Pr Jacques MargeryHôpital d’Instruction des Armées Percy (Clamart)

et Institut Gustave Roussy (Villejuif)

St Brieux le 15 octobre 2010

Prise en charge médicaledu mésothéliome pleural malin

Objectifs1. Savoir faire le diagnostic d’un MPM

2. Mettre en oeuvre le PPS standard

3. Identifier les limites de la chirurgie “curative”

4. Connaître les aspects médico-sociaux

Epidémiologie

850 cas/anProgramme de SurveillanceNational du Mésothéliome-France

� + 25% tous les 3 ans� Homme : + 4,7 %� Femme : + 6,8%

Stabilisation de l’incidence

Facteurs de risque

INHALATION DE FIBRES D’AMIANTE�professionnelle�domestique�environnementale

GENETIQUE ? RADIATIONS ?

Pronostic

• Tumeur incurable en 2010-MS < 12 mois

-Survie à 5 ans = 8%

• Mais possibles longues surviesfacteurs pronostiques indépendantsdes modalités thérapeutiques(Edward, 2000)

Histologie

Hémoglobine

Leucocytes

PS -Sexe

Présentation cliniqueHomme de 65-70 ans

AEG, Fièvre, Douleurs, Dyspnée

Présentation cliniqueHomme de 65-70 ans

AEG, Fièvre, Douleurs, Dyspnée

Pleurésie + Amiante

= Mésothéliome

Diagnostic

THORACOSCOPIE (et Talcage)

BIOPSIECHIRURGICALE

Anatomie pathologique

PLUSIEURS TYPES HISTOLOGIQUES

�50% = Epithélioïde … méta ADK

�25% = Sarcomatoïde … sarcome

�15% = Biphasique … synovialosarcome

IMMUNO-HISTOCHIMIE RELECTURE MESOPATH

Stratégie thérapeutique ?

Chimiothérapie

Radiothérapie

Chirurgie

Contrôle des symptômes

Aspects médico-sociaux

Stratégie thérapeutique (1)

Chimiothérapie

Radiothérapie

Chirurgie

Contrôle des symptômes

Aspects médico-sociaux

Radiothérapie prophylactiqueCicatrices des orifices (drainage-thoracocoscopie)

3x7 Grays

Electrons

21 jours

Ensemencement

40%

0%

Boutin. Chest 1995

40 PatientsPas de RTE

RTE

Une procédure controversée ?

Di Salvo2008

3 x 7 Gy dans les 30 jours

Di Salvo2008

reste le standard en France

… et en Europe (ERJ 2010)

Stratégie thérapeutique (2)

Chimiothérapie

Radiothérapie

Chirurgie

Contrôle des symptômes

Aspects médico-sociaux

Un bénéfice significatif en termes de survie

L’association Pemetrexed-Cisplatine est le standard depuis 2003

Pemetrexed-CDDP 6 cycles Symptômes thoraciques

0

10

20

30

40

50

60

70

Douleur Dyspnée Toux

Alimta + CispCisp

Vogelzang. JCO 2003

Pemetrexed et carboplatine

Première ligne, 102 Pts

Tx de réponse = 19%

Temps Médian jusqu’àProgression = 6,5 mois

Survie médiane = 12,7 m

Ceresoli. JCO 2006

Novembre 2008 Janvier 2009

CISPLATINE-PEMETREXED

Juillet 2010Mars 2010

PEMETREXED monothérapie

Juin 2010 Septembre 2010

Gemcitabine-Oxaliplatine(seconde ligne)

TTT immédiat ou retardé ?

TTT immédiat ou retardé ?

Avantage au bras traitement immédiatmais sans caractère statistique significatif

A valider sur une plus grande échelle avec Pemetrexed-CDDP

O’Brien. Ann Oncol 2006

Quelle durée de traitement ?

• Pemetrexed-CDDP ���� 6 cycles

• Raltitrexed-CDDP ���� 4 cycles

• Vinflunine ���� 4 cycles

• Maintenance ?Van den Bogaert. JTO 2006

Talbot. JCO 2007

Van Meerbek. JCO 2005

Vogelzang. JCO 2003

Des perspectives ?

