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nnales Pharmaceutiques Franaises (2013) 71, 346357

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

RTICLE ORIGINAL

ontrats de risk-sharing : choix des schmastude et des critres de jugement

isk-sharing agreements: Choice of study design and assessmentriteria

R. Launoisa,, O. Ethgenb

a Rseau dvaluation en conomie de la sant (REES), 28, rue dAssas, 75006 Paris, Franceb Unit de recherche en valuation conomique de linnovation mdicale, universit de Lige,Lige, Belgique

Recu le 31 juillet 2013 ; accept le 2 aout 2013Disponible sur Internet le 4 septembre 2013

MOTS CLSMdicament ;Innovation ;valuation ;Prix ;Partage de risque ;Performance ;tudes ;Mdico-conomie

Rsum Une nouvelle grille danalyse des contrats de risk-sharing est propose. Elle nerepose plus sur la diffrentiation entre contrat de performance et contrat financier propo-se par Carlson dans les annes 2010, mais elle se propose de classer les diffrentes types decontrats en fonction de la nature des tudes qui prsident leur mise en uvre : recherche decausalit dans le cadre dtude dimpact ou vrification du respect des engagements pris parrapport aux indicateurs des rsultats contractuellement arrts, dans le cadre des tudes desuivi. Sur ce socle, trois niveaux supplmentaires danalyse sont explors : description des desi-gns adopts, choix des indicateurs des rsultats pertinents et slection des clauses financiresspcifiques appropries pour rduire les incertitudes existantes sur lutilit clinique et mdico-conomique du traitement, veiller au respect des rfrentiels de bon usage du mdicament ettenir les engagements budgtaires. 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

KEYWORDS Summary A new taxonomy of market entry agreements (MEA), also known as risk-sharing

Medicine;Innovation;

agreements, was built. It is no longer based on the conventional distinction between out-come performance and financial contracts, proposed by Carlson. Instead, it formulates a clear

DOI de larticle original : http://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2013.08.001. Cet article reprend une contribution des auteurs dans les dbats suivant le 7e sminaire interuniversitaire Descartes-Berkeley dconomiee la sant, mai 2012, Paris, France. Auteur correspondant.

Adresse e-mail : launois.reesfrance@wanadoo.fr (R. Launois).

003-4509/$ see front matter 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.ttp://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2013.08.009

dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2013.08.009http://www.sciencedirect.com/science/journal/00034509http://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1016/j.pharma.2013.08.009&domain=pdfhttp://dx.doi.org/10.1016/j.pharma.2013.08.001mailto:launois.reesfrance@wanadoo.frdx.doi.org/10.1016/j.pharma.2013.08.009

Contrats de risk-sharing : choix des schmas dtude et des critres de jugement 347

Health technologyassessment;Price;Risk-sharing;Performance;Study design

distinction between monitoring studies and evaluation or impact studies. The nature of the stu-dies implemented within these two categories is fundamentally different: monitoring studiescontribute to continuous program performance tracking against expected results and evaluationstudies seek to identify the specific effect associated with the treatment while controlling forpotential sources of selection bias. In accordance with this framework, differential study desi-gns, indicators and financial clauses were proposed to reduce clinical, economic and budgetaryuncertainty. 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

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Introduction : innovation et ngociation

Dans de nombreux pays europens, la fixation des prix desspcialits pharmaceutiques nest pas libre. Leurs niveauxfont lobjet dpres ngociations entre les industriels et lesautorits gouvernementales.

Ces ngociations reposent, pour lessentiel, sur les don-nes issues de la recherche clinique. Une informationex-ante qui est en quelque sorte symtrique pour les par-ties prenantes, puisque les industriels ont lobligation decommuniquer aux autorits de tutelle toutes les donnes ettous les rsultats auxquels ils ont eu accs dans le cadrede leurs programmes de recherche clinique, est malgr toutincomplte. Par dfinition, elle ne donne aucune informa-tion sur ce qui se passe ex-post aprs commercialisation encondition normale dusage [1].

De ce fait la commercialisation dune nouvelle spcia-lit pharmaceutique comporte un double risque pour lespayeurs : un risque sur la valeur relle du mdicament en termes

defficacit. Il se peut que la spcialit pharmaceu-tique nait pas, au niveau de la population rejointe, lesmmes effets bnfiques que ceux qui avaient t misen avant au moment de la demande dinscription sur laliste des mdicaments remboursables. Son rapport bn-fice/risque peut tre moins favorable en pratique rellequil ne ltait dans le cadre dune recherche clinique. Lepayeur risque donc de devoir payer au prix fort des pro-duits qui, en pratique quotidienne, se rvlent beaucoupmoins performants qui ne prtendaient ltre au momentde la ngociation. Cest pour se prmunir contre ce typede risque, que les contrats de sant ont t invents. Leurprincipe de fonctionnement est aussi simple que sdui-sant pour le payeur et lindustriel. Moyennant un accordrapide sur le prix, le laboratoire pharmaceutique prendpurement et simplement lengagement de rembourser enpartie ou en totalit la valeur qui a t ngocie lorsqueles rsultats du traitement ne sont pas la hauteur desespoirs suscits ;

aprs commercialisation, toutes les conditions sontrunies pour quun deuxime risque vienne se greffersur le premier : le risque moral. Pour que le systmede protection sociale puisse fonctionner conformmentaux missions qui lui ont t assignes, il faut que laprobabilit du risque et le cot de son indemnisationne puissent tre influencs par le comportement des

individus. Si ces deux conditions font dfaut, le risqueperd son caractre purement alatoire. Il cesse dtreobjectif et prvisible pour devenir subjectif et impon-drable. Le risque pour lorganisme assureur est dtre

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confront, une demande de remboursements qui excdetrs largement celle qui avait t envisage au momentde linscription sur la liste des mdicaments rembour-sables. Lassurance maladie sera amene payer plusquil ntait prvu, ce qui lobligera rviser ses projec-tions budgtaires la hausse (effet volume ). Pour seprmunir contre la survenue dun tel risque, les pouvoirspublics se doivent de proposer aux industriels des accordsfinanciers comportant un faisceau de stimulants cono-miques et financiers qui les incitera adopter, dans leurpropre intrt, des comportements vertueux. Les clausesde remises en constituent les lments les plus mar-quants. Lorsque le cot total du traitement excde lemontant des dpenses prvues, la diffrence entre le pla-fond de dpenses sur lequel lindustriel stait engaget le montant des dpenses constates est remboursepartiellement ou totalement.

