Coups de Coeuren recherche

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200715 ans !2007

15 ans !

Le mandatLe mandat

Identifier les percées en recherche sur l’hypertension au cours des 15 dernières années.

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La solution !La solution !

Revoir toute la littérature dans tous les domaines pertinents et dégager les grandes tendances qui se sont maintenues !!

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NO ET

ROSGènes AngII

EDHFPWV

Apoptose

Signalisation

Contraction

Reins

CerveauEndothélium

Syndrôme métaboliqueHypertrophie

GPCR

La solution !La solution !

Demander: quel article des 15 dernières années a le plus influencé votre recherche ?

Aux récipiendaires du prix du jeune chercheur

La recherche, ça ne change pas le monde ! Sauf que…

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Ce qui a changéCe qui a changé

• A polyunsaturated fatty acid diet lowers blood pressure and improves antioxidant status in spontaneously hypertensive rats – Frenous, Prost, Belleville, Prost - France– Journal of utrition 2001; 131: 39-45

• Objectif– Traitement de SHR de 5 à 15 semaines avec des huiles polyinsaturées (Oméga 3)

– Analyse du potentiel antioxydant

• A polyunsaturated fatty acid diet lowers blood pressure and improves antioxidant status in spontaneously hypertensive rats – Frenous, Prost, Belleville, Prost - France– Journal of utrition 2001; 131: 39-45

• Objectif– Traitement de SHR de 5 à 15 semaines avec des huiles polyinsaturées (Oméga 3)

– Analyse du potentiel antioxydant

Conclusion et impactConclusion et impact

• Dans l’hypertension, les Oméga-3– Diminuent la pression– Augmentent les réserves anti-oxydantes– Diminuent les lipides et la vitesse d’aggrégation

plaquettaire

• L’importance d’une diète contenant des huiles de poissons pour obtenir des effets bénéfiques sur plusieurs mécanismes intracellulaires et sur la santé en général.

• « Ceci a entraîné chez moi un changement dans la diète (plus de poissons) et aussi j’ai débuté une étude sur le rôle des oméga-3 dans la dépression post-infarctus. »

• Dans l’hypertension, les Oméga-3– Diminuent la pression– Augmentent les réserves anti-oxydantes– Diminuent les lipides et la vitesse d’aggrégation

plaquettaire

• L’importance d’une diète contenant des huiles de poissons pour obtenir des effets bénéfiques sur plusieurs mécanismes intracellulaires et sur la santé en général.

• « Ceci a entraîné chez moi un changement dans la diète (plus de poissons) et aussi j’ai débuté une étude sur le rôle des oméga-3 dans la dépression post-infarctus. »

Ce qui a changéCe qui a changé

• Long-Term Risk of Mortality Associated With Selective and Combined Elevation in Office, Home, and Ambulatory Blood Pressure– Mancia, Facchetti, Bombelli, Grassi, Sega - Italie

– Hypertension 2006; 47: 846

• Objectif:– Déterminer l’impact de différentes mesures de la pression sur l’incidence des maladies CV.

– 2051 patients dont les pressions ont été prises entre 1990 et 1993

– Follow up de plus de 12 ans

• Long-Term Risk of Mortality Associated With Selective and Combined Elevation in Office, Home, and Ambulatory Blood Pressure– Mancia, Facchetti, Bombelli, Grassi, Sega - Italie

– Hypertension 2006; 47: 846

• Objectif:– Déterminer l’impact de différentes mesures de la pression sur l’incidence des maladies CV.

– 2051 patients dont les pressions ont été prises entre 1990 et 1993

– Follow up de plus de 12 ans

WhiteCoatMasked

Hazard Ratio

• Unadjsuted o Adjusted (age et sexe)

Conclusion et impactConclusion et impact

• L’HT « blouse blanche » et masquée ne sont pas des conditions innocentes– Elles suggèrent une transition vers une HT franche

– Il y un effet additif du nombre de mesures qui pointent dans la même direction

• Implication pour la pratique– Ne pas négliger de traiter l’HT blouse blanche– Une pression normale en cabinet pourrait cacher une HT masquée dont la prévalence est de 15% dans cette étude

– DONC: mesurer de plus d’une façon

• L’HT « blouse blanche » et masquée ne sont pas des conditions innocentes– Elles suggèrent une transition vers une HT franche

– Il y un effet additif du nombre de mesures qui pointent dans la même direction

• Implication pour la pratique– Ne pas négliger de traiter l’HT blouse blanche– Une pression normale en cabinet pourrait cacher une HT masquée dont la prévalence est de 15% dans cette étude

– DONC: mesurer de plus d’une façon

Ce qui a changéCe qui a changé

• RNA Silencing In Vivo Reveals Role of p22phox in Rat Angiotensin Slow Pressor Response – Modlinger … Wilcox - USA– Hypertension 2006; 47: 238-244

• Objectif:– L’augmentation graduelle de la pression à l’Ang II est associée au stress oxidatif

– Évaluer la participation de la NADPH oxidase en inhibant une de ses sous-unités par RNAi

•Utilisation des RNAi in vivo !!

