Chimiothérapie dans le cancer du pancréas métastatique

Lorraine Blaise DES

Épidemiologie

Cancer métastatique : plus de 60% au moment du diagnostic

Sites les plus fréquents : foie ++ ; péritoine ; adénopathies ; poumons.

»  TNCD, 2011

Historique

Gemcitabine vs 5FU en 1ère ligne dans le cancer du pancréas avancé (n=126 patients)

Critère principal : amélioration clinique (et non survie) Réponse clinique : 23,8% des patients sous gemcitabine,

contre 4,8% sous 5FU (p : 0,0022) Survie médiane : 5,65 vs 4,41 mois (p : 0,0025) Taux de survie à 12 mois : 18% vs 2%

AMM pour la gemcitabine dans cette indication

Burris, J Clin Oncol 1997

Gemcitabine

Schémas d'utilisation : → « Classique » : Perfusion de 1000 mg/m2

hebdomadaires, 7 semaines sur 8 puis 3 semaines sur 4

→ Schéma selon Tempero : 1500mg/m2,

10mg/kg/m2 en 30 min = fixed dose rate (augmente l'efficacité mais aussi la toxicité)

Tempero M, J Clin Oncol 2003

Gemcitabine : toxicités

Bonne tolérance en monothérapie Effets secondaires :

syndrome grippal (1er jour) → nausées, diarrhée, vomissements → neutropénie (20%), anémie (6%), thrombopénie

(3%) → Asthénie Rares mais graves : microangiopathie thrombotique

(MAT) et pneumopathie

Gemcitabine : tolérance chez le sujet âgé

38 patients de plus de 75 ans avec cancer à un stade avancé

Durée médiane de survie : 6,9 mois en cas de stade métastatique et 11,4 mois si localement avancé.

Résultats voisins de ceux décrits chez les sujets plus jeunes

Hentic O, World J Gastroenterol 2011

Gemcitabine : tolérance chez le sujet âgé

57 patients < 70 ans et 42 patients ≥ 70 ans Résultats : survie globale de 240 jours versus

220 jours (non statistiquement différente) Toxicité : similaire dans les 2 groupes

Marechal R, Pancreas 2008

Gemcitabine + sels de platine ?

→2 études randomisées de phase III : pas de supériorité avec l’oxaliplatine

→ Méta-analyse gemcitabine + sel de platine > gemcitabine seule chez patients OMS 0-1

Louvet C, JCO 2005 et Poplin ASCO 2007 Heinemann W, JCO 2006

Gemcitabine + analogue 5-FU ?

gemcitabine + capecitabine vs gemcitabine seule

Cunnigham, Lancet Oncol 2009

Gemcitabine + thérapie ciblée ?

→ Gemci + bevacizumab vs Gemci seule

Kindler et al. , JCO

2010 → Gemci + cetuximab vs Gemci seule

Philipp et al., JCO 2010

0 5 10 15 20 25

Months from Study Entry

0.00.20.40.60.81.0

Proportion Surviving

BevacizumabPlacebo

Overall Survival by Treatment Arm

0%

20%

40%

60%

80%

100%

0 12 24 36Months After Registration

GemcitabineGemcitabine and Cetuximab

N369366

Events338331

Medianin Months

66

P = 0.14

AUCUNE DIFFERENCE SIGNIFICATIVE EN TERME DE

SURVIE

SAUF : Gemcitabine + Erlotinib

Erlotinib : inhibiteur de tyrosine kinase du récepteur de l'EGFR

569 patients atteints de CP au stade avancé. 285 recevant gemcitabine + erlotinib 284 recevant gemcitabine + placebo

Moore et al., JCO, mai 2007

Gemcitabine + Erlotinib

Survie globale Mediane de survie de

6,24 mois avec erlotinib, 5,91 mois avec placebo,

P = 0,038 Cliniquement peu

significatif

Gemcitabine + erlotinib

Facteur prédictif de réponse à l'erlotinib : le rash cutané

Survie médiane des patients avec rash grade 0 : 5,3 mois ; grade 1 : 5,8 mois ; grade 2 : 10,5 mois

P < 0,001

La révolution du FOLFIRINOX ?

171 patients sous gemcitabine 171 patients sous FOLFIRINOX (oxaliplatine +

irinotecan + acide folinique + fluorouracile) Population sélectionnée : < 76 ans, bon état

général : ECOG performance status 0 ou 1, bilirubine normale.

Conroy et al., NEJM mai 2011

FOLFIRINOX

Survie globale : 11,1 mois groupe

folifirinox Vs 6,8 mois groupe

gemcitabine P < 0,001

FOLFIRINOX

Survie sans progression :

6,4 mois VS 3,3 mois P<0,001

Folfirinox : attention à la toxicité

ETUDE FIRGEM ?

98 patients randomisés : - Bras A : FOLFIRI3 pendant 2 mois en alternance

avec Gemcitabine pendant 2 mois - Bras B : Gemcitabine seule Critère principal : survie sans progression à 6

mois Résultats : 48% (bras A), 30% (bras B) Toxicité majorée dans le bras A (toxicité hémato)

Trouilloud et al., J. Clin. Oncology, 2012

Intérêt de hENT1 ? étudié dans le traitement adjuvant

Définition : transporteur membranaire

nucléosidique de la Gemcitabine. Facteur prédictif de bonne réponse à la

Gemcitabine Etude RTOG9704, rétrospective :

Survie en fonction de l'expression de hENT1 : améliore la réponse à la gemcitabine, sans modifier la réponse au 5FU

CONCLUSIONS

Cancer au stade métastatique au pronostic sombre : Survie médiane autour de 6 à 10 mois Gemcitabine : bien tolérée → état général altéré → sujet âgé Mais efficacité limitée (intérêt du statut hENT1 ?) FOLFIRINOX est un nouveau standard depuis 2011 → chez des patients en bon état général et sans cholestase

À SUIVRE

Recherche systématique de hENT1 pour adapter le 1ère ligne de chimiothérapie ?