RECOMMANDATIONSCathéters veineux centraux

en oncologie

Groupe de travail COMEDIMS

CHU AMIENS

Bruno TRIBOUT

Abir PETIT

Facteurs de risque de MTEV lors Cancer

Chimiothérapie

Tamoxifène

Thalidomide

Cathéters veineux centraux malgré flushs héparine

Facteurs de croissance : GM-CSF

Stade du K : Stade IV (M+) > Stade II

masse tumorale, comorbidité

Comorbidités associées :

chirurgie, alitement, infectionLevine MN Thromb Haemost 1997;78:133-136

Rickles FR Haemostasis 1998;28(suppl 3):43-49

Facteurs de risque de thromboses KT centraux (2)

Facteurs liés au cathéter

Structure chimique KT

Diamètre KT

Nombre de lumières

Position extrémité KT

Côté insertion

Technique d’insertion

Insertion préalable KT

Infection liée KT

Verso M, Agnelli G J Clin Oncol 2003;21:3665-3675

Prophylaxie TV liées KT centraux

Warfarine à faible dose

Prévention thromboses cathéters veineux centraux chez cancéreux : warfarine faible dose

Essai prospectif, randomisé, ouvert

KT veineux central + chambre implantable : flush héparine, prélèvements sanguins

Warfarine 1mg/j débutée 3 j avant insertion 90 j : TP-INR modifié 4/42 9,5 %phlébographie Mb Sup J 90 si anorexie

Warfarine (n=42) Contrôle (n=40)

TVP phlébo J90 4/42 9,5 %9,5 % p < 0,001 15/40 37,5 %37,5 %

RRR : 75 %

RRAbsolu : RRAbsolu : 28 %28 % [9,7 - 44,5 %][9,7 - 44,5 %]

Nb patient Tt : Nb patient Tt : 3,6 3,6 [2,25 - 10,3][2,25 - 10,3]TVP sympto/TVP phlébo 4/4 10/15

Bern MM Ann Intern Med 1990;112:423-428

Protocole (1) : prévention thrombose KT Protocole (1) : prévention thrombose KT central par warfarine à faible dose fixecentral par warfarine à faible dose fixe

Warfarine Coumadine® : comprimé à 2mgWarfarine Coumadine® : comprimé à 2mg

Administration dose fixe de 1mg/j débutée 3 j avant pose KTAdministration dose fixe de 1mg/j débutée 3 j avant pose KT

pendant durée du KTpendant durée du KT

Surveillance TP/INRSurveillance TP/INR

- 1- 1èreère semaine : hypersensibilité warfarine semaine : hypersensibilité warfarine

- mensuelle- mensuelle

- si anorexie- si anorexie

Bern MM Ann Intern Med 1990;112:423-428

Warfarine faible doseEssai prospectif, randomisé, double aveugle, contrôlé, multicentriqueKT central cancer 03/99 07/02Protocole : Warfarine 1mg/j

1ère administration ≤ 72h insertionarrêt si thrombopénie ≤ 20 000/mm3

TVP symptomatique 11/255 4% Délai survenue thrombose médiane 92j

Warfarine Contrôle

TVP symptomatique 6/130 4,6%4,6% NS 5/125 4,0%4,0%

Occlusion KT recours thrombolyse localeOcclusion KT recours thrombolyse locale 88 1111

Retrait KT pour dysfonctionRetrait KT pour dysfonction 44 88

Complication KT + TVP SymptomatiqueComplication KT + TVP Symptomatique 18/13018/130 13,8%13,8% NS 24/12524/125 19,2%19,2%

Hémorragies mineures et majeuresHémorragies mineures et majeures NS

Interruption du traitement pour thrombopénie ≤ 20 000/mm3 191/255 75%

Couban S ASH 2002

Prévention MTEV : Chimiothérapie K sein métastatique stade IV

Essai prospectif, randomisé, multicentrique, double aveugleWarfarine : 1 mg/j pour 6 semaines Levine MN Lancet 1994;343:886-889

puis ajustement dose INR : 1,3 - 1,9 pour durée chimiothérapie

Warfarine (n=152) Placebo (n=159)

KT veineux central 4 7Dose Warfarine 2,6 ± 1,2 mg/jINR 1,5 ± 0,3 aléatoiredurée exposition risque 199 ± 126 j 188 ± 137 j