Nul doute que la mise en place de ces nouveauxutils puissent inciter les industriels encourager lesomportements de prescriptions responsables afin dviterue les moyens rares disponibles soient mobiliss de manirenefficiente.

rer de nouveaux outils de dialogue pouraciliter laccs au march desdicaments innovants (Market access)

tude de cas

our quun nouveau traitement soit utilis de facon opti-ale, il convient que son usage respecte strictement les

ndications de lAMM. Or, trs souvent, il sen carte du faites comportements des prescripteurs ou des patients. Unes moyens de remdier cette situation est de crer desngagements rciproques entre les parties prenantes (auto-its de sant, laboratoires pharmaceutiques, hpitaux. . .)ans le cadre daccords contractuels garantissant le bonsage du traitement dans son indication.

Laccord pass en 1999, entre la North Staffordshireealth Authority et le laboratoire Parke-Davis (aujourdhuifizer) sur la prescription de statines dans les hypercholes-rolmies fournit un bon exemple du type de dispositifui pourrait tre mis en place [2]. Lindustriel enten-ait dmontrer, sur la base du rsultat de ses essais

liniques, quune baisse significative des taux de choles-rol LDL pouvait tre obtenue dans la vraie vie, grce on produit, latorvastatine (Tahor) Le critre defficacithoisi tait la proportion de patients dont le taux de

348 R. Launois, O. Ethgen

Tableau 1 Cadre conceptuel des contrats de risque partag.Conceptual framework of risk-sharing agreements.

Nature des Obligations Contrat de sant Contrat financier

Nature de ltude tude dimpact tude de suivi

Designs tudes comparativesRCE/ACE

Audit/Registreproduit/BDMA/RBU/P4P

Audit/Registreproduit/BDMA MIB/APV

Indicateurs Utilit clinique etmdico-conomique

Marqueurs de rponsedans le cadre dunemdecine stratifi et RBU

Valeurs cibles

Clauses spcifiques Remboursements rservsaux seuls participants destudes ou tout patientsligibles

Reversements si chec surcertains sous-groupes ou sibiomarqueurs T-Prixdiffrencis parsous-groupes

Plafond de dpenses parcas, clauses de posologie,limitation du # de doses,accord prix volume

Finalits Limitation de lincertitudesur lutilit clinique &mdico-conomique

Limitation incertitude surrsultats par sous groupes& respect rfrentiels

Limitation de lincertitudebudgtaire

RCE : recherche comparative sur leffectivit ; ACE : analyse cot efficacit ; BDMA : banque de donnes mdico-administratives ; RBU :rfrentiel de bon usage ; P4P : paiements la performance ; MIB : modle dimpact budgtaire ; APV : accords prix volume.

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oncentration du cholestrol LDL tait infrieur au seuile 3,0 mmol/L. Le taux de rponse observ dans lesssais chez les patients prsentant une hypercholest-olmie initiale modre (taux de LDL baseline comprisntre 3,0 et 4,8 mmol/L), atteignait 89 % lorsquils rece-aient 10 mg datorvastatine. Partant du principe que lesaux defficacit en pratique quotidienne ne pouvaientas tre identiques ceux relevs dans les essais du faitune moins bonne observance des patients tout venant, leaboratoire fit preuve dune grande prudence dans la ngo-iation de ses engagements. Il accepta le principe de devoirembourser au NHS des dpenses associes la consom-ation de son produit, uniquement lorsque la proportione patients rpondeurs en vie relle se rvlait tre inf-ieure de plus de 20 % celle releve dans lessai soit1 %.

Un programme daudit fut mis en place sur un finan-ement du laboratoire. Un taux de rponse de 88 % futelev. Puisque le seuil defficacit acceptable avait tx par convention 71 %, aucun reversement ne fut effec-u.

es contrats de risque partag (risk-sharing)

e plus en plus de contrats sont dsormais signs sur desases similaires entre les industriels et les autorits char-es de la ngociation des prix (Tableau 1).

Ces contrats sont dsigns dans la littrature sous deultiples appellations : Risk-sharing scheme [3] (US),

Patient access scheme [2] (GB), Deed of agree-ent [4] (Australie), Market entry agreement [5]

Europe), Accessibilit par la production de preuves [6,7]

Canada). La dfinition de leur objet et la standardisa-ion des classifications qui permettraient de procder eurs regroupements savrent dautant plus dlicate quau-el des diffrences, somme toute assez superficielles, de

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erminologie, il existe des divergences plus profondes entrees auteurs sur la dfinition mme du primtre qui dlimiteeur champs dapplication.

Dans une conception large, certains auteurs [8]ntendent par contrat de partage de risque, tout typeaccord pass entre les entreprises du mdicament et lesouvoirs publics en vue limiter les consquences de la prisen charge des traitements nouveaux ou anciens sur le bud-et des organismes assureurs, que ces consquences soientues lincertitude relative sur lefficacit relle du mdi-ament, en condition normale dusage ou quelles soientmputables au fait de travailler dans le cadre de budgetsimits .

