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TISSOT (CC BY-NC-ND 2.0)

UNIVERSITE CLAUDE BERNARD –LYON 1

FACULTE DE MEDECINE LYON EST

Année 2015 N°224

CARACTERISTIQUES CLINIQUES ET SURVIE DES

PATIENTS ATTEINTS DE CANCERS BRONCHIQUES NON A

PETITES CELLULES PORTEURS D’UNE MUTATION BRAF

THESE

Présentée

à l’Université Claude Bernard Lyon 1

et soutenue publiquement le 08 octobre 2015

pour obtenir le grade de Docteur en Médecine

par

Claire TISSOT épouse FILIPPELLO

Née le 28 Avril 1985 à Champagnole


1

UNIVERSITE CLAUDE BERNARD – LYON 1

. Président de l'Université François-Noël GILLY

. Président du Comité de Coordination François-Noël GILLY

des Etudes Médicales

. Secrétaire Général Alain HELLEU

SECTEUR SANTE

UFR DE MEDECINE LYON EST Doyen : Jérôme ETIENNE

UFR DE MEDECINE

LYON SUD – CHARLES MERIEUX Doyen : Carole BURILLON

INSTITUT DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES (ISPB) Directrice : Christine VINCIGUERRA

UFR D'ODONTOLOGIE Directeur : Denis BOURGEOIS

INSTITUT DES SCIENCES ET TECHNIQUES DE

READAPTATION Directeur : Yves MATILLON

DEPARTEMENT DE FORMATION ET CENTRE

DE RECHERCHE EN BIOLOGIE HUMAINE Directeur : Pierre FARGE

SECTEUR SCIENCES ET TECHNOLOGIES

UFR DE SCIENCES ET TECHNOLOGIES Directeur : Fabien de MARCHI

UFR DE SCIENCES ET TECHNIQUES DES

ACTIVITES PHYSIQUES ET SPORTIVES (STAPS) Directeur : Claude COLLIGNON

POLYTECH LYON Directeur : Pascal FOURNIER

I.U.T. Directeur : Christian COULET

INSTITUT DES SCIENCES FINANCIERES ET ASSURANCES (ISFA) Directeur : Véronique MAUME-DESCHAMPS

I.U.F.M. Directeur :Régis BERNARD

CPE Directeur : Gérard PIGNAULT


2

Faculté de Médecine Lyon Est Liste des enseignants 2014/2015

Professeurs des Universités – Praticiens Hospitaliers Classe exceptionnelle Echelon 2 Cochat Pierre Pédiatrie Cordier Jean-François Pneumologie ; addictologie Etienne Jérôme Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière Gouillat Christian Chirurgie digestive Guérin Jean-François Biologie et médecine du développement

et de la reproduction ; gynécologie médicale Mauguière François Neurologie Ninet Jacques Médecine interne ; gériatrie et biologie du

vieillissement ; médecine générale ; addictologie Peyramond Dominique Maladie infectieuses ; maladies tropicales Philip Thierry Cancérologie ; radiothérapie Raudrant Daniel Gynécologie-obstétrique ; gynécologie

médicale Rudigoz René-Charles Gynécologie-obstétrique ; gynécologie médicale Professeurs des Universités – Praticiens Hospitaliers Classe exceptionnelle Echelon 1 Baverel Gabriel Physiologie Blay Jean-Yves Cancérologie ; radiothérapie Borson-Chazot Françoise Endocrinologie, diabète et

maladies métaboliques gynécologie médicale Denis Philippe Ophtalmologie Finet Gérard Cardiologie Guérin Claude Réanimation ; médecine d’urgence Lehot Jean-Jacques Anesthésiologie-réanimation ; médecine d’urgence Lermusiaux Patrick Chirurgie thoracique et cardiovasculaire Martin Xavier Urologie Mellier Georges Gynécologie-obstétrique ; gynécologie médicale Michallet Mauricette Hématologie ; transfusion Miossec Pierre Immunologie Morel Yves Biochimie et biologie moléculaire Mornex Jean-François Pneumologie ; addictologie Neyret Philippe Chirurgie orthopédique et traumatologique Ninet Jean Chirurgie thoracique et cardiovasculaire Ovize Michel Physiologie Ponchon Thierry Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie Pugeat Michel Endocrinologie, diabète et maladies métaboliques

gynécologie médicale Revel Didier Radiologie et imagerie médicale Rivoire Michel Cancérologie ; radiothérapie Thivolet-Bejui Françoise Anatomie et cytologie pathologiques Vandenesch François Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière Zoulim Fabien Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie


3

Professeurs des Universités – Praticiens Hospitaliers Première classe André-Fouet Xavier Cardiologie Barth Xavier Chirurgie générale Berthezene Yves Radiologie et imagerie médicale Bertrand Yves Pédiatrie Beziat Jean-Luc Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie Boillot Olivier Chirurgie digestive Braye Fabienne Chirurgie plastique, reconstructrice et esthétique ;

brûlologie Breton Pierre Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie Chassard Dominique Anesthésiologie-réanimation ; médecine d’urgence Chevalier Philippe Cardiologie Claris Olivier Pédiatrie Colin Cyrille Epidémiologie, économie de la santé et prévention Colombel Marc Urologie Cottin Vincent Pneumologie ; addictologie D’Amato Thierry Psychiatrie d’adultes ; addictologie Delahaye François Cardiologie Di Fillipo Sylvie Cardiologie Disant François Oto-rhino-laryngologie Douek Philippe Radiologie et imagerie médicale Ducerf Christian Chirurgie digestive Dumontet Charles Hématologie ; transfusion Durieu Isabelle Médecine interne ; gériatrie et biologie du

vieillissement ; médecine générale ; addictologie Edery Charles Patrick Génétique Fauvel Jean-Pierre Thérapeutique ; médecine d’urgence ; addictologie

Gaucherand Pascal Gynécologie-obstétrique ; gynécologie médicale Guenot Marc Neurochirurgie Gueyffier François Pharmacologie fondamentale ; pharmacologie

clinique ; addictologie Guibaud Laurent Radiologie et imagerie médicale Herzberg Guillaume Chirurgie orthopédique et traumatologique Honnorat Jérôme Neurologie Lachaux Alain Pédiatrie Lina Bruno Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière Lina Gérard Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière Mabrut Jean-Yves Chirurgie générale Mertens Patrick Anatomie Mion François Physiologie Morelon Emmanuel Néphrologie Moulin Philippe Nutrition Négrier Claude Hématologie ; transfusion Négrier Marie-Sylvie Cancérologie ; radiothérapie Nicolino Marc Pédiatrie Nighoghossian Norbert Neurologie Obadia Jean-François Chirurgie thoracique et cardiovasculaire Picot Stéphane Parasitologie et mycologie Rode Gilles Médecine physique et de réadaptation Rousson Robert-Marc Biochimie et biologie moléculaire Roy Pascal Biostatistiques, informatique médicale et

technologies de communication Ruffion Alain Urologie


4

Ryvlin Philippe Neurologie Scheiber Christian Biophysique et médecine nucléaire Schott-Pethelaz Anne-Marie Epidémiologie, économie de la santé et prévention Terra Jean-Louis Psychiatrie d’adultes ; addictologie Tilikete Caroline Physiologie Touraine Jean-Louis Néphrologie Truy Eric Oto-rhino-laryngologie Turjman Francis Radiologie et imagerie médicale Vallée Bernard Anatomie Vanhems Philippe Epidémiologie, économie de la santé et prévention Professeurs des Universités – Praticiens Hospitaliers Seconde Classe Allaouchiche Bernard Anesthésiologie-réanimation ; médecine d’urgence Argaud Laurent Réanimation ; médecine d’urgence Aubrun Frédéric Anesthésiologie-réanimation ; médecine d’urgence Badet Lionel Urologie Bessereau Jean-Louis Biologie cellulaire Boussel Loïc Radiologie et imagerie médicale Calender Alain Génétique Charbotel Barbara Médecine et santé au travail Chapurlat Roland Rhumatologie Cotton François Radiologie et imagerie médicale Dalle Stéphane Dermato-vénéréologie Dargaud Yesim Hématologie ; transfusion Devouassoux Mojgan Anatomie et cytologie pathologiques Dubernard Gil Gynécologie-obstétrique ; gynécologie médicale Dumortier Jérome Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie Fanton Laurent Médecine légale Faure Michel Dermato-vénéréologie Fellahi Jean-Luc Anesthésiologie-réanimation ; médecine d’urgence Ferry Tristan Maladie infectieuses ; maladies tropicales Fourneret Pierre Pédopsychiatrie ; addictologie Gillet Yves Pédiatrie Girard Nicolas Pneumologie Gleizal Arnaud Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie Guyen Olivier Chirurgie orthopédique et traumatologique Henaine Roland Chirurgie thoracique et cardiovasculaire Hot Arnaud Médecine interne Huissoud Cyril Gynécologie-obstétrique ; gynécologie médicale

Jacquin-Courtois Sophie Médecine physique et de réadaptation Janier Marc Biophysique et médecine nucléaire Javouhey Etienne Pédiatrie Juillard Laurent Néphrologie Jullien Denis Dermato-vénéréologie Kodjikian Laurent Ophtalmologie Krolak Salmon Pierre Médecine interne ; gériatrie et biologie du

vieillissement ; médecine générale ; addictologie Lejeune Hervé Biologie et médecine du développement et de la

reproduction ; gynécologie médicale Merle Philippe Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie Michel Philippe Epidémiologie, économie de la santé et prévention Monneuse Olivier Chirurgie générale Mure Pierre-Yves Chirurgie infantile


