Les projections de l’OMS sont mauvaises concernant leschiffres d’extension de la tuberculose à l’horizon 2020, ce quipose le problème des actions à mener en termes de vaccinationet de chimiothérapie antituberculeuse. Rien n’a évolué depuisles dernières molécules de chimiothérapie découvertes dans lesannées 1960 et la seule vaccination disponible est le BCG donton discute l’efficacité.

Cependant, l’être humain est remarquablement résistantà la tuberculose, puisque seuls 5 à 10 % des patients en contactavec le bacille développeront la maladie.

Facteurs favorisant l’infection tuberculeuse

– La qualité et la quantité du régime alimentaire, leniveau d’hygiène : les études réalisées chez le lapin montrentque les animaux vivant dans les cages les plus sales développentplus fréquemment la tuberculose. Chez l’homme, de nom-breuses études montrent le lien entre nutrition et développe-ment de la maladie comme ces études sur la vitamine D quimontrent que l’administration orale de vitamine D favorise laréaction immunitaire antituberculeuse [1, 2, 3].

– La co-infection VIH.– Le sexe : les hommes développent plus facilement la

tuberculose en raison de facteur biologiques, hormonaux et desusceptibilité génétique.

– Âge.– Génétique de l’hôte : certains polymorphismes de gènes

sont associés à une susceptibilité plus importante de dévelop-pement de la maladie tuberculose. Depuis le polymorphismedu gène NRAMP [4], qui code pour un transporteur du métaldans les cellules phagocytaires, d’autres polymorphismes ontété décrits, par exemple dans le récepteur de la vitamine D [5]ou dans le promoteur du gène codant pour un récepteur dubacille [6].

Symposium A 06 : Le bacille tuberculeux et son hôte

Ce que l’on sait de la réponseimmunitaire antituberculeuse chez l’homme

Orateur : O. NeyrollesRésumé rédigé par : A.-C. Volatron

Institut de Pharmacologie et de BiologieStructurale, CNRS - UMR 5089, Toulouse,France.

Correspondance :neyrolle@pasteur.fr

27Rev Mal Respir 2008 ; 25 : 27-30

© 2008 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés

O. Neyrolles

– La virulence de la souche tuberculeuse : l’analyse géno-mique des bacilles tuberculeux a permis d’isoler des souches degénotypes différents [7] dont la virulence est variable chezl’homme.

Immunité antituberculeuse

et implication thérapeutique

Lorsque le bacille pénètre dans les alvéoles pulmonaires, ilest phagocyté par les macrophages et les cellules dendritiquesvia certains récepteurs (fig. 1). Les cellules dendritiques subis-sent un processus de maturation, migrent vers le ganglion oùelles stimulent des clones de lymphocytes T. Ces derniers sontactivés par les molécules de présentation classique (CMH detype I et II) et d’autres molécules de présentation type CD1.Ces lymphocytes activés prolifèrent et migrent vers le poumonpour s’accumuler sur le site d’infection et former le granulomeavec les cellules infectées en leur centre et l’anneau de lym-phocyte autour (fig. 1).

L’étude anatomo-pathologique du tissu pulmonaire et desganglions médiastinaux de patients tuberculeux montre quecette lectine exprimée par les cellules dendritiques du paren-chyme pulmonaire a un rôle dans la capture initiale du bacille,mais aussi dans son transport vers les ganglions [8].

L’étude en cytométrie de flux de l’expression de DC-SIGN sur différentes populations cellulaires de lavages broncho-alvéolaires (LBA) de patients porteurs de pathologies pulmo-naires multiples, montre que jusqu’à 75 % des macrophagesalvéolaires des tuberculeux expriment cette lectine [9]. DC-SIGN est aussi exprimée par les macrophages alvéolaires

Se pose actuellement la question de l’impact de ces inter-actions DC-SIGN/bacille sur la réponse inflammatoire. Desmodèles murins sont en cours d’étude.

– L’immunité acquise : présentation antigénique auxlymphocytes, cas particulier des molécules CD1.

Les molécules CD1 présentent des antigènes qui ne sontpas des peptides, mais des glycolipides. Elles s’associent auxbêta2 microglobulines et peuvent lier des antigènes lipidiquespar le biais de rigoles. Des lipides mycobactériens commel’acide mycolique, les phosphatyl inositol mannosides ou lipoarabino mannanes peuvent s’enchâsser dans la molécule CD1et stimuler la prolifération de lymphocytes T.

Ces molécules CD 1 sont très peu polymorphes et sontréparties en 3 classes (tableau I). Elles ne sont pas expriméeschez la souris, ce qui en gêne l’étude. CD1e aide à la pré-sentation des antigènes, mais ne peut à elle seule présenterl’antigène [11]. Ces molécules CD1 n’ont pas toutes lemême rôle et surveillent des compartiments intracellulairesdifférents dans les cellules présentatrices d’antigène [12].Elles auraient un potentiel fort en termes de développementde vaccins.