Selon une conception plus restrictive, qui est celle pro-ose par Carlson [9], de Pouvourville [10] et le groupe deravail de lISPOR [11], lappellation contrats de partagee risque devrait tre rserve aux seuls cas o un lienourrait tre tabli entre les performances du mdicamentt son prix, ou entre loctroi dun financement ddi eta collecte obligatoire de nouvelles donnes comparativesn vie relle. Dans cette perspective, devrait tre exclue la dfinition, tout contrat finalit financire, quelleuen soit la nature. De tels contrats ne sauraient, pour cesuteurs, tre considrs, comme des accords de partage deisque, puisquil sagirait en ralit de conventions passesntre les industriels et ltat pour se partager la rente lie

linnovation.La premire de ces dfinitions reflte vritablement

es proccupations des organismes payeurs europens aux-uels appartenait la majorit des auteurs de la publication,est donc celle que nous retiendrons. La distinction entreontrats de sant et contrats financiers nous apparat

autant plus arbitraire quune partie dentre eux obit a mme logique dobligation de rsultats et emploie lesmes procdures pour sassurer que les valeurs cibles de

frence soient respectes.

Contrats de risk-sharing : choix des schmas dtude et des critres de jugement 349

Contrat de sant

Appel doffre pour financemen ttemporaire dun programme

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Accord contractuel avec obligationde rsultats et reversements

si inexcution des engagements

Contrats de risque partag

au bnfice de toutpaent ligible si

recherche en cour s

Collecte denouvelles preuve s

utilit clinique& mdico-co

prise encharge des seuls

paentsrpondeurs

au bnfice desseuls participants

inclus ds l tude

au regard decritres cliniquesou mdico-eco

valusdans le cadre

d'une mdecinestrafie

valuesdans le cadre de

rfrenelsde bon usage

ou p/ r un critreIntermdiaire: test

molculaire pralable+

Contrat financier

Avec contrleau niveau de lapopulaon cible

Avec contrleau niveau des

dossiers paent s

Dpensesplafonnes

par cas

Gratuit de sTraitements

iniaux

AccordPrix

Volume

Launois 2012 adapt de Carlson, Garrisson et al 2010

CTJ,posologie

volume

il pourrait tout aussi bien sagir dengagements entermes de service mdical rendu, dfinis soit sur descritres cliniques, les seuls qui comptent vritablement

Figure 1. Taxonomie des contrats possibles avec le CEPS.Taxonomy of agreements with the CEPS.

Classification des types de contrats

Ont donc t regroups sous le nom de contrats de risquepartag la fois les contrats axs sur lamlioration de laqualit des pratiques et lefficience des soins, dnomms contrats de sant et ceux dont les clauses recouvrentessentiellement des engagements budgtaires, dsignssous le nom contrats financiers (Fig. 1).

Une des finalits des contrats de sant est dorienter ladmarche des industriels qui sollicitent un prix dans unedirection qui soit conforme lintrt gnral. Il sagiten quelque sorte dtablir une relation principal/agent entre la puissance publique (le principal) et lindustriel(lagent) [12]. Dans le cadre de cette relation bilatrale,le laboratoire accepte de sengager sur des rsultats pourle compte de son mandant compte tenu des comptencesscientifiques qui sont les siennes et du sens des responsa-bilits socitales quil a en partage. Lui seul possde lesavoir-faire pour transformer les dcouvertes scientifiquesen produits thrapeutiques. ltat de choisir dorienterla recherche clinique, par une politique des prix judi-cieusement choisis, pour que les industriels soient incits rpondre la demande sociale. Performances cono-miques et responsabilits sociales cesseront alors dtre desconcepts antithtiques. En travaillant dans cet esprit, deuxtypes de contrats axs sur la production de sant peuventtre mis en place : des financements temporaires ddis une terminologie

qui a t choisie par rfrence aux programmes stratgiesinnovantes et coteuses (PSTIC) instaurs en France parla DGOS au dbut des annes 2000 [13,14]. Leur finalit etleur contenu recoupent parfaitement celui des accords

de couverture conditionnelle avec obligation de produiredes tudes complmentaires utilis par Carlson et Gar-risson dix ans plus tard sous lappellation Coverage withevidence developement [9]. Dans les deux cas il sagit t

de runir de nouveaux lments de preuves sur lutilitclinique ou mdico-conomique du produit dans le cadredune approche exprimentale (essais pragmatiques ran-domiss) ou observationnelle (avec groupe contrle1)[15,16] de telle sorte qu lissue de ltude, la dci-sion de prenniser ou de ne pas prenniser le financementpuisse tre prise ; des contrats bilatraux avec cahier des charges dtaillet obligation de rsultats Des engagements qui exigentune dfinition prcise des besoins en amont et un suivien aval pour sassurer que les bnfices mis en avant parlindustriel sont confirms dans les faits ; le CEPS gardantla possibilit dexiger le remboursement partiel ou total,des sommes dpenses pour inexcution des engagementspris. Les obligations sur les rsultats attendus pourraientprendre de multiples formes : il pourrait sagir dengagements en termes defficience

et de valeur(s) plafond(s) du rapport cotefficacit(ce qui supposerait quil existe en France un ou plu-sieurs seuils de rfrence dfinissant leffort collectifsocialement acceptable, modul(s) en fonction de lagravit de la maladie, de lampleur des besoins nonsatisfaits, et de limportance du progrs thrapeutique.Lexistence de ces seuils ne saurait en soi tre un objetde scandale [17]. Ils sont couramment employs dansle domaine mdical pour dfinir la frontire diagnos-tique entre le normal et lanormal et pour fixer lesvaleurs de rfrence au-del desquelles linterventionthrapeutique simpose,

1 Cohortes prospectives ou rtrospectives ou registres, tudes casmoin, banques de donnes mdico administratives, etc.

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Emdsant une interprtation errone du rsultat. Le risque