5

Nataf Serge Cytologie et histologie Pignat Jean-Christian Oto-rhino-laryngologie Poncet Gilles Chirurgie générale Raverot Gérald Endocrinologie, diabète et maladies métaboliques

gynécologie médicale Ray-Coquard Isabelle Cancérologie ; radiothérapie Richard Jean-Christophe Réanimation ; médecine d’urgence Rossetti Yves Physiologie Rouvière Olivier Radiologie et imagerie médicale Saoud Mohamed Psychiatrie d’adultes Schaeffer Laurent Biologie cellulaire Souquet Jean-Christophe Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie Vukusic Sandra Neurologie Wattel Eric Hématologie ; transfusion Professeur des Universités - Médecine Générale Letrilliart Laurent Moreau Alain Professeurs associés de Médecine Générale Flori Marie Lainé Xavier Zerbib Yves Professeurs émérites Chatelain Pierre Pédiatrie Bérard Jérôme Chirurgie infantile Boulanger Pierre Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière Bozio André Cardiologie Chayvialle Jean-Alain Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie Daligand Liliane Médecine légale et droit de la santé Descotes Jacques Pharmacologie fondamentale ; pharmacologie Droz Jean-Pierre Cancérologie ; radiothérapie Floret Daniel Pédiatrie Gharib Claude Physiologie Itti Roland Biophysique et médecine nucléaire Kopp Nicolas Anatomie et cytologie pathologiques Neidhardt Jean-Pierre Anatomie Petit Paul Anesthésiologie-réanimation ; médecine d’urgence Rousset Bernard Biologie cellulaire Sindou Marc Neurochirurgie Trepo Christian Gastroentérologie ; hépatologie ; addictologie Trouillas Paul Neurologie Trouillas Jacqueline Cytologie et histologie Viale Jean-Paul Réanimation ; médecine d’urgence Maîtres de Conférence – Praticiens Hospitaliers Hors classe Benchaib Mehdi Biologie et médecine du développement et de la

reproduction ; gynécologie médicale


6

Bringuier Pierre-Paul Cytologie et histologie Davezies Philippe Médecine et santé au travail Germain Michèle Physiologie Jarraud Sophie Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière Jouvet Anne Anatomie et cytologie pathologiques Le Bars Didier Biophysique et médecine nucléaire Normand Jean-Claude Médecine et santé au travail Persat Florence Parasitologie et mycologie Pharaboz-Joly Marie-Odile Biochimie et biologie moléculaire Piaton Eric Cytologie et histologie Rigal Dominique Hématologie ; transfusion Sappey-Marinier Dominique Biophysique et médecine nucléaire Streichenberger Nathalie Anatomie et cytologie pathologiques Timour-Chah Quadiri Pharmacologie fondamentale ; pharmacologie

clinique ; addictologie Voiglio Eric Anatomie Wallon Martine Parasitologie et mycologie Maîtres de Conférence – Praticiens Hospitaliers Première classe Ader Florence Maladies infectieuses ; maladies tropicales Barnoud Raphaëlle Anatomie et cytologie pathologiques Bontemps Laurence Biophysique et médecine nucléaire Chalabreysse Lara Anatomie et cytologie pathologiques Charrière Sybil Nutrition Collardeau Frachon Sophie Anatomie et cytologie pathologiques Cozon Grégoire Immunologie Dubourg Laurence Physiologie Escuret Vanessa Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière Hervieu Valérie Anatomie et cytologie pathologiques Kolopp-Sarda Marie Nathalie Immunologie Laurent Frédéric Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière Lesca Gaëtan Génétique Maucort Boulch Delphine Biostatistiques, informatique médicale et

technologies de communication Meyronet David Anatomie et cytologie pathologiques Peretti Noel Nutrition Pina-Jomir Géraldine Biophysique et médecine nucléaire Plotton Ingrid Biochimie et biologie moléculaire Rabilloud Muriel Biostatistiques, informatique médicale et

technologies de communication Ritter Jacques Epidémiologie, économie de la santé et prévention Roman Sabine Physiologie Tardy Guidollet Véronique Biochimie et biologie moléculaire Tristan Anne Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière Vlaeminck-Guillem Virginie Biochimie et biologie moléculaire


7

Maîtres de Conférences – Praticiens Hospitaliers Seconde classe Casalegno Jean-Sébastien Bactériologie-virologie ; hygiène hospitalière Chêne Gautier Gynécologie-obstétrique ; gynécologie médicale Duclos Antoine Epidémiologie, économie de la santé et prévention Phan Alice Dermato-vénéréologie Rheims Sylvain Neurologie Rimmele Thomas Anesthésiologie-réanimation ; médecine d’urgence Schluth-Bolard Caroline Génétique Simonet Thomas Biologie cellulaire Thibault Hélène Physiologie Vasiljevic Alexandre Anatomie et cytologie pathologiques Venet Fabienne Immunologie Maîtres de Conférences associés de Médecine Générale Chanelière Marc Farge Thierry

Figon Sophie


9

Le Serment d'Hippocrate

Je promets et je jure d'être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité dans

l'exercice de la Médecine.

Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volonté, sans

discrimination.

J'interviendrai pour les protéger si elles sont vulnérables ou menacées dans

leur intégrité ou leur dignité. Même sous la contrainte, je ne ferai pas usage de

mes connaissances contre les lois de l'humanité.

J'informerai les patients des décisions envisagées, de leurs raisons et de leurs

conséquences. Je ne tromperai jamais leur confiance.

Je donnerai mes soins à l'indigent et je n'exigerai pas un salaire au dessus de

mon travail.

Admis dans l'intimité des personnes, je tairai les secrets qui me seront confiés

et ma conduite ne servira pas à corrompre les moeurs.

Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement

la vie ni ne provoquerai délibérément la mort.

Je préserverai l'indépendance nécessaire et je n'entreprendrai rien qui dépasse

mes compétences. Je perfectionnerai mes connaissances pour assurer au mieux

ma mission.

Que les hommes m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses.

Que je sois couvert d'opprobre et méprisé si j'y manque.


10

COMPOSITION DU JURY

Président: Monsieur le Professeur Jean-Yves Blay

Membres : Monsieur le Professeur Nicolas Girard

Monsieur le Professeur Pierre-Jean Souquet

Monsieur le Docteur Pierre-Paul Bringuier


11

REMERCIEMENTS

A mon Président de jury,

Monsieur le Professeur Jean-Yves Blay,

Merci d’avoir accepté de juger ce travail. Les deux semestres que j’ai effectués au Centre

Léon Bérard ont été plus que formateurs. Je suis très honorée que vous présidiez ce jury. Je

vous prie de croire en ma grande admiration.

Aux membres du jury,

Monsieur le Professeur Nicolas Girard,

J’admire ton approche scientifique de la pneumologie, et la qualité de l’ensemble de tes

travaux. Je te remercie de ton aide et d’avoir accepté de faire partie de mes juges. Sois

assuré de ma profonde reconnaissance et de mon sincère respect.

Monsieur le Professeur Pierre-Jean Souquet,

Je vous remercie de m’avoir encadrée et aidée dans ce travail. Vous m’avez guidé dans

mes premiers pas d’interne, et m’avez fait découvrir l’oncologie thoracique. Votre sens

clinique, votre humanité et vos compétences sont un exemple pour moi. Merci aussi de

votre soutien dans les moments difficiles.

Monsieur le Docteur Pierre-Paul Bringuier,

Je vous remercie de votre aide dans ce travail ainsi que d’avoir accepté de faire partie de ce

jury. Croyez en l’expression de ma respectueuse considération.


12

Au Docteur Sébastien Couraud, tu as été mon premier chef, merci de m’avoir guidée

dans mes premiers pas d’interne, de m’avoir fait découvrir le monde de la recherche, et de

m’avoir épaulée dans nos différents travaux, Ta motivation et ton sens de la pédagogie sont

exemplaires. Merci de ton soutien.

Au Docteur Emilie Perrot, j’admire ton parcours médical et personnel. Je regrette de ne

pas avoir pu plus travailler avec toi.

Au Docteur Ronan Tanguy, merci pour ton aide dans ce travail, pour ta disponibilité, tes

compétences scientifiques, et ta gentillesse.

Au Professeur Vincent Cottin, j’admire l’étendue de vos connaissances, ainsi que votre

approche médicale et scientifique de la pneumologie. Soyez assuré de mon profond

respect.

Au Professeur Jean-Francois Mornex, merci de m’avoir aidée. Soyez assuré de mon

sincère respect.

Au Professeur Jean-François Cordier, je suis honorée d’avoir pu travailler dans votre

service et découvrir votre pratique inoubliable de la pneumologie.

Au Docteur Fabrice Piegay, tu es brillant, quoi que tu en dises j’ai beaucoup appris à tes

côtés, j’admire ta rigueur et ta motivation à toute épreuve. Je garde de notre collaboration

un excellent souvenir.

Au Docteur Bénédicte Etienne-Mastroianni, merci pour les connaissances et les valeurs

humaines que tu m’as transmises, j’ai adoré travailler avec toi.