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MφCCR2

CRs, TLRsSRs, CLRs

IL-12

MHCI

MHCII

CD1

CCR7

Lung

Lymph node

IL-7/IL-15

Effectors

Memory cells

INFγPerforin

Granulysin

IL-23IL-17

TNFαIL-10

TGFβ

C-type leptin receptors

& innate immunity

Regulatory T cells

CD1-restricted T cells

Treg

CD8

CD4

DC CD8

CD4

Fig. 1.

Schéma simplifié de la réponse immunitaire antituberculeusedans le poumon.

Ces lymphocytes activés exercent leur activité bactério-statique ou bactéricide par sécrétion entre autre d’interféron-�(lymphocytes TH1), mais aussi d’autres cytokines. Cetteinflammation est modulée par des lymphocytes régulateurs quiproduisent des molécules anti-inflammatoires.

Trois étapes de cette immunité vont être détaillées :– l’immunité innée : interaction très précoce entre le

bacille et les phagocytes via certains récepteurs type « DC-SIGN ».

Ce récepteur est une lectine qui reconnaît les sucres dontest particulièrement riche le bacille tuberculeux. Elle a été décou-verte par étude d’attachement du bacille sur les cellules dendri-tiques après inhibition de certaines molécules par des anticorps[8]. L’inhibition de cette lectine empêche la fixation du bacillesur les cellules dendritiques (fig. 2) indiquant que cette dernièreest le récepteur principal du bacille sur ces cellules.

% B

ind

ing

to

hD

Cs

140

120

100

80

60

40

20

20

Heat inactivated serum

Complete serum

ND

120507 1B10

ND

Abs : Control DC-SIGN CR3 MR CD40

Blocking antibodies

Fig. 2.

Pourcentage de fixation des bacilles tuberculeux sur les cellulesdendritiques selon l’inhibition de certains récepteurs.

– Rôle des lymphocytes régulateurs.Ils régulent l’inflammation et l’expression des autres

lymphocytes par production de molécules anti inflammatoires(IL-10). L’analyse en cytométrie de flux des lymphocytes por-teurs de CD 4, CD25 et FOX P3 spécifiques des lymphocytesrégulateurs montre qu’ils sont plus augmentés chez les tuber-culeux que chez les sujets sains [13].

Si l’on déplète en lymphocytes T régulateurs les plasmassanguins de patients récemment traités, on voit une augmen-tation de la production d’interféron-�. Cela indique le rôleimmunomodulateur de ces lymphocytes [14].

Le passage de tuberculose latente à tuberculose actives’accompagne de l’émergence de lymphocytes régulateurs [15],sans qu’il soit possible de préciser s’il s’agit d’une cause oud’une conséquence.

Des découvertes récentes évoquent le rôle de nouvellespopulations de lymphocytes appelés TH17 dans l’inflamma-tion [16].

Enfin, les lymphocytes B ont probablement un rôleimportant dans l’immunité antituberculeuse par le biais deproduction de cytokines. Mais cette implication des lympho-cytes B est en cours d’étude.

La meilleure compréhension de cette immunité permetd’essayer de développer des vaccins ou, en tout cas, des corré-lats de protection. De nombreux vaccins sont en cours d’étudedans le monde actuellement (fig. 3).

Références

1 Martineau AR, Wilkinson RJ, Wilkinson KA, Newton SM, Kamp-mann B, Hall BM, Packe GE, Davidson RN, Eldridge SM, MaunsellZJ, Rainbow SJ, Berry JL, Griffiths CJ : A single dose of vitamin Denhances immunity to mycobacteria. Am J Respir Crit Care Med 2007 ;176 : 208-13.

2 Liu PT, Stenger S, Li H, Wenzel L, Tan BH, Krutzik SR, Ochoa MT,Schauber J, Wu K, Meinken C, Kamen DL, Wagner M, Bals R, Stein-meyer A, Zügel U, Gallo RL, Eisenberg D, Hewison M, Hollis BW,Adams JS, Bloom BR, Modlin RL : Toll-like receptor triggering of avitamin D-mediated human antimicrobial response. Science 2006 ;311 : 1770-3.

3 Schaible UE, Kaufmann SH : Malnutrition and infection: complexmechanisms and global impacts. PLoS Med 2007 ; 4 : e115.

4 Greenwood CM, Fujiwara TM, Boothroyd LJ, Miller MA, Frappier D,Fanning EA, Schurr E, Morgan K : Linkage of tuberculosis to chromo-some 2q35 loci, including NRAMP1, in a large aboriginal Canadianfamily. Am J Hum Genet 2000 ; 67 : 405-16.

5 Wilkinson RJ, Llewelyn M, Toossi Z, Patel P, Pasvol G, Lalvani A, WrightD, Latif M, Davidson RN : Influence of vitamin D deficiency and vita-min D receptor polymorphisms on tuberculosis among Gujarati Asians inWest London: a case-control study. Lancet 2000 ; 355 : 618-21.

6 Barreiro LB, Neyrolles O, Babb CL, Tailleux L, Quach H, McElreaveyK, Helden PD, Hoal EG, Gicquel B, Quintana-Murci L : Promotervariation in the DC-SIGN-encoding gene CD209 is associated withtuberculosis. PLoS Med 2006 ; 3 : e20.

