déclare n’avoir aucun lien d’intérêts avec le contenu de cet article.

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2019

Cette collection a été réalisée en partenariat avec Global Média Santé 314, Bureaux de la Colline - 1, rue Royale - 92213 Saint-Cloud Cedex - Tél. : 01 55 62 68 00

Direction générale : Dr Alain Trébucq, Conseil scientifique : Dr Sandrine Jouse-Joulin, Pr Laurent Misery, Pr Xavier Roblin.Ont participé à ce numéro : Pr Estibaliz Lazaro, Pr Christophe Richez, Dr Baptiste Quéré, Dr Divi Cornec, Dr Guillaume Bonnaud, Dr Mathurin Fumery, Pr Stéphane Paul.Rédaction : Corinne Tutin. Coordination scientifique : Elisabeth Milara. Coordination technique : Nadia Belehssen. Conception graphique : Kasia Gluc.

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