Au Docteur Maurice Pérol, je suis très honorée d’avoir pu passer six mois à vos côtés,

j’admire l’étendue de vos connaissances médicales et scientifiques, votre sens clinique,

votre humanité, votre humour. Je vous remercie pour tout ce que vous m’avez appris.

Au Docteur Virginie Avrillon, merci pour ta rigueur, ta disponibilité, ta bonne humeur. Je

me souviendrai de toutes tes « Astuces ».

Au Docteur Louis Tassy, pour ton regard d’oncologue, mais aussi pour ta motivation, tes

conseils et ton soutien.


13

A tous les médecins qui ont fait la richesse de mon internat :

Emilie Perrot, Laurence Gérinière, Nathalie Freymond, Gael Bourdin, Julie Traclet,

Veronique Leray, Bertrand Delannoy, Fréderique Bayle, Sophie Debord, Safia Khennifer,

Stéphane Durupt, Pr. Isabelle Durieu, Raphaelle Nove-josserand, Claire Grange, Pr Jean-

Christophe Richard, Pr Claude Guérin, Pascale Nesme, Véronique Porot, Sylvie Ernesto,

Lize Kiakouama, René Chumbi-Flores, Pr Devouassoux, Thomas Perpoint, Annissa

Bouaziz, Florence Ader, François Biron, Patrick Miahle, Judith Karsenty, François Philit,

Agathe Sénéchal, Chahéra Khoutra, Line Claude, Isabelle Martel-Lafay, Marie-Pierre

Steineur, Souad Assaad, Jerôme Fayette, Eve-Marie Neidhart, Romain Hernu, Martin

Cour, Gérard Chatté.

Merci à l’ensemble de l’équipe du CIRC, de m’avoir accueillie pour mon Master. En

particulier:

Au Docteur Stéphanie Vilar de m’avoir tout appris au labo.

Au Docteur Magali Olivier, pour ton encadrement rigoureux et attentif.

A mes co-internes:

Amélie Boesflug (ma première co-interne, je serais là à ta thèse de sciences), Clara

Delaruelle-Fontaine, Annissa Bouali, Nadège Cueille, Emilie Périno, Anne-marie Rabain,

Julie Kuntz, Magali Offner, Ingrid Masson, Charline Estublier, Adeline Grateau (tu es

tellement brillante), Thomas Barba, Nader Chebib (merci pour ton soutien), Valentine

Guimas, Gaelle Fossard (merci de ton écoute et de tes bons conseils), Gabriel Brisou,

Philippe Domici, et Cecilia Gibelin (vive l’HDJ !)

Aux internes de pneumo : Marie Bernardi, Marine Desseigne, Marylise Ginoux (merci

de votre soutien !), Laure Folliet, Soazic Grard, Aurélie Swalduz.

A l’ensemble des équipes paramédicales et des secrétaires avec lesquelles j’ai

travaillé, on apprend tellement grâce à vous.


14

A mes amis :

A Rémi, et dire qu’on révisait nos cours de P1 ensemble… tu es comme un frère pour moi,

je t’admire. A Morganne.

A Laura, Merci d’être toujours là. A Paul, Eve et Athéna.

A Anne-Flore, Merci pour ton soutien toutes ces années. A Cédric, Lou et Elsa.

A Jess et Jaymes, et au petit bout à venir.

A Jeremy, Camille et Oscar, vous êtes notre famille.

A Clémentine, Julien, Lélio, Abdoul, Charlotte, Alexandre, Sabrina, Guillaume, Elisa,

Maxence, Marianne, Florent et Maude pour tous ces bons moments passés ensemble.

Aux copains d’Annecy : Loïc, Cécile, Tom, Cécilia, Emilie.

A ma « Belle » belle famille :

Alain, Christine, Gigi, Laurent, Sophie, Damien, Louise, Elodie, Mickey, Thérèse, Pépé,

Mémé, Papi, Marraine. Merci de m’avoir accueillie comme l’avez fait, vous êtes

merveilleux.

A ma Famille :

A Mamie Colette, et Mamie Daï,

A Papi Georges et Mathieu, vous nous manquez

A Leïla, ma petite sœur Australienne, j’ai hâte que tu rentres.

A Laurent, tu es bien plus qu’un frère pour moi, merci pour ta présence, ton soutien et de

tout ce que tu as fait pour moi. Je suis très fière de toi et d’être ta petite sœur.

A Sophie, Anna, Louis et Maël, vous êtes une famille formidable.

A Françoise, merci pour ta gentillesse.

A Papa, Merci pour tout ce que tu m’as transmis et pour ton soutien, je t’aime.

A Jean Claude, merci pour tous les bons moments que nous passons à vos côtés.

A Maman, Merci pour tout ce que tu as fait pour moi, pour toutes ces années passées toutes

les deux rue Laurent Vibert, pour tous les souvenirs d’enfance, et ceux qui ont suivis, il n’y

a pas de mot pour exprimer ce que je ressens, j’espère que tu es fière de moi. Je t’aime.

J’espère être une aussi bonne mère pour Paul que tu l’as été pour moi.


15

A Alexandre, j’aime chaque seconde passée avec toi, merci d’être toujours là, merci d’être

toi.

A Paul, mon trésor, je suis déjà tellement fière de toi, j’espère être à la hauteur.


16

LISTE DES ABREVIATIONS UTILES

ALK: Anaplastic Lymphoma Kinase

AKT: Akt1 ou protéine kinase B

BRAF: V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1

CBNPC : Cancer Bronchique Non à Petites Cellules

CR1: Conserved Region 1



EGFR: Epidermal Growth Factor Receptor

EML4: Echinoderm Microtubule Associated Protein Like 4

ERK: Extracellular signal Regulated Kinase

FGFR: Fibroblast Growth Factor Receptor

GDP: Guanosine DiPhosphate

GTP: Guanosine TriPhosphate

GEF: Guanine Nucleotide Exchange Factors

HER: Human Epidermal growth factor Receptor

IGFR: Insulin Growth Factor Receptor

KIT: v-kit Hardy-Zuckerman 4 feline sarcoma viral oncogene homolog

MAP Kinases: Mitogen Activated Protein Kinase

MEK: Mitogen activated Extracellular signal regulated Kinase

mTor: mamilian Target Of Rapamycin

PDGFR: Platelet Derived Growth Factor Receptor

PD1: Programmed cell death 1

PIK3: PhosphatidylInositol3-OH Kinase

RAS: Rar Sarcoma

RET: REarranged during Transfection receptor

SH2: Src homology-2


17

SOMMAIRE

1. INTRODUCTION…………………………………………………………………… 18

2. RESUME……………………………………………………………………………...20

3. REVUE BIBLIOGRAPHIQUE………………………………………………………21

3.1 Rappels concernant les cancers broncho-pulmonaires………………………………..21

3.2 La protéine BRAF et la voie RAS/RAF/MAPK……………………………………...22

3.3 Caractéristiques cliniques et survie des patients porteurs de CBNPC mutés BRAF….25

3.4 Traitement spécifiques anti-BRAF dans le CBNPC………………………………….28

4. ARTICLE……………………………………………………………………………..30

5. DISCUSSION…………………………………………………..…………………….52

5.1. Fréquence des mutations BRAF……………………………………………..………53

5.2. Mutations BRAF et autres mutations………………………………………………...53

5.3 Caractéristiques des patients mutés BRAF……………………………………………53

5.4 Caractéristiques des patients porteurs de CBNPC mutés V600E versus non-V600E..54

5.5 Survie des patients mutés BRAF……………………………………………………...54

5.6 Forces et limites de notre étude……………………………………………………….55

6. CONCLUSION……………………..………………………………………………...56

7. BIBLIOGRAPHIE……………………………………………………………………59

8. ANNEXES..…………………………………………………………………………..64


18

1. INTRODUCTION

La découverte de certaines anomalies moléculaires peut radicalement modifier la stratégie de

diagnostic et de prise en charge thérapeutique des patients ayant un cancer. Ainsi, les

anomalies du gène KIT ont permis de faire émerger la pathologie des tumeurs stromales

gastro-intestinales comme une entité à part entière et cette pathologie orpheline des années

1990 est devenue un véritable modèle en oncologie solide (1).

Plus récemment, la prise en charge du Cancer Bronchique Non à Petites Cellules (CBNPC)

métastatique a été révolutionnée par la découverte des mutations oncogéniques et l’avènement

des thérapies ciblées. D’une classification simple basée sur l’histologie, nous sommes passés

à un « démembrement » moléculaire permettant d’isoler de nombreux sous-groupes de

patients en fonction de leur profil d’altération moléculaire tumoral. Ces altérations

moléculaires activent de façon continuelle une voie oncogénique et permettent un

échappement tumoral avec l’acquisition d’avantages sélectifs déterminants pour la croissance

tumorale. Elles représentent, en raison de leur importance pour la viabilité tumorale, des

cibles potentielles pour des thérapeutiques spécifiques (2).

Les mutations oncogéniques les plus connues dans les CBNPC sont les mutations activatrices

de l’Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR). Les mutations activatrices de l’EGFR sont

présentes dans environ 10% des CBNPC et sont associées à des caractéristiques cliniques

particulières. Elles sont plus fréquentes chez les femmes, chez les patients asiatiques, non-

fumeurs, et ayant une histologie d’adénocarcinome (3,4). Les inhibiteurs de tyrosine kinase de

l’EGFR comme le gefitinib, l’erlotinib et l’afatinib sont devenus le traitement de choix en

première ligne des patients porteurs de CBNPC métastatiques et porteurs d’une mutation

activatrice de l’EGFR (3–5).