MTEVTVP 0 6EP 1 1

symptomatique 1/152 0,7 %0,7 % p = 0,031 7/159 4,4%4,4% RRR : 85% RRAbsolu : 3,7%RRAbsolu : 3,7% [0 - 8,2 %][0 - 8,2 %]Nb patient Tt : Nb patient Tt : 27 27 [12 - 7797][12 - 7797]

Hémorragies majeures 1 NS 2

Survie 57% NS 63%

Protocole (2) : prévention thrombose KT Protocole (2) : prévention thrombose KT central par warfarine à faible dosecentral par warfarine à faible dose

Warfarine Coumadine® : comprimé à 2mgWarfarine Coumadine® : comprimé à 2mg

Dés début chimiothérapieDés début chimiothérapie

Administration dose fixe de 1mg/j pendant 6 semainesAdministration dose fixe de 1mg/j pendant 6 semaines

maintien INR < 2maintien INR < 2 fréquence TP-INR : 2 semainesfréquence TP-INR : 2 semaines

Puis ajustement dose pour obtenir TP-INRPuis ajustement dose pour obtenir TP-INR

cible= 1,5cible= 1,5 intervalle [1,3 - 1,9] intervalle [1,3 - 1,9]

dose moyenne : 2,6 mg/jdose moyenne : 2,6 mg/j

fréquence TP-INR : 1 semainefréquence TP-INR : 1 semaine

Poursuite pendant durée de chimiothérapie Poursuite pendant durée de chimiothérapie

(6 cures mensuelles = 6 mois) fréquence TP-INR : chaque cure(6 cures mensuelles = 6 mois) fréquence TP-INR : chaque cureLevine MN Lancet 1994;343:886-889

Prophylaxie KT par Warfarine: enquête de pratiqueProphylaxie KT par Warfarine: enquête de pratique

Enquête rétrospective : Albuquerque USAEnquête rétrospective : Albuquerque USA

prophylaxie KT par Warfarine prophylaxie KT par Warfarine

03/1997 à 03/199803/1997 à 03/1998 4/394/39 10%10%

04/199804/1998 information aux médecinsinformation aux médecins

07/1998 à 12/199807/1998 à 12/1998 7/357/35 20%20% NSNS

03/9903/99 infirmière clinicienne prescrivant warfarine 1mg/jinfirmière clinicienne prescrivant warfarine 1mg/j

““protocole médecin-indépendantprotocole médecin-indépendant””

03/1999 à 12/199903/1999 à 12/1999 41/4341/43 95%95% p< 0,001p< 0,001

Confusion : QUI prescrit ? : Chirurgien implantant KT ou CancérologueConfusion : QUI prescrit ? : Chirurgien implantant KT ou Cancérologue

Oubli Oubli

Thrombose veineuse confirmée par phlébographieThrombose veineuse confirmée par phlébographie

avec Warfarine : avec Warfarine : 0/520/52 versusversus sans Warfarine : sans Warfarine : 4/65 (6%)4/65 (6%) p= 0,06p= 0,06Carr KM Carr KM J Clin Oncol J Clin Oncol 2000;18:3665-36672000;18:3665-3667

Interaction : Warfarine Interaction : Warfarine Fluorouracile FluorouracileEssai IEssai I : 07/99 : 07/99 08/01 08/0195 patients consécutifs INR 95 patients consécutifs INR métastases hépatiques : 43%métastases hépatiques : 43%Warfarine 1mg/j Warfarine 1mg/j 11èreère administration administration ≤ 24h insertion≤ 24h insertionChimiothérapie 5FU Chimiothérapie 5FU protocole protocoleINR INR 2 2 31/9531/95 33%33% 12/41 M+ hépatiques12/41 M+ hépatiques 29% 29% INR 2 ↔ 3INR 2 ↔ 3 66 6% 6%INR 3 ↔ 5INR 3 ↔ 5 1818 19%19%INR INR 5 5 77 7% 7%HémorragiesHémorragies 8/958/95 8% 8% 7/87/8 INR > 1,5INR > 1,5 [1,3 ↔ 8,8][1,3 ↔ 8,8]

épistaxis épistaxis 66hématuriehématurie 22

Aucun lien : métastases hépatiques Aucun lien : métastases hépatiques INR ou hémorragies INR ou hémorragies