• Simple agent: SU 546 ; Thalidomide

• Avec chimiothérapie: Gemcitabine+ CDDP ± BevacizumabPemetrexed + CDDP + BevacizumabGemcitabine + CDDP ± Thalidomide

• Agent multicible : PTK 87 ; BAY43-9006

• 2 agents associés: Bevacizumab + Erlotinib

• Post-traitement: Pemetrexed-CDDP � Thalidomide

Inhibiteurs du VEGF

450 pts

PemetrexedCisplatinePlacebo

IFCT-GFPC-ELCWP 07-01 Étude de Phase II-III (MAPS)

PemetrexedCisplatineBévacizumab

6 cycles

Béva maintenanceJusqu’à progression

WCLC 2009 – G Zalcman G et al., abstract B1.3

CISPLATINE-PEMETREXED+

BEVACIZUMAB

Décembre 2009 Mars 2010

Taux de réponse à 6 mois

Bras Pem-cis(n=46)

Bras Pem-cis-Beva

(n=47)

Réponse partielle (RP) 3 (6,52%) 1 (2,13%)

Réponse complète (RC)

13 (28,3%) 17 (36,2%)

Stabilisation (S) 5 (10,9%) 9 (19,1%)

Progression (PD) 23 (50,0%) 12 (25,5%)

Non évaluables (NE) 2 (4,3%) 8 (17%)

Contrôle de la maladie à 6 mois

Bras Pem – Cis(n=46)

Bras Pem-cis-Beva

(n=47)

Taux de contrôle 21 (45,7%) 27 (57,4%)

Progression (PD) 23 (50,0%) 12 (25,5%)

Non évaluables (NE)

2 (4,3%) 8 (17%)

Zalcman G, et al - ASCO 2010

MAPS 2010• Objectif principal atteint pour la phase II

• Plus d’un patient sur deux a une maladie contrôlée à 6 mois par l’association Pemetrexed Cisplatine Bevacizumab

• Toxicité "acceptable" pour le bras bevacizumab

• Le comité indépendant recommande de débuter la phase III de l'étude (Mai 2010)

• L'étude ancillaire "biomarqueurs" est en cours

Zalcman G, et al - ASCO 2010

CPLF – Nice, le 27 Janvier 2006

Et après la première ligne de chimiothérapie ?

2005-2006

Et dans la vie de tous les jours ?

SOINS DE CONFORT 30 pts

TRAITEMENT ACTIF 84 pts

1ère ligne 84 pts

2ème ligne 44 pts 52%

3ème ligne 16 pts 19%

4ème ligne 4 pts 4,7%

5ème ligne 1 pt 1,2%

Traitement antérieur et délai de la rechute

Pemetrexed naïfs (n=8)

CDDP-Gemcitabine = 5

CDDP-adria = 1

Raltitrexed = 1

Gemcitabine = 1

Pemetrexed pré-traités (n=36)

CDDP-Pem = 29

Carbo-Pem = 7

RECHUTE

De 0 mois à 49 mois maximum

Délai médian = 6 mois

CDDP-Pem : TMP=6,1 mois Vogelzang. JCO 2004

Carbo-Pem : TMP=6,5 mois Ceseroli. JCO 2006

Modalités et résultats en 2 ème ligne

Pemetrexed naïfs (n=8)

CDDP-Pemetrexed = 3

Pemetrexed = 4

Phase I = 1

Pemetrexed pré-traités (n=36)

Re-traitement par Pem = 13

GEMOX = 14/Gemcitabine = 6

Raltitrexed = 1/Adria = 1

Phase I = 1

REPONSE-STABILITE

Pendant 0 mois à 18 mois maximum

Durée médiane = 4 mois

Modalités et résultats en 2 ème ligne

Pemetrexed naïfs (n=8)

CDDP-Pemetrexed = 3

Pemetrexed = 4

Phase I = 1

Pemetrexed pré-traités (n=36)

Re-traitement par Pem = 13

GEMOX = 14/Gemcitabine = 6

Raltitrexed = 1/Adria = 1

Phase I = 1

REPONSE-STABILITE

Pendant 0 mois à 18 mois maximum

Durée médiane = 4 mois

Discuter une 2ème ligne

Chimiothérapie chez le sujet pré-traité par Pem

Pem

Pem-CDDP

Pem-Carbo

Pts

493

168

327

Réponse %

12,1

23,8

16,9

Survie mois

14

ND

17,7

Manegold. Ann Oncol 2005Gatzemeier. WCLC 2007

Chimiothérapie chez le sujet pré-traité par Pem

Pem

Pem-CDDP

Pem-Carbo

Pts

493

168

327

Réponse %

12,1

23,8

16,9

Survie mois

14

ND

17,7Re-traiter avec Pemetrexed

les répondeurs initiaux

Manegold. Ann Oncol 2005Gatzemeier. WCLC 2007

Chimiothérapie chez le sujet pré-traité par Pem

Serke

Ann Oncol 2006

Fennel

Cancer 2007

Zucali

Cancer 2008

agent

GEMOX

Irino+ CDDP

+ Mitomycine

Gemci +

Vinorelbine

Pts

18

10

28

réponse

22

30

10

TMP

ND

7,3

2,8

survie

ND

7,3

10,9

A new treatment combining valproate acid (VA) plus doxorubicin (D) for patients with

refractory or recurrent malignant mesothelioma (MM): a phase II study

Scherpereel A, Berghmans T, Willems L, Paesmans

M, Chahine B, Meert AP, Leclercq N,

Vandermeers F, Lafitte JJ, and Sculier JP for the

European Lung Cancer Working Party (ELCWP)

ERS annual MeetingVienna, Austria – September 2009

Thérapies moléculaires ciblées

Deuxième ligne. Perspectives ?