Les réarrangements du gène de l’Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) dont le réarrangement

des gènes EML4-ALK ont été mis en évidence pour la première fois dans le CBNPC en 2007

(6). Ils surviennent dans environ 4% des CBNPC le plus souvent chez des patients non-

fumeurs, jeunes, porteurs d’adénocarcinomes et tant chez les hommes que chez les femmes

(7). Le crizotinib, inhibiteur de ALK a connu un développement rapide et a démontré chez les

patients porteurs d’un CBNPC avec un réarrangement EML4-ALK une supériorité

significative par rapport à la chimiothérapie standard en termes de survie sans progression, en

première ligne de traitement (8).

Depuis le plan cancer de 2003 ayant promu la création de l’Institut National du Cancer (INCa)

en 2005, 28 plateformes de biologie moléculaire se sont développées sur l’ensemble du


19

territoire français. Selon les recommandations de l’INCa de 2011, pour tout carcinome non à

petites cellules non épidermoïde, en cas de patient présentant une tumeur localement avancée

ou métastatique, du matériel tumoral doit être envoyé à la plateforme de génétique

moléculaire dont relève le centre pour recherche de mutation du gène EGFR et pour analyses

complémentaires des biomarqueurs émergents BRAF, KRAS, HER2, PI3KCA, translocation

EML4-ALK (9).

C’est dans ce contexte, que l’on a assisté à l’émergence de nouveaux biomarqueurs comme

les mutations BRAF (V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1) dans les CBNPC.

Les mutations BRAF sont retrouvées dans près de 50% des mélanomes, 10% des cancers

colorectaux, 40% des cancers de la thyroïde, et 30% des tumeurs séreuses de l’ovaire (9).

Les CBNPC mutés BRAF représentent approximativement 2% des CBNPC (9,10). Les

inhibiteurs de BRAF comme le trametanib et le vémurafenib font déjà l’objet d’études dans

les CBNPC et ont montré des résultats prometteurs avec des taux de réponse et des données

de survie intéressants (11,12). Compte tenu de la rareté de ces mutations dans les CBNPC, les

caractéristiques cliniques des patients porteurs de CBNPC mutés BRAF et la valeur

pronostique de ces mutations sont mal connues. Les études sur le sujet sont peu nombreuses,

portent sur des effectifs limités. De plus, ces études s’intéressent bien souvent uniquement aux

mutations V600E, alors que dans les CBNPC près de 50% des mutations BRAF sont des

mutations non-V600E (13,14).

L’Objectif de notre travail a donc été d’étudier les caractéristiques cliniques et la survie des

patients porteurs de CBNPC mutés BRAF (V600E et non-V600E). Dans ce but nous avons

collecté les données de patients consécutifs porteurs de CBNPC mutés BRAF ayant bénéficié

d’une recherche de biomarqueurs dans le Laboratoire de Biologie Moléculaire du Centre

Hospitalier Universitaire de Lyon, dans le cadre du programme de l’Institut National du

Cancer. Une meilleure connaissance de cette sous-population de CBNPC et de leur pronostic

est primordiale afin d’améliorer la prise en charge de ces patients, voire de mieux sélectionner

les patients éligibles à une thérapie ciblée.


20

2. RESUME

Introduction : Les mutations BRAF (v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B) sont

présentes dans environ 2% des Cancers Bronchiques Non à Petites Cellules (CBNPC).

Compte-tenu de leur rareté, les caractéristiques cliniques associées à ces mutations et leur

valeur pronostique est mal connue.

Matériels et méthodes : Nous avons collecté les caractéristiques cliniques et les données de

survie des patients consécutifs porteurs de CBNPC mutés BRAF ayant bénéficié d’une

recherche de biomarqueurs dans le Laboratoire de Biologie Moléculaire du Centre Hospitalier

Universitaire de Lyon, dans le cadre du programme de l’Institut National du Cancer, entre

Février 2012 et Octobre 2014. Nous avons également comparé les données de survie de ces

patients porteurs de CBPNC mutés BRAF à celles de patients non mutés EGFR, BRAF, KRAS,

HER2, PIK3CA.

Résultats : Parmi les 2690 patients porteurs de CBNPC ayant bénéficié d’une recherche de

biomarqueurs, des mutations BRAF ont été identifiés chez 80 patients (3%). 42 patients (53%)

avaient une substitution V600E et 38 patients (48%) avaient une mutation non-V600E.

Aucune co-mutation n’a été identifiée chez les patients porteurs de CBNPC mutés V600E, par

contre, des mutations KRAS étaient présentes chez 5 patients porteurs de CBNPC mutés non-

V600E. Les mutations non-V600E survenaient le plus souvent chez des patients fumeurs,

comparé aux mutations non-V600E. Nous n’avons pas mis en évidence de différence

statistiquement significative de sexe, d’âge, de performance status, de stade au diagnostic

entre les cas mutés V600E et non V600E. Nous n’avons pas mis en évidence de différence de

survie globale entre les cas non mutés, mutés V600E et non-V600E.

Conclusion : Il s’agit de la plus grande série de patients porteurs de CBNPC mutés BRAF.

Nos résultats suggèrent que les mutations BRAF définissent un sous-groupe spécifique de

patients porteurs de CBNPC. Leur rôle oncogénique et leur valeur prédictive de l’efficacité

des thérapies ciblées notamment pour mutations non-V600E reste à déterminer.


21

3. REVUE BIBLIOGRAPHIQUE

3.1. Rappels concernant les cancers broncho-pulmonaires

Les cancers broncho-pulmonaires sont des cancers fréquents et de mauvais pronostic. Le

cancer broncho-pulmonaire est le premier cancer en terme d’incidence et de mortalité à

l’échelle mondiale (15). En France, il se classe au 4ème rang des cancers en termes d’incidence

avec 39495 nouveaux cas par an rapportés en 2012 et au 1er rang en termes de mortalité avec

29949 décès en 2012 (16). Le principal facteur de risque de cancer broncho-pulmonaire est le

tabac (17). Sur le plan histologique, on distingue deux types principaux : Les Cancers

Bronchiques Non à Petites cellules (CBNPC) qui représentent plus de 80% des cas et les

Cancers Bronchiques à Petites Cellules qui représentent près de 15% des cas (4). La survie à

5 ans des patients porteurs de cancer broncho-pulmonaire est inférieure à 15% car la majorité

des cancers broncho-pulmonaires est diagnostiquée à un stade localement avancé ou

métastatique. Le traitement standard de première ligne des CBNPC métastatiques reposait

jusqu’il y a peu de temps uniquement sur la chimiothérapie par un doublet à base de sels de

platine (18). Ces dernières années ont été marquées par des progrès dans la prise en charge

thérapeutique des CBNPC métastatiques ayant permis de faire passer la médiane de survie

d’environ 9 mois à plus de 12 mois avec l’utilisation du pémétrexed dans les carcinomes non-

épidermoïdes (19), l’utilisation d’antiangiogéniques (20) le cas échéant et le développement

des stratégies de maintenance (21). Mais la prise en charge des CBNPC métastatiques a été

véritablement révolutionnée par la découverte de mutations au niveau de gènes codant pour

des molécules de signalisation impliquées dans la prolifération et la survie des cellules

tumorales appelées drivers oncogéniques. Ces mutations sont responsables d’un phénomène

d’addiction oncogénique ayant conduit à fonder l’approche thérapeutique sur l’inhibition

spécifique de la protéine mutée. L’inhibition ciblée de ces protéines mutées conduit à un arrêt

de la prolifération, à un dépérissement des cellules tumorales et à une réponse tumorale

supérieure à celle des traitements standards. C’est notamment le cas des mutations activatrices

de l’EGFR et des réarrangements du gène ALK (2).

En effet, les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) de l’EGFR ont une efficacité supérieure en

termes de taux de réponse et de survie sans progression à la chimiothérapie standard en

première ligne thérapeutique des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC)


22

métastatiques, avec mutation activatrice de l’EGFR (3)(4). De même le crizotinib, inhibiteur

de la protéine ALK a montré de meilleurs résultats en termes de survie sans progression et de

taux de réponse, à la chimiothérapie standard en première et en deuxième ligne thérapeutique

chez les patients atteints d’un CBNPC métastatique avec réarrangement d’EML4-ALK(8). Ces

avancées récentes ont contribué à l’émergence de nouveaux biomarqueurs comme BRAF.

3.2. La protéine BRAF et la voie RAS/RAF/MAPK

La protéine BRAF (V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1) est une sérine

thréonine kinase appartenant à la voie des MAP Kinases (Mitogen Activated Protein Kinase).