Essai IIEssai II : 04/00 : 04/00 08/02 08/0250 patients INR 50 patients INR métastases hépatiques : 78%métastases hépatiques : 78%Chimiothérapie FOLFOX : FU + folinate + oxaliplatineChimiothérapie FOLFOX : FU + folinate + oxaliplatine

INR > 1,5INR > 1,5 25/5025/50 50%50% délai médian ↑ INR : 69j délai médian ↑ INR : 69j [14 – 160j][14 – 160j]INR 3 ↔ 6INR 3 ↔ 6 44 8% 8% délai résolution INR après arrêt warfarine : 48hdélai résolution INR après arrêt warfarine : 48hINR INR 6 6 44 8% 8%

Masci Masci J Clin OncolJ Clin Oncol 2003;21:736-739 2003;21:736-739 Magagnoli M Magagnoli M Ann OncolAnn Oncol 2003;14:959- 2003;14:959-960960

Prophylaxie TV liées KT centraux

Warfarine versus HBPM

KT central : Warfarine KT central : Warfarine versusversus Nadroparine Nadroparine

Essai prospectif, randomisé, ouvert, multicentriqueEssai prospectif, randomisé, ouvert, multicentrique

Nadroparine 2850 U/jNadroparine 2850 U/j Warfarine 1mg/jWarfarine 1mg/j

TVP phlébographiques 3 mois TVP phlébographiques 3 mois

6/216/21 28,6%28,6% NSNS 4/244/24 16,7%16,7%

Hémorragies majeuresHémorragies majeures NSNS

Mismetti P Mismetti P HaematologicaHaematologica 2003;88:67-73 2003;88:67-73

Prophylaxie TV liées KT centraux

HBPM

Prévention thromboses cathéters veineux centraux chez cancéreux : HBPM

Essai prospectif, randomisé, ouvert

KT veineux central sous-clavier + chambre implantable : flush héparine 1/semaine

Daltéparine Fragmine® 2500 UI sc/j débutée 2h avant insertion 90 jphlébographie Mb Sup

Daltéparine (n=16) Contrôle (n=13)

TVP sous-clavière 1/16 6%6% p=0,002 8/13 62%62%RR : 6,75 [1,05 - 43,58]

RRRelatif : 90%

RRAbsolu :RRAbsolu : 55%55% [21 - 77%][21 - 77%]

Nb patient Tt : Nb patient Tt : 1,8 1,8 [1,3 - 4,7][1,3 - 4,7]

Hémorragies 0 0

Comité éthique : arrêt prématuré essai bénéfice observé

Monreal M Thromb Haemost 1996;75:251-253

KT central : Daltéparine (1)KT central : Daltéparine (1)

Essai phase III Essai phase III 08/99 08/99 01/01 01/01double-aveugle, randomisé, contrôlé, randomisé, multicentrique double-aveugle, randomisé, contrôlé, randomisé, multicentrique Cancers (leucémies exclues)Cancers (leucémies exclues) KT centralKT centralProtocoleProtocole : : Daltéparine 5000 UI/j Daltéparine 5000 UI/j versusversus placebo placebo

11èreère administration administration ≤ 5 jours insertion ≤ 5 jours insertion 16 semaines 16 semainesFlush HNF autorisésFlush HNF autorisés

Critères évaluationCritères évaluation : : - TEV symptomatique ou nécessitant Ttt anticoagulant ou thrombolytique- TEV symptomatique ou nécessitant Ttt anticoagulant ou thrombolytique

sauf thrombolyse localesauf thrombolyse locale- Retrait KT pour obstruction - Retrait KT pour obstruction HypothèseHypothèse : placebo 30% : placebo 30% HBPM 12% HBPM 12% perte : 15%perte : 15% n= 290 + 145n= 290 + 145Ttt AccompliTtt Accompli : 67% patients : 67% patients progression maladie ou effets autres Ttt progression maladie ou effets autres Ttt

Reichardt P Reichardt P ASCOASCO 2002 2002

KT central : Daltéparine (2)KT central : Daltéparine (2)

≤ ≤ 5 jours insertion 5 jours insertion 16 semaines 16 semaines

Ttt AccompliTtt Accompli : : 67%67% patients patients progression maladie ou effets autres Ttt progression maladie ou effets autres Ttt