• RNA Silencing In Vivo Reveals Role of p22phox in Rat Angiotensin Slow Pressor Response – Modlinger … Wilcox - USA– Hypertension 2006; 47: 238-244

• Objectif:– L’augmentation graduelle de la pression à l’Ang II est associée au stress oxidatif

– Évaluer la participation de la NADPH oxidase en inhibant une de ses sous-unités par RNAi

•Utilisation des RNAi in vivo !!

Conclusion et impactConclusion et impact

• La NADPH oxidase contribue pour environ 50% de l’augmantaion de la pression dans ce modèle

• Technique révolutionnaire pour la recherche fondamentale avec implications cliniques des molécules siRNA dans tous les domaines de recherche, incluant l'hypertension. Cette technique a littéralement transformé le domaine de la biologie cellulaire.

• La NADPH oxidase contribue pour environ 50% de l’augmantaion de la pression dans ce modèle

• Technique révolutionnaire pour la recherche fondamentale avec implications cliniques des molécules siRNA dans tous les domaines de recherche, incluant l'hypertension. Cette technique a littéralement transformé le domaine de la biologie cellulaire.

Ce qui a changéCe qui a changé

• Epidemiological Findings Imply That Goals for Drug Treatment of Hypertension Need to Be Revised– Michel Safar - France– Circulation 2001; 103: 1188-90 - Éditorial

• Does the Relation of Blood Pressure to Coronary Heart Disease Risk Change With Aging? The Framingham Heart Study– Franklin et al. - USA

• Epidemiological Findings Imply That Goals for Drug Treatment of Hypertension Need to Be Revised– Michel Safar - France– Circulation 2001; 103: 1188-90 - Éditorial

• Does the Relation of Blood Pressure to Coronary Heart Disease Risk Change With Aging? The Framingham Heart Study– Franklin et al. - USA

Difference in CHD prediction between SBP and DBP as function of age

Conclusion et impactConclusion et impact

• Franklin conclut: – Patients < 50 ans: PAD prédit les événements CV– Entre 50 et 60, les 3 (PAD, PAS et PP) prédisent– Patients > 60 ans: PP > PAS > PAD (négatif)

• Safar conclut: – La recherche doit se pencher sur les artères de gros calibre.

– Le temps est venu de réviser notre approche conceptuelle du traitement de l’hypertension

• Moreau conclut:– Travaillons sur la rigidité artérielle du vieillissement

• Franklin conclut: – Patients < 50 ans: PAD prédit les événements CV– Entre 50 et 60, les 3 (PAD, PAS et PP) prédisent– Patients > 60 ans: PP > PAS > PAD (négatif)

• Safar conclut: – La recherche doit se pencher sur les artères de gros calibre.

– Le temps est venu de réviser notre approche conceptuelle du traitement de l’hypertension

• Moreau conclut:– Travaillons sur la rigidité artérielle du vieillissement

Ce qui a changéCe qui a changé

• Chronic inhibition of cyclic GMP phosphodiesterase 5A prevents and reverses cardiac hypertrophy– Takimoto … Kass - USA– Nature Medicine 2005; 11: 214-222

• Objectif:– Déterminer le rôle du GMPc dans l’hypertrophie cardiaque par surcharge de pression

– Administration du sildenafil chez des souris avec constriction de l’aorte

• Chronic inhibition of cyclic GMP phosphodiesterase 5A prevents and reverses cardiac hypertrophy– Takimoto … Kass - USA– Nature Medicine 2005; 11: 214-222

• Objectif:– Déterminer le rôle du GMPc dans l’hypertrophie cardiaque par surcharge de pression

– Administration du sildenafil chez des souris avec constriction de l’aorte

Conclusion et impactConclusion et impact

• Le sildenafil a réduit le remodelage cardiaque en désactivant plusieurs voies de signalisation (PI-3K, ERK 1/2)

• Comme le GMP cyclique est un puissant modulateur de l’inflammation, de la croissance et de l’apoptose des cellules cardiovasculaires, de nouvelles molécules ciblant directement la voie du GMPc offrent le potentiel d’agir directement sur les mécanismes de dommage aux organes cibles de l’hypertension, au delà de la réduction de pression

• Le sildenafil a réduit le remodelage cardiaque en désactivant plusieurs voies de signalisation (PI-3K, ERK 1/2)

• Comme le GMP cyclique est un puissant modulateur de l’inflammation, de la croissance et de l’apoptose des cellules cardiovasculaires, de nouvelles molécules ciblant directement la voie du GMPc offrent le potentiel d’agir directement sur les mécanismes de dommage aux organes cibles de l’hypertension, au delà de la réduction de pression

Ce qui a changéCe qui a changé

• Endothelin-1 (1-31) Is an Intermediate in the Production of Endothelin-1 After Big Endothelin-1 Administration In Vivo– Fecteau … D’Orléans-Juste– Hypertension 2005; 46: 87-92.