Cette voie est activée par la liaison d’un facteur de croissance ou d’une cytokine à un

récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase. Les principaux récepteurs capables

d’activer cette voie sont l’EGFR, les autres membres de la famille HER (Human Epidermal

growth factor Receptor), le FGFR (Fibroblast Growth Factor Receptor), l’IGFR (Insulin

Growth Factor Receptor), le PDGFR (Platelet Derived Growth Factor Receptor) et RET

(REarranged during Transfection receptor). Dans des conditions physiologiques, cette liaison

cytokine-Facteur de croissance induit la dimérisation du récepteur, active sa fonction tyrosine

kinase intracellulaire et entraîne sa transphosphorylation. Les résidus phosphorylés servent

ensuite de site d’amarrage pour un certain nombre de protéines intracellulaires contenant un

domaine Src homology-2 (SH2) capable de reconnaitre ces tyrosines phosphorylés. Ces

protéines adaptatrices et notamment le complexe Grb2/hSos recrutent des facteurs d’échanges

de nucléotides (guanine nucleotide exchange factors, GEF) qui, à leur tour, activent RAS

(RAt Sarcoma2 viral oncogene homolog) en remplaçant un GDP (Guanosine DiPhosphate)

par un GTP (Guanosine TriPhosphate). RAS activée (sous la forme RAS GTP) va ensuite

activer RAF, en la recrutant sur la membrane. RAF ainsi activée déclenche en cascade la

phosphorylation et l’activation de MEK (Mitogen activated Extracellular signal regulated

Kinase), puis de ERK (Extracellular signal Regulated Kinase). ERK est ensuite transloquée

dans le noyau où elle active différents facteurs de transcription de gènes favorisant pour la

survie, la prolifération et la croissance cellulaire. Des interactions avec d’autres nombreuses

voies de signalisation intracellulaires peuvent être mises en jeu. La voie Pi3K/AKT/mTor

(PhosphatidylInositol3-OH Kinase/Akt1/ mamilian Target Of Rapamycin) peut être activée

par le biais de la protéine RAS. AKT peut inhiber RAF en la phosphorylant sur son domaine

de régulation. Enfin RAF peut être soit promoteur de Pi3K en activant la production de

facteur de croissance comme HB-EGF, soit inhibiteur de la voie Pi3K via le récepteur de

l’Ephrin EphA (22–25).


23

Figure 1 : Schéma simplifié de la voie RAS/RAF/MAPK adapté de Fremin et al (26)

La protéine BRAF est codée par le gène BRAF situé sur le chromosome 7q. Chez l’homme,

les protéines RAF existent sous 3 isoformes ARAF, BRAF et CRAF. Les isoformes de RAF

ont en commun 3 régions conservées CR1 (Conserved Region 1) et CR2 (Conserved Region

2) dans la partie N terminale et CR3 (Conserved Region 3) dans la partie C terminale, CR3

correspond au domaine kinase et contient le segment d’activation. Les mutations de BRAF

sont des mutations somatiques non germinales. Des expérimentations menées chez la souris

ont montré que les mutations germinales de BRAF étaient létales chez l’embryon (27). Dans

les cancers, la majorité des mutations BRAF sont situées dans le segment activateur de l’exon

15 ; d’autres mutations touchent les résidus glycine du domaine kinase de l’exon 11.


24

Figure 2 : Schéma simplifié de la protéine BRAF adapté de Michaloglou et

al(28)

La mutation la plus fréquemment décrite est la mutation V600E dans l’exon 15. Elle

correspond à une substitution d’une Valine V en acide Glutamique E (la thymine T en

position 1799 a été transformée en Adénine A gTg-gAg). La protéine mutée BRAF V600E a

une activité kinase 500 fois plus élevée que la protéine BRAF sauvage (9).

Les mutations BRAF ont été identifiées dans les mélanomes, les CBNPC, les cancers colo-

rectaux (29), les cancers papillaires de la thyroïde (30), les glioblastomes (31), les

cholangiocarcinomes(32) la leucémie à tricholeucocytes (33), le myelome multiple(34),

l’histiocytose langerhansienne (35), le syndrome d’Erdheim-Chester (36).


25

Figure 3 : électrophorégrammes correspondant à un patient WT et un muté (source laboratoire

de biologie moléculaire du CHU de Lyon) : la thymine T en position 1799 est transformée en

Adénine A

3.3. Caractéristiques cliniques et Survie des patients porteurs de CBNPC mutés

BRAF

Caractéristiques cliniques des patients porteurs de CBNPC mutés BRAF

Seulement une dizaine d’études dont une méta-analyse se sont intéressées aux caractéristiques

cliniques des patients Porteurs de CBNPC (Tableau 1). Les effectifs de ces travaux sont

faibles et ne dépassent pas 73 patients (14). La fréquence des mutations BRAF varie de 1,7%

au Japon à 4% aux Etats-Unis, et l’âge médian des patients varie de 62 à 71 ans. Les

mutations BRAF surviennent dans les 2 sexes à part égale. Dans près de 50% des cas les

mutations BRAF sont des mutations non-V600E sauf dans l’étude de Brustugun (37) qui ne

s’est intéressée qu’aux mutations V600E et dans le travail de Gautschi (38) qui a rapporté les

caractéristiques d’une cohorte de patients porteurs de CBNPC mutés et traités par inhibiteurs

de BRAF. Les CBNPC mutés BRAF sont dans la grande majorité des adénocarcinomes, et

surviennent le plus souvent chez des patients fumeurs ou anciens fumeurs. Ils sont comme la

majorité des CBNPC diagnostiqués à un stade tardif. Les co-mutations associées sont rares ; il

s’agit le plus souvent de mutations KRAS et EGFR.


26

Tableau 1 : Résultats des principales études sur les caractéristiques cliniques des patients

porteurs de CBNPC mutés BRAF

Etude Gautschi

2015

Litvak

2014

Brustugun

2014

Cardella

2013

Kinno

2013

Paik

2011

Marchetti

2011

Pays Europe USA Norvège USA Japon USA Italie

N patients inclus NC NC 979 883 2001 687 1046

N mutés BRAF 35 63 17 (1,7%) 36 (4%) 26 (1,3%) 18 (3%) 37 (3,5%)

Type mutation

V600E

Non-V600E

29 (83%)

6 (17%)

36 (57%)

27 (43%)

17 (100%)

0

18 (50%)

18 (50%)

8 (31%)

18 (69%)

9 (50%)

9 (50%)

21 (57%)

16 (43%)

Histologie

Adénocarcinome

C.Epidermoïde

NOS

35(100%)

0

0

63(100%)

0

0

15 (88%)

0

2 (12%)

24 (96%)

2 (6%)

0

25 (96%)

1 (4%)

0

18 (100%)

37 (100%)

Sexe

Femmes

Hommes

18 (51%)

17 (49%)

34 (54%)

29 (46%)

10 (59%)

7 (41%)

19 (53%)

17 (47%)

13 (50%)

13 (50%)

11 (61%)

7 (39%)

18 (49%)

19 (51%)

Tabac

Fumeurs

Non-Fumeurs

21 (60%)

14 (40%)

58 (92%)

5 (8%)

12 (71%)

5 (29%)

29 (81%)

7 (19%)

14 (54%)

12 (46)

18 (100%)

0

27 (73%)

10 (27%)

Age 63 (42-85) 65 (33-

85)

71 (54-83) 62 (41-

94)

64 (44-

81)

64 (44-81) 67 (+/- 7)

Stade

I

II

III

IV

0

1 (3%)

4 (11%)

30 (86%)

17 (27%)

4 (6%)

17 (23%)

27 (43%)

5 (29%)

1 (6%)

5 (29%)

6 (35%)

4 (11%)

1 (3%)

6 (17%)

25 (69%)

17 (66%)

4 (15%)

5 (19%)

0

I-IIIA: 8

(44%)

IIIb-IV: 10

(56%)

17 (46%)

7 (19%)

11 (30%)

2 (5%)

Co-mutation

KRAS

EGFR

Translocation ALK

PIK3CA

1

0

0

0

0

7

6

1

0

0

2

1

0

1

0

3

2

0

0

1

5

0

5

0

0

0 2

0

2

0

0

C.Epidermoïde: Carcinome Epidermoïde, NOS: Non Otherwise Specified


27

Survie des patients porteurs de CBNPC mutés BRAF

Dans certaines études la présence de mutation BRAF ne semble pas être un facteur pronostic

indépendant (39); en effet, plusieurs études ont montré qu’il n’y avait pas de différence

statistiquement significative entre les patients porteurs de CBNPC mutés BRAF et la

population « générale » de patients porteurs de CBNPC (37) que cela soit dans les séries

chirurgicales dans les études incluant tous les stades (40). Litvak et al ont montré que les

patients porteurs de CBNPC de stade IV ou IIIb non résécables mutés BRAF présentaient des

chiffres de survie intermédiaires entre les patients porteurs de CBNPC mutés KRAS ou EGFR

(puisque la survie globale à 3 ans de ces patients était de 24% pour les patients mutés BRAF

versus 38% chez les patients mutés EGFR et de 13% chez les mutés KRAS) mais ces chiffres

n’étaient pas statistiquement significatifs (14).

D’autres études, suggèrent au contraire que les mutations BRAF V600E semblent avoir un

impact pronostic. Dans leur série de patients opérés, Marchetti et al (13) ont montré que les

patients porteurs de CBPNC mutés V600E avaient une survie globale plus courte que les

patients non mutés (29.3 v 72.4 mois; P 0.001, HR=2.97 p<0,001), alors qu’aucune différence

statistiquement significative de survie n’était retrouvée chez les patients porteur d’un CBNPC

muté non-V600E. Aucune différence significative de survie n’était retrouvée pour les patients

porteurs d’un CBNPC quelle que soit le type de mutation.