Daltéparine 5000 UI/j Daltéparine 5000 UI/j PlaceboPlacebo

Critères évaluationCritères évaluation 11/29411/294 3,7%3,7% NSNS 5/145 5/145 3,4%3,4%TEV symptomatiqueTEV symptomatique

Retrait KT pour obstruction Retrait KT pour obstruction

HypothèseHypothèse 12% 12% ←← 30%30%

Hémorragies majeuresHémorragies majeures 2/2852/285 0,7%0,7% NSNS 2/1402/140 1,4%1,4%

Reichardt P Reichardt P ASCOASCO 2002 2002

Prophylaxie TV liées KT centraux

HNF flush

Héparines Héparines IV KT centraux : Bénéfice/Risque (1) IV KT centraux : Bénéfice/Risque (1)

Flush héparine NF :Flush héparine NF : 10 UI/ml10 UI/ml 100 UI/ml100 UI/ml 1000 UI/ml1000 UI/ml 5000 UI/ml5000 UI/ml

Quelle dose héparine NF ?Quelle dose héparine NF ?

Efficacité Efficacité versusversus Flush NaCl 9 °/Flush NaCl 9 °/°°°° ? ?

Voie administration héparines : IV KT ou Sc ?Voie administration héparines : IV KT ou Sc ?

caillot développement face externe du KT : caillot développement face externe du KT : manchonmanchon

anticoagulation du sang circulant autour du KT nécessaire anticoagulation du sang circulant autour du KT nécessaire

pour prophylaxie formation du caillot occluant extrémité KTpour prophylaxie formation du caillot occluant extrémité KT

Stephens LC Stephens LC Transfus SciTransfus Sci 1997;18:187-193 1997;18:187-193

Héparines Héparines IV KT centraux : Bénéfice/Risque (2) IV KT centraux : Bénéfice/Risque (2)

Innocuité des flushs ? Innocuité des flushs ? Complications Complications

heparin flush syndromeheparin flush syndrome

monitoring inadéquat, surdosage, hémorragiemonitoring inadéquat, surdosage, hémorragie

thrombopénie induite par héparine ± thrombosethrombopénie induite par héparine ± thrombose

incompatibilité médicamenteuse entre héparine et :incompatibilité médicamenteuse entre héparine et :

pénicilline G, méthicillinepénicilline G, méthicilline morphinemorphine

gentamicine, gentamicine,

vancomycinevancomycine

érythromycineérythromycine

tétracycline tétracycline

Stephens LC Stephens LC Transfus SciTransfus Sci 1997;18:187-193 1997;18:187-193

Recommandations pour prévention MTEV chez les patients cancéreux médicaux

Indication Prophylaxie

Cathéter veineux central 1) Warfarine 1mg/j

si échec

2) Fragmine® 2500 UI/j

Patient ambulatoire Warfarine faible dose

ATCD MTEV INR cible : 1,5 [1,3 - 1,9]

compression par masse pelvienne

chimiothérapie

Patient alité HNF ou HBPM

Levine MN Thromb Haemost 1997;78:133-136

Occlusion de KT central

thrombolyse locale

Flush : Héparine Flush : Héparine versusversus Urokinase (3) Urokinase (3)

Essai prospectif, randomisé, contrôlé, ouvert, multicentrique, phase IIIEssai prospectif, randomisé, contrôlé, ouvert, multicentrique, phase III

07/97 07/97 12/98 12/98

KT tunnellisé ou chambre implantableKT tunnellisé ou chambre implantable

PatientsPatients : pédiatrie onco-hémato (médiane d’âge = 4,5 ans) : pédiatrie onco-hémato (médiane d’âge = 4,5 ans)

Flush 2x/moisFlush 2x/mois : Urokinase 5000U/ml : Urokinase 5000U/ml vsvs HNF 100 UI/ml HNF 100 UI/ml

11erer flush flush ≤ 7≤ 7èmeème jour après pose du KT jour après pose du KT

SuiviSuivi : médiane = 4,5 mois : médiane = 4,5 mois

Dillon Dillon J Clin OncolJ Clin Oncol 2004;22:2718-2723 2004;22:2718-2723

Flush : Héparine Flush : Héparine versusversus Urokinase (4) Urokinase (4)Flush 2x/moisFlush 2x/mois UrokinaseUrokinase 5000 U/ml 5000 U/ml HNFHNF 100 U/ml 100 U/ml