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pour le malade : mdiane de survie globale ou duremdiane de survie sans progression en cancrologie,taux de rponse ACR20, ACR50, ACR70 dans la poly-arthrite rhumatode, survenue de fracture(s) de lacolonne vertbrale chez les femmes mnopauses ; soitsur des critres de substitution valids, ayant pr-sent dans le cadre dessais randomiss, une fortecorrlation avec les paramtres cliniques quils rem-placent : mesures unidimensionnelles des lsions cibleset addition des plus grands diamtres pour calculer lestaux de rponse en cancrologie ; taux dhmoglobineglycque (HbA1c) en diabtologie avec une norme derfrence entre 4 et 6 % chez les individus non diab-tiques ; valeur seuil du T score de densit osseuse pourprvenir la survenue de fractures ostoporotiques ; bio-marqueurs tel que le Her2/neu, prdictif de la rponseau trastuzumab chez 20 % des cancers du sein mtasta-tique etc.

La nature des ententes [18] vocation financire, quiont passes entre le CEPS et les compagnies pharmaceu-iques est fondamentalement diffrente dans leurs finalitsinon dans leurs modalits, de celle des contrats de santuisquelles ont pour objet de limiter les consquences

conomiques du prix ngoci : consquences directesur la structure des prix dans les classes, consquences indi-ectes sur lvolution des classes et consquences globalesuant au poids financier des remboursements sur londam 19].

Les contrats vocation financire ont t regroupsn deux catgories, suivant que les engagements quilsomportent sont formuls au niveau de la population-cibleu par cas-patient.

Les contrats purement financiers passs par rapport uneopulation cible ont essentiellement pour objet de veiller auespect des enveloppes budgtaires. Ils reposent sur le suivie donnes agrges : nombre de patients traits, nombree doses administres. Ils sont faciles mettre en uvre.

Les contrles individuels des dossiers patients [20] nces-itent un systme de recueil dinformations plus compliqu,apable de rendre compte de la diversit des parcours indi-iduels. Ils requirent le suivi scrupuleux au long coursune multitude de paramtres. La collecte et le traitemente linformation peuvent donc savrer fastidieux pour leersonnel de soins dautant quils risquent dalourdir unectivit clinique dj charge.

Les aspects oprationnels propres chacune de cesthodes ne doivent, en aucun cas, tre ngligs par lesarties signataires.

omment valuer et avec quelles sourcesinformation ?

adre danalyse de Rubin

valuer pour un individu le lien de cause effet qui existentre un traitement et un rsultat de sant, cest compa-

er le bnfice que le sujet a retir de la mise en place duraitement au rsultat qui aurait t le sien sil navait past trait ou sil avait recu un traitement diffrent [21].n compare donc une situation relle et observe une

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R. Launois, O. Ethgen

ituation virtuelle et inobserve, communment dsignee situation contrefactuelle . Cela nest videmment pasossible puisque le mme sujet ne peut pas au mme ins-ant, tre bnficiaire et non bnficiaire dun traitement.l y a forcment une des deux situations qui fait dfaut.imputabilit individuelle est donc un idal inaccessible.

Ce raisonnement conduit utiliser des observationsoncernant des populations dindividus en identifiant les

jumeaux des bnficiaires mais la possibilit de tra-ailler sur des paires de vrais jumeaux parat improbable.a comparaison de la moyenne des deux populations risqueonc de mlanger deux effets : leffet propre du traite-ent et leffet de population qui rsulte des diffrencesrexistantes entre les niveaux de sant initiaux de ceuxui ont bnfici du traitement, et de ceux auxquels leraitement na pas t administr. Les conclusions risquentonc dtre entaches dun biais de prescription slec-ive (channeling bias) Ceux qui oublient la prsence de cesiais de slection risquent dattribuer tort lintgralit deeffet total du traitement mis en uvre leffet propre dudicament alors quune partie de celui-ci ne lui est aucu-

ement imputable. Si on oublie de neutraliser le biais delection, on surestime la quantit deffet .

orce des valuations exprimentales

ans les essais randomiss en double insu et avec groupemoin, trois conditions permettent dtablir une relationausale :

laffectation alatoire garantit la comparabilit des popu-lations entre les deux groupes, le groupe verum et legroupe placebo, en neutralisant les caractristiques per-sonnelles observables et non observables des patientsinclus dans chacun dentre eux ;le placebo garantit la comparabilit des effets des trai-tements puisque chacun dentre eux est confront lamme situation de rfrence ;le double insu garantit la comparabilit descomportements : les effets blouse blanche, les effetspatient, ainsi que les effets structure sont neutraliss.

Dans ces conditions les diffrences qui apparaissent entrees deux groupes, ceteris paribus , sont exclusivementues au traitement. Le rapport de cotes ou les diffrencese risques absolus ne mesurent pas une association maisxprime rellement une quantit deffet, le lien de cause ffet est dmontr.

valuations non exprimentales et risques deiais

n labsence de randomisation, les risque de biais sontultiples. Un biais est une erreur systmatique qui tend

produire une estimation (incidence, prvalence, RR. . .)iffrant systmatiquement de la vraie valeur et condui-

e biais peut survenir toutes les tapes dune tudeon exprimentale, aussi bien au moment de sa mise enlace (biais de slection) quau moment de sa mesurebiais dinformation) ou encore de son analyse (facteur de

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Contrats de risk-sharing : choix des schmas dtude et des

confusion2) Lpidmiologiste britannique David Sackett [22]dans un article de 1979 en avait identifi 35 types. La der-nire publication faite sur ce sujet en 2004 en recense 70[23].