L’impact pronostic de la présence d’une mutation BRAF sur la survie des patients porteurs de

CBNPC reste peu connu.

Caractéristiques cliniques des patients porteurs de CBNPC mutés BRAF V600E versus non-

V600E

Les mutations V600E sont le plus souvent retrouvées chez les non-fumeurs tandis que les

mutations non-V600E sont le plus souvent présentes chez des patients fumeurs. En effet, dans

certaines études, toutes les mutations non-V600E étaient retrouvées chez des patients

fumeurs, mais en dehors du tabagisme aucune association significative avec des

caractéristiques clinique n’était mise en évidence (13).

La réponse au traitement de chimiothérapie semble différer selon le type de mutation BRAF.

Cardarella et al ont montré que les patients mutés V600E avaient des taux de réponse à la

chimiothérapie à base de sel de platine moins bons que les patients non-V600E, ainsi qu’une

survie sans progression plus courte mais ces résultats n’étaient pas statistiquement

significatifs (41). Ces résultats sont contradictoires avec une étude publiée récemment par


28

Gautschi (38) rapportant les résultats de la cohorte européenne EURAF, chez 34 patients

rapporte une survie globale de 25,3 mois pour les patients V600E et de 11,8 mois pour les non

V600E après une première ligne de chimiothérapie.

3.4. Traitements spécifiques anti-BRAF dans le CBNPC

Sur le modèle du mélanome, les traitements spécifiques anti-BRAF ont été développés et

testés dans le CBNPC (42,43)

Le dabrafenib est un inhibiteur spécifique des protéines RAF. Le dabrafenib a montré des

résultats prometteurs dans le CBNPC, comme le suggèrent les résultats intermédiaires d’un

essai de phase 2, (présentés au congrès de l’ESMO 2014), évaluant le dabrafenib en

monothérapie. Les données de 78 patients inclus après échec d’une première ligne de

chimiothérapie ont été présentées, le taux de réponse était de 32% (IC95% :22-44%) et le

taux de contrôle de la maladie était de 56% (IC95% :45-68%) après 12 semaines de traitement

chez les patients après échec d’une première ligne de chimiothérapie. Le profil de tolérance

en monothérapie est semblable à celui décrit dans les essais sur le mélanome. Les effets

secondaires les plus fréquents étaient de la fièvre (chez 36% des patients, une asthénie (30%),

une hyperkératose (30%), une perte d’appétit (29%), une toux (26%), des nausées (27%) de la

fatigue (26%), des papillomes cutanés(36%) et la survenue de carcinome épidermoïdes

cutanés (44). De cette étude dont les résultats définitifs ne devraient pas tarder à être publiés,

deux cohortes additionnelles sont issues, l’une évaluant l’association dabrafenib et trametinib

(inhibiteur de MEK) chez des patients en seconde ligne thérapeutique (au moins), l’autre

étudiant la même association en première ligne.

Les premiers résultats d’un essai de phase II évaluant l’efficacité de l’association dabrafenib +

trametinib chez des patients atteints d’un CBNPC porteur d’une mutation BRAF V600E après

échec d’au moins une ligne de chimiothérapie ont été rapportés au congrès de l’ASCO 2015 :

le taux de réponse était de 63% (IC95 : 40,6-81,2) avec un taux de contrôle de la maladie de

88% (IC95 : 67,6-97,3). La plupart des effets indésirables étaient de faible grade (1-2) comme la

fièvre, les diarrhées, des nausées, des vomissements, une baisse de l’appétit, de l’asthénie, de

la toux et un rash. Les résultats définitifs de cette étude ne sont pas encore publiés, mais

l’association dabrafenib et trametinib pourrait constituer l’association de référence dans les

CBNPC mutés V600E (44).

Le vemurafenib est un inhibiteur de la protéine kinase BRAF mutée V600. Le vemurafenib à

l’AMM en monothérapie dans le mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une


29

mutation BRAF V600 depuis 2011. Des cas cliniques avaient déjà suggérés l’efficacité du

vemurafenib dans le traitement du CBNPC muté V600 (44,45)

Les résultats de l’essai de phase 2 « basket » visant à étudier l’efficacité du vemurafenib dans

le traitement des patients porteurs de cancers mutés BRAF V600 hors mélanome ont été

publiés récemment (11). Chez les 19 patients porteurs de CBNPC, le taux de réponse était de

42% (IC 95 : 20-67). Une régression du volume tumoral a été observée chez 14 des 19

patients. La survie médiane globale n’a pas été atteinte et la survie sans progression médiane

était de 7,3 mois (IC95 : 3,5-10,8). Ces résultats sont prometteurs par rapport au taux de

réponse de 7% du docetaxel en seconde ligne de traitement chez les patients (non sélectionnés

sur le plan de la biologie moléculaire) (46)(47). Les principaux effets secondaires sont un rash

(68%), une asthénie (56%) et des arthralgies (40%) (11).

Un autre essai évaluant l’efficacité du vemurafenib est actuellement en cours, il s’agit de

l’essai AcSé vemurafenib (NCT02304809) qui est le deuxième essai clinique du programme

AcSé (Accès Sécurisé aux innovations thérapeutiques), coordonné par UNICANCER, et

soutenu par l’INCa et la fondation ARC pour la recherche sur le cancer. Cet essai de phase 2

lancé en octobre 2014 vise à évaluer l’efficacité et la tolérance du vemurafenib sur environ

500 patients atteints de divers types de cancer, dont les CBNPC, et ayant comme point

commun de présenter une mutation V600 du gène BRAF ciblée par ce traitement. Les patients

doivent être âgés de plus de 18 ans, diagnostiqués avec un cancer localement avancé

inopérable ou métastatique pour lequel il n’existe pas une autre thérapie validée et non

éligibles à un autre essai clinique ouvert en France. Le critère de jugement principal est le

taux de réponse objective selon les critères RECIST 1.1 pour les CBNPC, l’essai vise

également à étudier le profil de tolérance du vemurafenib.

Enfin Gautshi a rapporté les résultats de la cohorte européenne EURAF. Dans cette cohorte de

25 patients le taux de réponse aux inhibiteurs de BRAF était de 53% et le taux de contrôle de

la maladie était de 85%, la survie globale des patients traités par inhibiteurs de BRAF était de

10,8 mois.

L’immunothérapie est en train de modifier la prise en charge du CBNPC métastatique. Le

nivolumab (un anticorps anti PD1), vient d’obtenir l’Autorisation de mise sur le marché en

seconde ligne de traitement des carcinomes épidermoïdes et a montré des résultats également

intéressants dans les adénocarcinomes (48,49). Sur le modèle de ce qui est expérimenté dans

le mélanome, des stratégies thérapeutiques associant de l’immunothérapie à des inhibiteurs de

BRAF pourraient être testées dans les CBNPC (50).


30

4. ARTICLE

L’article qui va suivre est en cours de relecture dans la revue Lung Cancer. Il comporte,

comme cela est exigé par la revue, une page de titre, un résumé, puis le corps de l’article, la

bibliographie puis les figures et les figures supplémentaires.


31

ORIGINAL ARTICLE

Clinical characteristics and outcome of patients with lung cancer harboring BRAF

mutations

Claire TISSOT 1, Sébastien COURAUD MD PhD 1,2, Ronan TANGUY MD 3, Pierre-Paul

BRINGUIER MD 4, Nicolas GIRARD MD PhD 5, Pierre-Jean SOUQUET MD 1

1 Acute respiratory medicine and thoracic oncology department, Hôpital Lyon Sud, Hospices

Civils de Lyon, 69495 Pierre Bénite, France.

2 EMR 3738 « Therapeutic targeting in oncology », Lyon sud – Charles Mérieux faculty of

medicine, Lyon 1 university, 69600 Oullins, France

3 Radiotherapy unit, Lyon Cancer Center Léon Bérard, 69008, Lyon, France

4 Molecular Diagnostics laboratory, Hôpital Édouard-Herriot, 69437 Lyon cedex 03, France

5 Respiratory Medicine and Thoracic Oncology Service, Hôpital Louis Pradel, Hospices

Civils de Lyon, 69677 Lyon cedex, France.

Corresponding author

Pierre-Jean SOUQUET

Service de pneumologie aigue spécialisée et cancérologie thoracique

CH Lyon Sud, Hospices Civils de Lyon

165 chemin du grand Revoyet

69495 Pierre Bénite CEDEX

Phone +33 4 78 86 44 05

Fax +33 4 78 86 44 19

[email protected]


32

Word count:

Abstract: 278 words

Manuscript: 2509 words

References: 29

Tables: 2 Figures: 3 Supplemental material: 1

Key words: BRAF mutations, V600E mutation, lung cancer, EGFR mutations, smoking


33

Abstract

Introduction: BRAF (v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B) mutations are

identified in approximately 2% of non-small cell lung cancer (NSCLC). Because of the rarity

of those mutations, associated clinical features and prognostic significance have not been

thoroughly described so far.

Methods: Here we took advantage of the French National Cancer Institute Program of

systematic molecular profiling of metastatic lung cancer, to collect clinical characteristics and

analyze the outcome of consecutive patients with NSCLC harboring BRAF mutations at the

Lyon University Hospital laboratory between February 2012 and October 2014. Especially,

we compared those variables with that of patients with EGFR- , BRAF- , KRAS- , HER2- ,

PIK3CA- wild-type NSCLCs.