Suivi : 4,5 moisSuivi : 4,5 mois n= 284n= 284 n= 284n= 284

Occlusion KTOcclusion KT 23%23% p= 0,02p= 0,02 31%31%

Délai 1Délai 1èreère occlusion KT occlusion KT 1,7 1,7 ‰‰ KT-j KT-j p= 0,003p= 0,003 2,8 2,8 ‰‰ KT-j KT-j

- chambre implantable- chambre implantable 1,23 1,23 ‰‰ KT-j KT-j p= 0,03p= 0,03 2,2 2,2 ‰‰ KT-j KT-j

- KT tunnellisé- KT tunnellisé2,3 2,3 ‰‰ KT-j KT-j p= 0,03p= 0,03 3,7 3,7 ‰‰ KT-j KT-j

Délai 1Délai 1èreère infection KT infection KT 1,6 1,6 ‰‰ KT-j KT-j p= 0,05p= 0,05 2,2 2,2 ‰‰ KT-j KT-j

- chambre implantable - chambre implantable NSNS

- KT tunnellisé KT tunnellisé 2,6 2,6 ‰‰ KT-j KT-j p= 0,04p= 0,04 3,9 3,9 ‰‰ KT-j KT-j

Chambre implantableChambre implantable KT tunnelliséKT tunnellisé

Occlusion et/ou infectionOcclusion et/ou infection 9%9% p < 0,001p < 0,001 23%23%

complications nécessitant retrait KTcomplications nécessitant retrait KT

Dillon Dillon J Clin OncolJ Clin Oncol 2004;22:2718-2723 2004;22:2718-2723

Occlusion KT : Urokinase Occlusion KT : Urokinase versusversus TPA TPA

KT dysfonctionnement + occlusion radiologiqueKT dysfonctionnement + occlusion radiologique

N= 50 cathétersN= 50 cathéters

ProtocoleProtocole : TPA 2 mg versus Urokinase 10 000 U : TPA 2 mg versus Urokinase 10 000 U

incubation 2h, 2incubation 2h, 2èmeème dose si nécessaire dose si nécessaire

TPA TPA UrokinaseUrokinase

Fonction restaurée KTFonction restaurée KT 25/2825/28 p= 0,013p= 0,013 13/2213/22

Disparition occlusion RxDisparition occlusion Rx 17/2817/28 p= 0,042p= 0,042 7/227/22

Disparition occlusion avec 1 doseDisparition occlusion avec 1 dose 13/2813/28 p= 0,036p= 0,036 4/224/22

Haire WD Haire WD Thromb HaemostThromb Haemost 1994;72:543-547 1994;72:543-547

Essai COOL 1 : efficacité TPA Essai COOL 1 : efficacité TPA versusversus placebo placebo Occlusion KT (1)Occlusion KT (1)

Essai phase III, double aveugle, multicentriqueEssai phase III, double aveugle, multicentriqueTypes de KTTypes de KT : : lumière simple ou multiplelumière simple ou multiple

insertion centrale ou périphérique insertion centrale ou périphérique avec valves, avec chambre, aphérèse avec valves, avec chambre, aphérèse

sauf hémodialysesauf hémodialyseDysfonctionnement KTDysfonctionnement KT

après période fonction normale après période fonction normale 48h 48hprélèvement sanguin impossible (3ml) prélèvement sanguin impossible (3ml) sans contrôle angiographiquesans contrôle angiographique

ProtocoleProtocole TPA 2mg, puis si nécessaire TPA 2mg, puis placeboTPA 2mg, puis si nécessaire TPA 2mg, puis placeboversusversus Placebo, puis si nécessaire TPA 2mg, puis TPA 2 mgPlacebo, puis si nécessaire TPA 2mg, puis TPA 2 mg

incubation de chaque dose pendant 2 hincubation de chaque dose pendant 2 hPonec D Ponec D J Vasc Interv RadiolJ Vasc Interv Radiol 2001;12:951-955 2001;12:951-955

Essai COOL 1 : efficacité TPA Essai COOL 1 : efficacité TPA versusversus placebo placebo Occlusion KT (2)Occlusion KT (2)

Population : 149 patientsPopulation : 149 patientsRestauration fonction KT : Prélèvement sanguin et perfusionRestauration fonction KT : Prélèvement sanguin et perfusion11èreère dose dose