• Objectif:– Le précurseur de l’ET-1 (1-21), la Big-ET peut être hydrolysé en ET-1 (1-31) in vitro.

– Dans cette étude, les processus responsables de la production de l’endothéline (1-31) et son rôle éventuel de précurseur ont été étudiés in vivo chez le lapin.

• Endothelin-1 (1-31) Is an Intermediate in the Production of Endothelin-1 After Big Endothelin-1 Administration In Vivo– Fecteau … D’Orléans-Juste– Hypertension 2005; 46: 87-92.

• Objectif:– Le précurseur de l’ET-1 (1-21), la Big-ET peut être hydrolysé en ET-1 (1-31) in vitro.

– Dans cette étude, les processus responsables de la production de l’endothéline (1-31) et son rôle éventuel de précurseur ont été étudiés in vivo chez le lapin.

Conclusion et impactConclusion et impact

• Première description qu’un précurseur intermédiaire de l’endotheline-1, l’endotheline-1 (1-31), peut être transformé dynamiquement dans circulation sanguine chez l’animal in vivo.

• Ceci suggère donc que l’ET-1 (1-31) pourrait être généré dans ces conditions pathologiques par le biais de mécanismes chymase-dépendants.

• Première description qu’un précurseur intermédiaire de l’endotheline-1, l’endotheline-1 (1-31), peut être transformé dynamiquement dans circulation sanguine chez l’animal in vivo.

• Ceci suggère donc que l’ET-1 (1-31) pourrait être généré dans ces conditions pathologiques par le biais de mécanismes chymase-dépendants.

Ce qui a changéCe qui a changé

• Expression of a Functionally Active gp91phox-Containing Neutrophil-Type NAD(P)H Oxidase in Smooth Muscle Cells From Human Resistance Arteries– Touyz … Schiffrin - Canada– Circulation Research 2002; 90: 1205-1213

• Objectif:– La contribution des ROS dans les altérations

vasculaires n’est plus à faire.– La source de production des ROS pointe souvent vers

la NADPH, mais au niveau vasculaire, l’expression de la sous-unité 91Phox n’a pu être démontrée, du moins chez les rongeurs

– Étudier son expression dans des vaisseaux humains

• Expression of a Functionally Active gp91phox-Containing Neutrophil-Type NAD(P)H Oxidase in Smooth Muscle Cells From Human Resistance Arteries– Touyz … Schiffrin - Canada– Circulation Research 2002; 90: 1205-1213

• Objectif:– La contribution des ROS dans les altérations

vasculaires n’est plus à faire.– La source de production des ROS pointe souvent vers

la NADPH, mais au niveau vasculaire, l’expression de la sous-unité 91Phox n’a pu être démontrée, du moins chez les rongeurs

– Étudier son expression dans des vaisseaux humains

A: ActineB: MyosineC: Calponine

D: fibroblast surface proteinE: von Willebrand

F: phalloïdine et gp91phox

Conclusion et impactConclusion et impact

• Chez l’homme, la NADPH oxydase utilise la sous-unité 91phox dans les cellules vasculaires, comme dans les neutrophiles

• Cette étude constitue la base de nombreuses autres études de son laboratoire sur l’implication des ROS dans la biologie vasculaire de l’hypertension.

• Chez l’homme, la NADPH oxydase utilise la sous-unité 91phox dans les cellules vasculaires, comme dans les neutrophiles

• Cette étude constitue la base de nombreuses autres études de son laboratoire sur l’implication des ROS dans la biologie vasculaire de l’hypertension.

Ce qui a changéCe qui a changé

Entre 1992 - 2007 • Quatre génomes de mammifères séquencés • L’ADN “garbage” (non-codant pour des

protéines) détermine la complexité de l’espèce

• Premier test génétique sur un chips1. Épigénétique (modification du génome par

l’environnement): jumeaux « identiques »-oui à la naissance, non à 50 ans

2. Fin 2006 : évidence que non seulement la séquence, mais aussi la structure détermine les maladies, variation des répétitions; «notre génome bégaie» 

Entre 1992 - 2007 • Quatre génomes de mammifères séquencés • L’ADN “garbage” (non-codant pour des

protéines) détermine la complexité de l’espèce

• Premier test génétique sur un chips1. Épigénétique (modification du génome par

l’environnement): jumeaux « identiques »-oui à la naissance, non à 50 ans

2. Fin 2006 : évidence que non seulement la séquence, mais aussi la structure détermine les maladies, variation des répétitions; «notre génome bégaie» 

ConclusionConclusion

• 15 belles années de recherche• Les méthodologies évoluent à une vitesse assez remarquable– Génétique– Télémétrie– siRNA

• Je vous en souhaite 15 autres tout aussi extraordinaires

• 15 belles années de recherche• Les méthodologies évoluent à une vitesse assez remarquable– Génétique– Télémétrie– siRNA

• Je vous en souhaite 15 autres tout aussi extraordinaires