Results: Among 2690 patients with genotyped NSCLC during the study period, BRAF

mutations were identified in 80 (3%) cases, consisting of V600E substitution in 42 (53%)

cases; non-V600E mutation were observed in 38 (48%) cases. Concurrent mutations were not

observed in case of BRAF V600 mutation, and were identified in 5 patients with BRAF non-

V600E mutations, in all cases consisting of KRAS mutations. Non-V600E mutations were

more likely to be observed in smokers, as compared V600E mutations. There was no

significant difference in age, histologic type, performance status, and stage at diagnosis

between cases of V600E and non-V600E mutations. Overall survival did not significantly

differ in BRAF wild-type, V600E, and non-V600E patients.

Conclusion: This is the largest series of patients with BRAF mutant NSCLC. Our clinical data

suggest that BRAF mutations define specific subsets of patients with NSCLC; while their

oncogenic nature is yet to be established in lung cancer, especially for non-V600E mutations,

the value of BRAF mutations to predict the efficacy of targeted agents remains unclear.


34

1. Introduction

The management of non–small-cell lung cancer (NSCLC) has been transformed by the

identification of oncogenic driver mutations, predicting the efficacy of specific inhibitors

leading to the implementation of precision medicine strategies [1,2]. Epidermal Growth

Factor Receptor (EGFR) mutations and Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) rearrangements

defines subsets of patients for whom treatment with specific tyrosine kinase inhibitors provide

major benefits, as compared with standard chemotherapy, in terms of tumor response and

survival [3–6].

Besides EGFR and ALK molecular alterations, V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog

B (BRAF) mutations may be observed in NSCLC. BRAF is a serine/threonine kinase

downstream from KRAS in the RAS-RAF-MEK-ERK signaling pathway [7]. When it is

activated by oncogenic mutations, BRAF phosphorylates MEK and promotes cell growth,

proliferation, and survival. BRAF mutations occur with a high prevalence in melanoma [8],

but is far less frequent in others cancers such as papillary thyroid cancers, colorectal cancers,

ovarian cancers and lung cancers [8]; only 2% of lung adenocarcinomas have been reported

to harbor such mutations.

Previous series aiming at describing the clinical characteristics of patients with BRAF mutant

NSCLC were actually limited by relatively small effectives, and mainly focused on V600E

mutations, while multiple other mutations were reported in NSCLC [9].

Here, we analyzed the clinical features and the outcome of patients with NSCLC harboring

BRAF mutations. A better knowledge of those variables is though to facilitate the

management of this subset of patients, as well as the selection of patients for treatment with

specific targeted agents.


35

2. Methods

2.1. Data Collection

Patients were identified through the database of the Molecular Diagnostics Laboratory of the

Lyon University Hospital. We included all patients diagnosed with BRAF-mutant NSCLC

between February 2012 and October 2014. Specimens from malignancies other than lung

cancer were excluded. Results for BRAF, EGFR, KRAS, HER2, PI3K mutations and ALK

rearrangements were available for all patients. Clinical characteristics including detailed

smoking history, occupational exposure, medical history, performance status, stage, initial

localization, treatment history, best response by Response Evaluation Criteria In Solid

Tumors (RECIST) version 1.1 and survival were retrospectively collected, using a dedicated

questionnaire, directly or by the referring clinician from medical records. This study was

approved by the Lyon University College de Pneumologie Ethics Committee.

2.2. Routine mutational profiling

Tumor specimens were shipped to the Molecular Diagnostics Laboratory by the pathologist in

charge of the case, under clinicians request as part of the French National cancer institute

(INCa) Program for Routine Sequencing of Oncogenic Alterations in Cancer. In France,

patients with adenocarcinomas or non-otherwise specified carcinomas, and non-smokers with

squamous cell carcinomas, who are not eligible for a loco regional treatment are

recommended to be tested for EGFR, KRAS, BRAF, HER2 mutations and ALK-

rearrangements.

Tumor tissue specimens were then micro dissected (microdissector LMD2000, Leica,

Germany) in order to select areas with the most tumor cells and the smallest amount of

normal tissue. Thus, samples comprised at least 75% tumor cells. Tumor DNA was then


36

extracted using QIAampl DNA micro kit (Qiagen, Valencia, CA, USA). BRAF exon 11, and

exon 15 were amplified using polymerase chain reaction (PCR) with the primers detailed in

supplementary table 1 with QIAGEN multiplex PCR Kit (Qiagen, Valencia, CA, USA). PCR

products were purified using ExoStar (GE Healthcare Life Sciences, Buckinghamshire, UK).

Then products from PCR were then sequenced by using the same primers. Direct sequencing

used the big dye Terminator v1.3 and the genetic analyzer ABI PRISM 3100 (both from

Applied Biosystem, Life Technologies Carlsbad, CA, USA). Sense and antisense sequences

were performed with two independent PCR products and were read by the biologist of the

platform.

2.3. Case-control Analysis

In order to better analyze the clinical characteristics and the prognostic value of BRAF

mutations in NSCLC, we performed a case-control analysis, where controls were randomly

sampled among lung cancer patients without ALK rearrangement and wild-type for EGFR,

BRAF, KRAS, HER2 and PIK (all performed commonly in our center). Two controls were

randomly matched to one BRAF mutated case on the year of the molecular analysis.

2.4. Statistical method

Statistical analysis was performed with SPSS v19.0 (IBM, Armonk, NY, USA). A

comparison of proportion was done using the χ² test or Fischer’s exact test as recommended.

Mean comparison was done using the student t test after variance comparison. Survival curves

were designed with the Kaplan-Meier method. Comparison of median survivals was

calculated by the log rank test. A p value of < 0.05 was considered significant.


37

3. Results

3.1. Incidence of BRAF mutations

From February 2012 to October 2014, 2887 specimens from 2690 patients with NSCLC were

analyzed for BRAF mutation. Overall, BRAF mutations were identified in 80 (3%) cases

(Table 1), consisting of V600E substitution in 42 (53%) cases; non-V600E mutation were

observed in 38 (48%) cases (Table 1), and were distributed in narrow areas between codons

591, 594, 597, 599 (exon 15) and 464, 465, 466, 469 (exon 11). All the BRAF mutation types

detected in the present study were already registered as being somatic in the Catalog of

Somatic Mutation In Cancer (COSMIC) database (http://www.sanger.ac.uk/cosmic).

Concurrent mutations were not observed in case of BRAF V600 mutation, and was identified

in 5 patients with BRAF non-V600E mutations, in all cases consisting of KRAS mutations

(Table 1).

3.2. Patients’ characteristics

Patient characteristics are summarized in Table 2. There were no significant differences in

age, histology, PS and stage at diagnosis between patients with V600E and non-V600E

mutations. There were more men harboring a non-V600E mutation whereas the proportion of

men was less elevated in patients with V600E mutation, but this difference was not significant

(p= 0.104). The majority of BRAF mutant cases were diagnosed at an advanced stage: 46

(57.5%) cases had stage IV cancer at diagnosis. Patients with non-V600E mutations were

more likely to be smokers compared to patients with V600E mutations (p<0.001).

Tumor histology was predominantly adenocarcinoma, consistent with the patient population

primarily targeted by clinical genotyping part of the French NCI program. No histological

subtype emerged in our study, to be in association associated with V600E or non-V600E


http://www.sanger.ac.uk/cosmic

38

mutations. The proportion of smokers was significantly more important in non-V600E cases,

and consequently, there were less smokers in V600E mutated patients (95% versus 62%

p<0.0001).

In the control group, the sex repartition and the mean age were similar to the BRAF mutant

cases with 33% of male and 67% of female (p= 0.566), and a mean age of 65 years (p=

0.618), but these results were not statistically significant.

Amino Acid Change Nucleotide Change Frequency (%) Associated mutations

Exon 15 64 (80)

V600E 1799 T›A 42 (52,5)

K601E 1801 A›G 6 (7,5)

D594G 1781 A›G 4 (5) KRAS G13D

D594N 1780 G›A 4 (5) KRAS G13C, KRAS

G12V

K601N 1803 A›T 2 (2,5)

L597Q 1790 T›A 2 (2,5)

L597R 1790 T›G 1 (1,25)

K601I 1802 A›T 1 (1,25)

T599I 1796 C›T 1 (1,25)

K591R 1772 A›G 1 (1,25)

Exon 11 16 (20)

G466V 1397 G›T 4 (5)

G469E 1406 G›A 3 (3,75) KRAS G12C

G469A 1406 G›C 2 (2,5)

G466E 1397 G›A 2 (2,5) KRAS G13C

G464V 1391 G›T 1 (1,25)

G466A 1397 G›C 1 (1,25)

G469R 1405 G›A 1 (1,25)

G469S 1045 1046 CG›TC 1 (1,25)

S465F 1394 C›T 1 (1,25)

Table 1: Somatic BRAF mutations identified


39

Variable All (n=80) V600E (n=42) Non-V600E (n=38) P

Sex

Female

Male

29 (36%)

51 (64%)

19 (45%)

23 (55%)

10 (26%)

28 (74%)

0.104

Mean age

(+/- SD)