Colliger des donnes factuelles en situation relledusage nest donc pas suffisant pour leur confrer le statutde preuves authentiques . Preuves, un terme, aujourdhuiun peu galvaud, qui signifie toujours quun lien de cause effet ait t scientifiquement dmontr. Or dfaut derandomisation, les risques dinterfrences parasitaires sontmultiples. Lexistence de biais est donc consubstantielleaux tudes observationnelles deffectivit (effectiveness)comparative quelles soient dorigine amricaine (Compa-rative Effectiveness Research [CER] [24] ou europenne(Relative Effectiveness Assesment [REA] [25]). Les tech-niques micro-conomtriques [26] doivent tre mises enuvre [27] pour assurer la comparabilit de populationstudies : appariements a priori par score de propension[2833], ou par variable instrumentale [34], ajustementsa posteriori par analyse multivarie.

tudes de suivi des engagementscontractuels : un lment scurisant laccsau march

Les engagements contractuels dcoulent du texte mmedu contrat qui a t sign par les parties : selon larticle1134 du Code civil alina 1 Les conventions librement for-mes tiennent lieu de loi ceux qui les ont faites . Lesobligations des parties signataires ne sont pas les mmesselon que le contrat comporte une obligation de rsultatsou une obligation de moyens. Si de tels accords taient pas-ss entre le CEPS et les laboratoires pharmaceutiques, ils leseraient dans le cadre dengagements sous seing privs, dis-tincts des conventions signes en vertu de laccord cadre.Ils creraient, selon toute vraisemblance, des obligationsde rsultats. Nous laisserons aux juristes le soin den dfi-nir la nature juridique exacte et leurs modalits prcises,nous nous bornerons constater que dans le cadre de telscontrats, il suffit de constater que le rsultat prvu na past atteint, pour que la responsabilit puisse tre engage.

Lintrt dune dmarche contractuelle rside dans ladfinition claire des attentes des deux parties signataires[35]. Seraient donc prciss clairement ce que le CEPSpourrait demander en retour du prix quil accorde, et les performances que les industriels devraient sengager raliser en termes dtat de sant des patients traits etde leurs volutions possibles ou en termes de rpercussionsbudgtaires. Le respect de leurs engagements permettrait

de prenniser le prix accord, voire mme de laugmenter.Leur inexcution entranerait un remboursement total oupartiel des dpenses lies la prescription de la spcialit

2 Un facteur de confusion est un mlange deffets (facteur tierset facteur dexposition) qui biaise linterprtation des rsultats deltude parce que lassociation simultane du facteur tiers : (1)avec lexposition (i.e. le programme, le traitement) ; (2) et avecla survenue de lvnement fait croire faussement que le facteurdexposition est le fait gnrateur de la survenue de lvnement.Ex. : cheveux gris / infarctus / age.

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res de jugement 351

ui prendrait la forme dune remise sans modification durix facial.

Alors que lvaluation dun traitement mdicamenteux,uelle soit ralise en aval ou en amont de la commercia-isation se proccupait de vrifier la ralit de la plus-valueuil apportait en termes deffets cliniques, lvaluation dea conformit sapparente un audit. Il sagit de comparera rgle et la ralit, ce qui devrait tre et ce qui est. Lauditeut tre conduit par rapport des critres :mdico-administratifs [13] : respect des indications dfi-nies par la HAS, lInca et les socits savantes : dcomptedu nombre de patients rpondeurs, dnombrement descycles administrs, calcul des doses cumules ;ou conomiques [13] : respect, par exemple, des taux decroissance que la DGOS fixe chaque anne dans le cadrede sa circulaire de campagne budgtaire, pour encadrerlvolution dune anne sur lautre des dpenses factu-res en sus.

Une telle valuation de processus ne donne aucune infor-ation sur lamlioration du service mdical rendu en vie

elle et encore moins sur lefficience. Certes, il y a uneonfrontation entre service attendu et service effective-ent rendu en vie relle, mais cette confrontation repose

ur des rfrentiels directement construits partir desssais randomiss et des mta-analyses qui en font la syn-hse.

Lappellation mdico-administrative qui a t choi-ie est heureuse, elle exprime la ralit dune dmarchedministrative mdicalise qui sefforce de traduire unedecine fonde sur les preuves en circulaires minist-

ielles.Lappellation retenue pour dsigner les critres co-

omiques est tout aussi rvlatrice puisquelle rduitconomique au comptable. Les composantes du raison-ement sont dissocies les unes des autres et tudiesparment. Les cots, dsormais apprhends pour eux-mes, sont entendus dans leur acception la plus troite.

valuation des rsultats sanitaires relve exclusivementune approche scientifique . Ni leffectivit relle desraitements en conditions normales dusage, ni leur effi-ience ne peuvent tre apprhendes dans un tel cadre.

Ce qui fait lobjet de multiples contrles, cest le res-ect des rgles et non la ralit des gains de sant ou desconomies qui auraient pu tre obtenus en pratique mdi-ale quotidienne par la mise en uvre dautres accordsontractuels ou en labsence de tout dispositif. Lvaluatione rduit au constat de lexcution des engagements pris. Auieux, il sagit dune analyse confirmatoire. Au pire dune

echerche normative contractuelle au sens ou lentendaitontandriolopoulos [36] ou la cour des comptes amricaine37] : savoir un jugement qui est port sur une interven-ion en comparant les ressources mises en uvre et leursrganisations (structures), les services ou les biens produitsprocessus) et les rsultats obtenus des critres et desormes ayant fait lobjet dune ngociation dans un cadreontractuel . En aucun cas, on ne saurait parler dtude

impact ou de recherche sur les effets du traitement enituation relle dusage.