7 Filliol I, Motiwala AS, Cavatore M, Qi W, Hazbón MH, Bobadilla delValle M, Fyfe J, García-García L, Rastogi N, Sola C, Zozio T, GuerreroMI, León CI, Crabtree J, Angiuoli S, Eisenach KD, Durmaz R, JolobaML, Rendón A, Sifuentes-Osornio J, Ponce de León A, Cave MD, Flei-schmann R, Whittam TS, Alland D : Global phylogeny of Mycobacte-rium tuberculosis based on single nucleotide polymorphism (SNP) ana-lysis: insights into tuberculosis evolution, phylogenetic accuracy of otherDNA fingerprinting systems, and recommendations for a minimal stan-dard SNP set. J Bacteriol 2006 ; 188 : 759-72.

2929© 2008 SPLF. Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés

Ce que l’on sait de la réponse immunitaire antituberculeuse chez l’homme

Espèces Groupe I Groupe II Groupe III

CD1a CD1b CD1c CD1d CD1e

Humain 1 1 1 1 1

Souris 0 0 0 2 0

Rat 0 0 0 1 0

Cochonde Guinée ? � 4 � 3 ? 1

Lapin 2 1 ? 1 1

Tableau I.

Classification des molécules CD1 [10].

Vaccins sous-unité

Vaccins vivants atténués

« Prime/Boost »

- Protéines purifiées

- ADN

- Vecteurs recombinants

- Mutants délétés de M. tuberculosis

- Mutants auxotrophes de M. tuberculosis ou BCG

- BCG recombinants

- BCG/Ag85- BCG/DNA (Rv3407)- BCG/DNA (Mtb 72F)- BCG/rMVA::Ag85

• Met-HBHA• Mtb 72F• Ag85-ESAT6

• Ag85• Mtb 72F• Rv3407

• rMVA-Ag85

• ICL–• PDIM–• HBHA–• PhoP/PhoR–

• Met–, leu–, ilv-BCG

• rBCGDure-Hly• rBCG-Ag85

• MetB, proC–, trpD-M. tuberculosis

Fig. 3.

Différents vaccins en cours d’étude dans le monde.

O. Neyrolles

8 Tailleux L, Schwartz O, Herrmann JL, Pivert E, Jackson M, Amara A,Legres L, Dreher D, Nicod LP, Gluckman JC, Lagrange PH, Gicquel B,Neyrolles O : DC-SIGN is the major Mycobacterium tuberculosis recep-tor on human dendritic cells. J Exp Med 2003 ; 197 : 121-7.

9 Tailleux L, Pham-Thi N, Bergeron-Lafaurie A, Herrmann JL, Charles P,Schwartz O, Scheinmann P, Lagrange PH, de Blic J, Tazi A, Gicquel B,Neyrolles O : DC-SIGN induction in alveolar macrophages defines pri-vileged target host cells for mycobacteria in patients with tuberculosis.PLoS Med 2005 ; 2 : e38.

10 Bricard G, Porcelli SA : Antigen presentation by CD1 molecules andthe generation of lipid-specific T cell immunity. Cell Mol Life Sci 2007 ;64 : 1824-40.

11 De la Salle H, Mariotti S, Angenieux C, Gilleron M, Garcia-Alles LF,Malm D, Berg T, Paoletti S, Maître B, Mourey L, Salamero J, Caze-nave JP, Hanau D, Mori L, Puzo G, De Libero G : Assistance ofmicrobial glycolipid antigen processing by CD1e. Science 2005 ; 310 :1321-4.

12 Moody DB, Porcelli SA : Intracellular pathways of CD1 antigen pre-sentation. Nat Rev Immunol 2003 ; 3 : 11-22.

13 Guyot-Revol V, Innes JA, Hackforth S, Hinks T, Lalvani A : Regula-tory T cells are expanded in blood and disease sites in patients withtuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2006 ; 173 : 803-10.

14 Ribeiro-Rodrigues R, Resende Co T, Rojas R, Toossi Z, Dietze R, BoomWH, Maciel E, Hirsch CS : A role for CD4+ CD25+ T cells in regula-tion of the immune response during human tuberculosis. Clin ExpImmunol 2006 ; 144 : 25-34.

15 Hougardy JM, Place S, Hildebrand M, Drowart A, Debrie AS, Locht C,Mascart F : Regulatory T cells depress immune responses to protective anti-gens in active tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2007 ; 176 : 409-16.

16 Khader SA, Bell GK, Pearl JE, Fountain JJ, Rangel-Moreno J, CilleyGE, Shen F, Eaton SM, Gaffen SL, Swain SL, Locksley RM, Haynes L,Randall TD, Cooper AM : IL-23 and IL-17 in the establishment of pro-tective pulmonary CD4+ T cell responses after vaccination and duringMycobacterium tuberculosis challenge. Nat Immunol 2007 ; 8 : 369-77.

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