TPATPA PlaceboPlacebo

51/6951/69 74%74% p < 0,0001p < 0,0001 12/7012/70 17%17%

11èreère dose dose 2 2èmeème dose doseTPA, TPATPA, TPA Placebo, TPAPlacebo, TPA

62/6962/69 90%90% 54/7054/70 77%77%

11èreère dose dose 2 2èmeème dose dose 3 3èmeème dose doseTPA, TPA, placeboTPA, TPA, placebo Placebo, TPA, TPAPlacebo, TPA, TPA

90%90% 90%90%

Ponec D Ponec D J Vasc Interv RadiolJ Vasc Interv Radiol 2001;12:951-955 2001;12:951-955

Essai COOL 2 : tolérance TPA Essai COOL 2 : tolérance TPA Occlusion KT (1)Occlusion KT (1)

Essai ouvert, multicentrique, simple brasEssai ouvert, multicentrique, simple brasTypes de KTTypes de KT : : lumière simple ou multiplelumière simple ou multiple

insertion centrale ou périphérique insertion centrale ou périphérique avec valves, avec chambre, aphérèse avec valves, avec chambre, aphérèse

sauf hémodialysesauf hémodialyseDysfonctionnement KTDysfonctionnement KT

après période fonction normale après période fonction normale 48h 48hprélèvement sanguin impossible (3ml) prélèvement sanguin impossible (3ml) sans contrôle angiographiquesans contrôle angiographique

ProtocoleProtocole TPA 2mg, incubation pendant 2hTPA 2mg, incubation pendant 2h puis si nécessaire TPA 2mgpuis si nécessaire TPA 2mg

Deitcher SR Deitcher SR J Clin OncolJ Clin Oncol 2002;20:317-324 2002;20:317-324

Essai COOL 2 : tolérance TPA Essai COOL 2 : tolérance TPA Occlusion KT (2)Occlusion KT (2)

Tolérance Tolérance (n = 995 patients)(n = 995 patients)

Hémorragie intra-crânienne J5Hémorragie intra-crânienne J5 0/9950/995 0%0% [0,0 - 0,4%][0,0 - 0,4%]

Hémorragies majeures J5Hémorragies majeures J5 3/9953/995 0,3%0,3% [0,1 - 0,9%][0,1 - 0,9%]

Thrombo-embolie Art/Veineuse J5Thrombo-embolie Art/Veineuse J5 0/9950/995 0%0% [0,0 - 0,4%][0,0 - 0,4%]

Efficacité Efficacité (n = 995 patients)(n = 995 patients)Restauration fonction KT : Prélèvement sanguin et perfusionRestauration fonction KT : Prélèvement sanguin et perfusion

1ère dose TPA1ère dose TPA 747/976747/976 76%76%2ème dose TPA2ème dose TPA 844/968844/968 87%87%

Réocclusion à J30Réocclusion à J30 26%26% Prophylaxie ???Prophylaxie ???

Deitcher SR Deitcher SR J Clin OncolJ Clin Oncol 2002;20:317-324 2002;20:317-324

Préparation du TPA 2mg : Occlusion de KT

Présentation TPAPrésentation TPA : lyophilisats 50mg et 100 mg : lyophilisats 50mg et 100 mg

ReconstitutionReconstitution avec H20 : 1mg/ 1 ml avec H20 : 1mg/ 1 ml

Conditionnement Conditionnement en seringue stérile de 10 ml en seringue stérile de 10 ml

contenant 2 ml de TPAcontenant 2 ml de TPA

StockageStockage - 20°C - 20°C

Stabilité du TPA reconstitué, congelé : au moins 6 moisStabilité du TPA reconstitué, congelé : au moins 6 mois

Deitcher SR Deitcher SR J Clin OncolJ Clin Oncol 2002;20:317-324 2002;20:317-324

Recommandations COMEDIMS

Prophylaxie primaire thrombose de KT : possible

Warfarine

HBPM si échec warfarine ou interaction (INR ↑)

Prophylaxie secondaire thrombose de KT : nécessaire

après occlusion de KT

Occlusion de KT : thrombolyse locale

urokinase < tPA

disparition programmée urokinase

Rôle des flush HNF ? : flush NaCl 9 ‰