Pour souligner la nature profondment diffrente deseux approches, nous proposons une nouvelle classification

352 R. Launois, O. Ethgen

Etude de suiviVrificaon de conformit

Recherche comparaved'effecvit

RCE/ACE

Audit par rapport au xobjecfs cliniques

atteindre (RBU/P4P)

Remboursement spour tous les

paents ligiblessi une tude es t

en cours(Risperdal)

Reversementssi chec

sur un critrede morbi-mortalit

ou de RCED

Dans le c adred'une

mdecinestratife

Dans le cadrede

rfrenelsde bon usage

Reversementssi le marqueur

prdictif dela rponse es t

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Etude d'impactRecherche de causalit

Clauses deposologie,

Plafonnementdu nombre de

doses(volume)

Remboursements rservs au xparticipants des :- ATU avant AMM,- PSTIC avant CT,-Forfaits innova ons aprs CT ,-Etudes po st-inscr ipon aprs C T

Plafond dedpenses

par ca sCEPS 2010

Accordprix/ volumeRistournes

Gratuitdes

traitementsinitiaux

Audit par rapport auxseuils financiers

respecter (APV)

Au niveau desdossierspaents

Au niveau dela populaon

cible

Collecte denouvelles preuve sulit clinique &

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Prise encharge des seuls

paentsrpondeurs

Une concepon nouvelle de lvaluation du mdicamen tN

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Infrence causale:"payer pour voir" ; Suivi : "voir pour payer" ; RCE : Recherche Comparative sur lEffecvit; ACE : Analyse cout efficacit; BDMA: Banque de Donnes Mdico Adm inistraves; RBU :Rfrenel de Bon Usage; P4P : Paiements la performance ; * MIB : Modle d impact budgtaire ;APV : accords prix volume. Adapt de Carlson 2010

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igure 2. Accord cadre du 5 dcembre 2012 : une conception nouramework agreement of 2012: a new design for the assessment of

ui reprend les catgories de Carlson en les regroupant deacon diffrente. Seront distingus :

les plans dexprience exprimentaux ou observation-nels avec comparateur quil convient de mettre en placein vivo pour consolider le faisceau de preuves qui at runi dans le cadre des essais princeps en vrifiantque le traitement a vritablement une plus-value en pra-tique mdicale quotidienne. Cest lobjet des tudes ditesdimpact ;les audits de conformit dont la vocation est de vrifierque tous les engagements pris par rapport des rsul-tats cliniques atteindre ou par rapport des contraintesbudgtaires respecter ont t excuts, que nous dsi-gnerons dsormais sous le nom dtudes du suivi de lamise en uvre du traitement (Fig. 2).

echerche comparative de lefficacit et deefficience en vie relle : les tudes dimpact

intrt essentiel de notre approche est dviteroute confusion entre deux conceptions diffrentes devaluation. Lorsquil y a une mise en place dun finan-ement ddi la collecte de nouvelles donnes, il sagitritablement dune recherche valuative en vie rellevec dtermination dun lien de cause effet entre unentervention et le rsultat obtenu, ce qui correspond

ellement a un apport dun complment de preuves.ans tous les autres cas, quils sagissent de performancesanitaires ou de respect de valeurs financires cibles,approche peut tre qualifie de normative, en ce sens

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de lvaluation des mdicaments prometteurs [44,45].vative medicines.

ue lon se borne vrifier la conformit des pratiquesar rapport des standards de rfrence ngocis dans leadre de contrats avec cahier des charges et obligation desultats. Les indicateurs de performances apportent deslments de cadrage, mais ne donne aucune informationur lefficacit absolue dun traitement et encore moins suron efficacit ou son efficience comparative par rapportu contrefactuel correspondant : ce qui se serait pass enabsence de traitement.

Les valuations dimpact sont diffrentes. Ellesherchent identifier les amliorations de ltat deant qui peuvent tre attribues au traitement mis enlace. Contrairement aux tudes de suivi, les tudesimpact sont structures autour de lidentification duneelation de cause effet : quel est leffet causal du trai-ement (ou limpact) sur le critre de jugement choisi. Laiffrence absolue des moyennes observes chez les bn-ciaires et des non-bnficiaires dun traitement peuventvoir deux sources : elles peuvent tre dues leffet propreu traitement mais elles peuvent tre galement le fruit deiffrences prexistantes linclusion entre la populationes deux groupes, ce que lon appelle leffet population.a diffrence des moyennes mle ces deux effets et biaiseapprciation que lon pourrait porter sur la plus-valuehrapeutique. Les tudes oubliant le biais de slectionrendront tort la mesure de leffet total pour la mesure

e leffet du traitement. la diffrence des tudes deuivi, les tudes dimpact isolent leffet propre de celui eneutralisant les biais de slection grce la mise en uvrees techniques micro-conomtriques appropries.

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Contrats de risk-sharing : choix des schmas dtude et des

Pour tre compars, les deux groupes doivent tre simi-laires du point de vue de la distribution des variablesobservables socio-conomiques ou cliniques qui sont sus-ceptibles davoir un impact sur la probabilit de participer lexprimentation. Lorsque ces caractristiques indivi-duelles sont rsumes par un score unidimensionnel, estim laide dune rgression logistique et que ce score estquilibr entre individus des deux groupes, lappariementne retient en dfinitive que les sous-groupes dindividusprsentant des caractristiques personnelles semblablescest--dire ayant en partage un support commun des densi-ts de distribution de leur score de propension. Le fait dtrebnficiaire ou non dune exprimentation devient alorsalatoire (ou tout au moins indpendant de la variable dersultat) comme dans un essai randomis et le risque de biaisest neutralis aussi bien sur le plan clinique quen termes decot. Seules les tudes dimpact permettent dobtenir uneclarification des signaux et les tendances fournis par le sys-tme descriptif de surveillance en pouvant cerner les causesvritables des phnomnes observs.