Chimiothérapie ou Immunothérapie ciblant la mésothé line

Hassan. Eur J Cancer 2008

Bortezomib

Gordon. Cancer Chemother Pharmacol 2008

Vorinostat versus placebo : Phase II-III(objectif = 660 inclusions)

07/2005 – 03/2010

Stratégie thérapeutique (3)

Chimiothérapie

Radiothérapie

Chirurgie(Pleuropneumonectomie)

Contrôle des symptômes

Aspects médico-sociaux

Pleuropneumonectomies ?

Yes we can

Faut voir

La chirurgie dite curative n’est pas un standard (hors essais)

Médianesurvie

Survieà 2 ans

Sugarbaker 1999 15 mois -

Pass 1999 14 mois 21%

Registre NCI 2007 12 mois 27%

CDDP-pemetrexed 2003 13,3 mois 25%

Vous êtes atteint d’un mésothéliome pleural

DIAGNOSTIC

Radiothérapie prophylactique

3 séances (3 x 7 Gy)

THORACOSCOPIE

Avec talcage

Réunion Concertation

pluridisciplinaire (RCP)

Décision de chimiothérapie

Expertise professionnelle

ALIMTA-CISPLATINE

6 cycles espacés de 21 jours

avec bilans après 3 et après 6 cycles

Scanner thoraco-abdo-pelvien

La pièce opératoire est analysée

Consultation

ETIQUETTE

Tous les 3 mois

PPS MPM

Relecture Mesopath

scanner scanner

Surveillance

SPECIAFOLDINE : 1 cp par jour

Vitamine B12 : 1 injection IM toutes les 9 semaines

Consultation

Dossier FIVA

scanner

Posede site

Vous êtes atteint d’un mésothéliome pleural

DIAGNOSTIC

Radiothérapie prophylactique

3 séances (3 x 7 Gy)

THORACOSCOPIE

Avec talcage

Réunion Concertation

pluridisciplinaire (RCP)

Décision de chimiothérapie

Expertise professionnelle

ALIMTA-CISPLATINE

6 cycles espacés de 21 jours

avec bilans après 3 et après 6 cycles

Scanner thoraco-abdo-pelvien

La pièce opératoire est analysée

Consultation

ETIQUETTE

Tous les 3 mois

PPS MPM

Relecture Mesopath

scanner scanner

Surveillance

SPECIAFOLDINE : 1 cp par jour

Vitamine B12 : 1 injection IM toutes les 9 semaines

Consultation

Dossier FIVA

scanner

Posede site

MULTIDISCIPLINARITE

Stratégie thérapeutique (4)

Chimiothérapie

Radiothérapie

Chirurgie

Contrôle des symptômes

Aspects médico-sociaux

CONTRÔLE DES SYMPTÔMES

UNE MALADIE INCURABLE

Morphine et anti neuropathiques

Thoracoscopie-talcageX

X

Stratégie thérapeutique (5)

Chimiothérapie

Radiothérapie

Chirurgie

Contrôle des symptômes

Aspects médico-sociaux

ASPECTS MEDICO-SOCIAUX

MALADIE PROFESSIONNELLE(Tableaux 30 et 30 bis)

+/- Cessation anticipée d’activité

FOND D’INDEMNISATION DESVICTIMES DE L’AMIANTE

(fiva.fr)

MALADIE PROFESSIONNELLE(Tableaux 30 et 30 bis)

+/- Cessation anticipée d’activité

FOND D’INDEMNISATION DESVICTIMES DE L’AMIANTE

(fiva.fr)

Jack

MALADIE PROFESSIONNELLE(Tableaux 30 et 30 bis)

+/- Cessation anticipée d’activité

FOND D’INDEMNISATION DESVICTIMES DE L’AMIANTE

(fiva.fr)

Jacques

Suivons les recommandations1. Savoir faire le diagnostic d’un MPM

2. Mettre en oeuvre le PPS standard

3. Identifier les limites de la chirurgie “curative”

4. Connaître les aspects médico-sociaux

Un traitement maximaliste et aggressif est-il justifié ?

Dg en 2003

Dg en 2004

Dg en 1996

Dg en 2003

Dg en 2004

Dg en 1996