Notre classification dpasse celle de certains auteurs [38]mais aboutit au mme constat : ni les contrats la perfor-mance avec cahier des charges et obligations de rsultats niles accords financiers napportent vritablement dlmentsnouveaux pour dcider ou non dagrer un nouveau trai-tement au rang des dpenses reconnues . Si une telledcision doit tre prise, elle ne pourra ltre qu la lumiredu rsultat des tudes dimpact sur financement temporaireddi ou des tudes post-inscription comparatives de typesCER ou REA.

Savoir anticiper les consquencesfinancires dun contrat de partage desrisques : une sage prcaution

Un des enjeux majeurs des contrats de partage de risquesentre industriels et payeurs rside dans les modalits de col-lecte et de traitement de linformation quil est ncessairede mettre en place pour tenir compte de lutilisation maissurtout de la performance ex-post de la spcialit pharma-ceutique en question.

Lors de la ngociation du contrat, lindustriel et le CEPSvont devoir trouver un accord la fois sur le plan financieret sur le plan oprationnel. La modlisation peut aider lesdeux parties rpondre ces questions en leur fournissantune srie dvaluations et de scnarios pralables quant auximplications du contrat quelles sont en train dlaborer. Lebut ultime tant bien videmment de ngocier un contratdont les modalits rpondent de facon la plus adquate auxattentes de toutes les parties prenantes, industriels, finan-ceurs, patients, cliniciens et personnel de soins.

Schmatiquement, la modlisation dun contrat de risquepartag peut se dcomposer en deux tapes. En premierlieu, il sagira destimer le volume des ventes prvision-nelles du nouveau traitement. Dans un second temps, sile volume des ventes tait amen dpasser les objec-

tifs cibles ngocies, le montant des ristournes dues parlindustriel seront calcules sur la base des engagementscontractuels pris. Comme nous lavons soulign prcdem-ment, deux situations sont distinguer selon que le contrat

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res de jugement 353

nancier concerne le contrle de lensemble des dpensese mdicaments dune population cible ou quil sappliqueeulement cas par cas. Les premiers dfiniront le seuilventuel de dclenchement des remises contractuelles aunfice de lACCOS (Fig. 3a). Les seconds prciseront pourhaque patient le rsultat thrapeutique atteindre ou leombre de doses ou de cures ne pas dpasser (Fig. 3b).

es bases du modle

l sagit avant tout dun exercice de prvision dont la pre-ire tape consiste estimer le nombre de patients qui

era pris en charge dans le cadre du nouveau traitement pro-os, au fur et mesure de lcoulement du temps et quinficiera dun contrat de partage de risque. Cette tapeeut tout fait sapparenter aux modlisations dimpactudgtaire, dj amplement utilises dans les ngociationse prix et de remboursement. Lhorizon temporel retenu neevra tre ni trop court ni trop long et il devra reflter, deanire raliste, la vitesse de diffusion de la nouvelle tech-

ologie et la rapidit de son adoption par le march (entrerois et cinq ans gnralement). Il conviendra galement dee choisir de telle sorte que le suivi des critres de jugementetenus puisse tre document.

titre dillustration, nous examinerons le cas dun mdi-ament innovant qui est susceptible damliorer la survielobale. Il sagit l dun critre dvaluation classique enncologie, un des domaines thrapeutiques o les contratse partage de risque ont suscit le plus dengouement39,40]. Pour simplifier la prsentation des calculs de fr-uence, nous avons fix la taille de la population cible 000 patients. Le traitement est suppos tre administrous les mois jusquau dcs du patient, la dure du cyclest mensuelle.

Les nouveaux patients sont mis sous traitement au furt mesure quils ont recours aux soins et ils sont pris enharge dans le cadre dun contrat de partage de risque.eur nombre est fonction des hypothses retenues quantux taux de pntration sur le march du nouveau pro-uit (Fig. 4a). Larrive progressive de nouveaux patientsis sous traitement a donc t modlise laide dune

onction logistique qui offre une grande souplesse dans sesossibilits dutilisation.

Lvolution dans le temps des sorties du modle est fonc-ion du nombre de dcs observs au cours du temps danses tudes de phase III tel que reprsent par la courbe deurvie du groupe trait (Fig. 4b). Cette courbe de survie at modlise sous la forme dune loi de Weibull. Cette loi,lle aussi trs maniable, permet de btir aisment un jeu decenarii alternatifs en modulant la valeur de ses paramtres.

Il est important de remarquer que les hypothses sur leaux de pntration du nouveau traitement sont faites parapport au temps calendaire (le point de dpart est la dateu lancement de la commercialisation de la spcialit phar-aceutique) tandis que les hypothses relatives la survie

ont fonction du temps pass sous traitement (le point depart est la date de la premire cure).

Au final, la combinaison des entres (date de dbut du

raitement) et des sorties (date de dcs) permet de repr-enter lvolution de la population traite dans le cadreun modle multicohorte [4143] en fonction de la datee prise en charge de cohortes successives des moments

354 R. Launois, O. Ethgen

Figure 3. Reprsentations schmatiques des modalits de partage du risque au cours du temps selon le type de contrat (a ou b) : a :contrat strictement financier sur les dpenses engages pour traiter toute la population cible ; b : contrat avec obligation de rsultat auniveau individuel et contrle sur dossiers mdicaux. La surface en pointille B, reprsente dans les deux cas, la part que lindustriel doitrS ) of

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estituer aux autorits.chematic terms of risk sharing over time according to type (a or b

iffrents du temps. Chaque nouvelle cohorte dbutant instant t inclut les patients ayant recu leur premier traite-ent cette date. La taille de leurs effectifs respectifs estfinie en fonction des hypothses adoptes sur les taux dentration sur le march. Ces cohortes de nouveaux casncidents se surajoutent aux cohortes de cas anciens ( lesohortes prvalentes ), qui sont dates en fonction du moist de lanne o les cas prvalents ont dbut leur trai-ement dans le pass. Les cohortes prvalentes , voienteurs effectifs diminuer au cours du temps en fonction desaux mensuels de dcs retenus puisquelles perdent pro-ressivement les sujets qui disparaissent. Au total sur troisns, ce sont 36 cohortes qui ont, simultanment, fait lobjetun suivi mensuel (Fig. 5).

Chaque mois, une nouvelle cohorte de cas incidentse surajoute aux cohortes de cas anciens en cours de

raitement. Cette dynamique de population est la tra-uction graphique des hypothses prcdemment adoptesFig. 4) sur les taux de pntration et les taux deurvie.

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agreement.

quation du partage du risque financier

ne fois que la dynamique de lvolution des effectifs misous traitement a t reprsente dans le cadre dun modleuvert, il devient possible de calculer les consquencesnancires pour chacun des co-contractants en fonctiones engagements quils ont pris. Il sagit dappliquer dansette seconde tape lquation de partage de risque,elle quelle a t contractuellement dfinie, aux effectifse patients qui ont t mis chaque mois sous traitementt dont lvolution dans le temps a t modlise dans laremire tape. En ce qui concerne les performances th-apeutiques, lextrapolation du rapport bnfice/risque sure long-terme peut tre reprise de lanalyse cot-efficacit,ui est presque toujours en Europe sinon en France, unralable au dpt dune demande de remboursement et

lengagement dune ngociation de prix. noter quauours de cette tape, les rpercussions oprationnelles poure personnel de soins peuvent galement tre analyses danse cadre de scnarii alternatifs.

Contrats de risk-sharing : choix des schmas dtude et des critres de jugement 355

Figure 4. Hypothses (a) de diffusion de linnovation technolo-gique (b) de dure de la survie globale en fonction du temps.Assumptions (a) diffusion of technological innovation (b) durationof overall survival depending on time.

Figure 6. Exemple dun modle prvisionnel danalyse desrisques partags lorsque le critre de performance choisi est lasurvie minimum garantie.Example of a predictive model to analyze risk-sharing when thepr

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Figure 5. Exemple dune modlisation multicohortes.Example of a multi-cohort modeling.

titre dexemple, nous choisirons comme critre dejugement la dure mdiane de survie minimum garantie

par le nouveau traitement et nous le ferons varier de six 24 mois. Les rsultats de cette analyse sont prsents surla Fig. 6. Sur la base des hypothses dcrites plus haut

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erformance criterion chosen is the minimum guaranteed survivalisks.

Fig. 4), le modle prvoit que 14 177 doses seront admi-istres au cours des 36 premiers mois du contrat. Sur ces4 177 doses, 653 (4,6 %) doses seront administres desatients qui dcderont dans les six mois de traitement ellesevront donc tre rembourses par lindustriel lACCOS sie critre de six mois celui qui avait t contractuellementx comme critre de performance retenu. En continuant

e raisonnement, le modle projette que 1854 (13,3 %) doseseront administres des patients qui dcderont dans les2 mois de traitements et ainsi de suite Au total, si les objec-ifs avaient t dfinis par une dure mdiane de surviearantie de 24 mois, ce sont 3992 doses (30,4 %) qui auraientt administres des patients qui mourront avant de pou-oir atteindre le 24 mois de survie.

En alliant ce type de projections un choix dhypothsese prix, les deux parties sont mme danticiperes rpercussions financires du contrat quelles envi-agent de conclure. Ces projections permettent galementapprhender les exigences informationnelles et opra-ionnelles lies la mise en place de ce type daccord.

erspectives

ans un tel exercice de modlisation, la flexibilit des fonc-ions mathmatiques utilises est tout fait primordiale,ar cest cette flexibilit qui va permettre lbauche, laimulation et la comparaison dun grand nombre de scna-ii. Ces scnarii peuvent tre dfinis partir de lensemblees donnes et avis disponibles, quils sagissent dtudesdicales, dtudes pidmiologiques ou commerciales ouopinions dexperts. Ces avis et ces donnes seront alorsests dans le cadre du modle propos, ce qui permettraux parties en prsence danticiper les rpercussions finan-ires et oprationnelles de chacun des scnarii tudis.es projections du modle ont t prsentes dans le cadre

une analyse dterministe. Une modlisation stochastiquest tout fait ralisable et elle est mme fortement recom-ande.

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56

Une troisime et dernire tape pourrait tre propose.lle consisterait optimiser lquation de partage de risqueour toutes les parties prenantes. Un processus itratif pour-ait tre utilis afin de dterminer les clauses optimales duontrat de partage de risque en termes dengagements. Deschmas de contrats baysiens de type adaptatif pourraienttre construits dans ce cadre. Les hypothses de taux dentration se prtent particulirement bien au choix dunepproche adaptative. On peut en effet observer assez rapi-ement la vitesse de diffusion dune nouvelle technologiet trs vite corriger les prvisions. Il nen va toutefois pase mme pour les hypothses de survie qui ne peuvent tretudie que sur des priodes dobservation beaucoup plusongue.

onclusion

es recherches dans le domaine des contrats de partage deisque nen sont qu leurs dbuts. Les articles publis ceour sont trs nombreux, mais il sagit pour lessentiel deravaux descriptifs. Les contrats de risque partag serontmens se multiplier ne serait-ce que pour faciliter laccses patients aux traitements innovants et pour leur per-ettre de dfendre toutes leurs chances face la maladie.

l devient urgent que les recherches mthodologiques soientn ce domaine approfondies pour que notre discipline puissepondre la fois aux attentes des industriels et des pouvoirsublics.

claration dintrts

es auteurs dclarent ne pas avoir de conflits dintrts enelation avec cet article.

frences

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