66 67 (+/- 10.8) 65 (+/- 11.4) 0.46

Smoking history

Never or Non-smoker

Smoker

18 (22.5%)

62 (77.5%)

16 (38%)

26 (62%)

2 (5%)

36 (95%)

<0.0001

Histology

Adenocarcinoma

Squamous cell carcinoma

Others

70 (88%)

1 (1%)

9 (11%)

35 (83.3%)

1 (2.4%)

6 (14.3%)

35 (92%)

0 (0%)

3 (8%)

Concurrent KRAS mutation

Yes

No

Unknown

5 (6%)

69 (86%)

6 (8%)

0 (0%)

37 (88%)

5 (12%)

5 (13%)

32 (84%)

1 (3%)

0.054

PS

0

1

2

3

19 (24%)

42 (52%)

17 (21%)

2 (3%)

10 (24%)

20 (48%)

11 (26%)

1 (2%)

9 (23.7%)

22 (57.9%)

6 (15.8%)

1 (2.6%)

0.732

Stage at diagnosis

I-II

III

IV

16 (20%)

18 (22.5%)

46 (57.5%)

8 (19%)

7 (17%)

27 (64%)

8 (21%)

11 (29%)

19 (50%)

0.244

Response (RECIST)

Complete response

Partial response

Stable disease

Progressive disease

Non evaluable

20 (25%)

14 (17%)

27 (34%)

16 (20%)

3 (4%)

10 (23.8%)

9 (21.4%)

14 (33.3%)

8 (19.1%)

1 (2.4%)

10 (26.3%)

5 (13.2%)

13 (34.2%)

8 (21%)

2 (5.3%)

0.854

Table 2: clinical characteristics of BRAF mutant Non-Small Cell Lung Cancer patients

3.3. Treatment with specific inhibitors

9 patients (11%) have been treated by BRAF tyrosine-kinase inhibiting agents, in all cases as

part of clinical trials: 3 patients received dabrafenib, 3 patients received vemurafenib and 3

were treated by a combination of dabrafenib and trametanib. In 5 patients, BRAF inhibitor

was given as second or third line treatment (one patient was treated in the first line setting,


40

one in the fourth, and one in the fifth line setting). After a median follow up of 19 months, 6

of these 9 patients were still in treatment. The overall survival (OS) of the 3 others patients

was 13 months, 13 months and 25 months, respectively.

3.4. Survival analysis and results of the case-control analysis

As shown in Figure 1, median OS of patients with BRAF mutant NSCLC was 22.1 months, as

compared to 14.5 months in patients with wild-type tumors (control group); these results were

not statistically different (p= 0.095).

Considering the type of BRAF mutation, median OS of patients with BRAF V600E mutant

NSCLC was longer than that of patients with NSCLC harboring a BRAF non-V600E mutation

(25 versus 13 months, respectively, p=0.153). The OS of stage IV V600E-mutated-patients

was also longer than the non-V600E, but this was not statistically significant (16 months vs 7

months p=0.272).

4. Discussion

Activating BRAF mutations are present in around 2% of lung carcinomas [10]. Whereas, in

more than 80% of cases, BRAF mutated melanomas carry a V600E amino acid substitution at

exon 15, only 50% of NSCLC have a V600E mutation, the other oncogenic mutations are

non-V600E mutations and occur in exon 11 and 15 [11,12] .

Reports of lung cancers bearing mutations in BRAF have recently generated considerable

interest because BRAF tyrosine-kinase inhibiting agents had shown an early anti-tumor

activity with manageable safety profile [13], but the clinical characteristics of these patients

are still not thoroughly described.


41

The frequency of BRAF mutations in our study is 3%, which is similar to other studies in

Caucasian populations [14]

To our knowledge, our study is the largest series of BRAF mutated lung cancer patients and

especially of non-V600E lung cancer patient to date. Similar to previous studies, we found

significant differences in the smoking status of patients with NSCLC harboring BRAF

mutations, as well in V600E and non-V600E cases: BRAF mutations were more frequently

observed in smokers, as compared to never smokers; non-V600E mutation occurred only in

smokers, which is consistent with the results previously reported [15,16]. We did not find any

association between sex, age, histology, stage and performance status at diagnosis and BRAF

mutation type. With regards to histology, there was a majority of non-squamous cell lung

cancer, because few patients with squamous cell lung cancer have been tested in our

molecular analysis center.

Our data confirmed that non-V600E mutations are more common in lung cancer than in

melanomas [8]. In our study, as many as 38 (47%) cases of non-V600E mutations were

included, consisting of kinase activating ( K601E [8][17],K601N [18], L597Q [17], L597R

[17], K601I [17], T599I [19], G469A [8], G464V [8], 469E, G469R, G464V, G499S, G466A

[19] ) and inactivating mutations ( D594G [20], G466V, D594N [20]); some mutation with

uncertain role (K591R, S465F [21]) were observed . This is consistent with the distribution

reported in others studies, Cardarella et al found 53% of V600 mutations and 47% of non-

V600 mutations [22].

It has been reported that BRAF, EGFR, KRAS mutations and EML4-ALK translocations are

mutually exclusive events in NSCLC [14]. For example, Litvak and al, did not find a

concomitant mutation in EGFR and KRAS or a rearrangement in ALK in their series of 63

BRAF mutant cases [16]. In our work, while we confirmed this finding for V600E mutations,


42

BRAF non-V600E mutations (one D594G, two D594N, one G469E, and one G466E) were

associated with KRAS mutations (two G13C, one G13D, one G12V, and one G12C) in 5

cases. These five patients were all smokers, and this finding may be due to the tobacco-related

carcinologic effect. These results are consistent with the data of Kinno et al, who found one

concomitant KRAS mutation in patients harboring non-V600E mutation whereas there was no

concomitant mutation in patients with V600E mutation [14]. These authors also reported 5

cases of concomitant non-V600E BRAF and EGFR mutation, but the study was conducted in

an Asian population with a lower prevalence of EGFR mutation. Brustugun et al [23] reported

one patient harboring a V600 and a KRAS mutation, this patient was a heavy smoker and this

might explain the mutational pattern. In their series of 63 BRAF mutated NSCLC, Litvak et al

[16] reported that – of 32 patients with an early stage disease (19%) developed secondary lung

cancer harboring a KRAS mutation and that 6 secondary lung cancer carrying a KRAS

mutation, and 4 of these patients harbor a non-V600E mutation. Some authors reported a

KRAS mutation in a BRAF-mutated tumor upon progression on treatment with dabrafenib

[24]. It has been recently shown that inhibition of BRAF V600E-mutated kinase can activate

feedback leading to increased activity of and dependence on RAS [25]. So, they hypothesized

that the acquired KRASG12D mutation was primarily responsible for acquired dabrafenib

resistance [24].

In our series, the median OS of all stages BRAF-mutated-patients was 22.07 months. This is

consistent with the data published by Brustugun et al who reported a median OS of 23.2

month for BRAF mutant NSCLC [23]. We found that patients with NSCLC harboring BRAF

mutation had a longer OS than wild-type-patients, but this result wasn’t statistically

significant. In contrast, previous report on surgical series showed that BRAF-V600E mutation

was associated with a worse prognosis as compared to wild type cases [15]. It has to be noted

that our study included all stage NSCLC which samples were sent for molecular analysis.


43

In our series, 9 BRAF V600E mutated patients (11%) received an agent targeting BRAF as

part of a clinical trial. The outcomes of patients treated with either BRAF or MEK inhibitors

is part of ongoing studies with clinical trials of those agents and will be reported separately as

part of clinical trial manuscripts. Previous report on surgical series showed that BRAF V600E

mutated patients had a worse prognosis compared with wild type patients. We excluded

patients with others oncogenic mutations or translocations such as EGFR and EML4/ALK and

that can explain the worse survival of our wild type patients.

Litvak et al, found that survival was similar between V600E and non-V600E patients in early

stage patients and in advanced patients and showed that patients with advanced-V600-mutant-

lung-cancer have an improved OS compared with non-V600 mutant lung cancers [16].

Cardarella et al found no difference in the prognosis of BRAF mutated and wild type patients

treated by platinum-based chemotherapy [22]. Considering the small number of patients

included in these studies, the prognosis value of BRAF mutation is still unclear.

Some case studies had described important and durable response to vemurafenib and

dabrafenib in BRAF V600E mutated NSCLC [13,26,27]. Moreover, the interim results of a

phase II study testing the association dabrafenib plus trametanib in V600E BRAF mutated

NSCLC reported at the ASCO annual meeting 2015, showed an objective response rate of

63% (95% confidence interval [CI] 40.6-81.2) and a control rate of 88% (95% CI: 67.6-

96.3).The results of dabrafenib in monotherapy reported at the ASCO annual meeting 2012

had already shown a 60% disease control rate and an objective response rate of 40% [13]. The

results of vemurafenib have been recently reported in V600 BRAF-mutated NSCLC. The

response rate was 42% (95% CI: 20-67) and the median progression-free survival was 7.3

months (95% CI: 3.5-10.8) [28]. The results from the European EURAF cohort found an

overall response rate of 53% and a disease control rate of 85% with BRAF therapy [29].

Much less is known about non-V600E mutations. Some non-V600E BRAF mutations may


44

induce the MEK-ERK pathway at a lower levels. And some, such the D594G, seem to be

inactivating [15]. But the clinical significance of these mutations remains to be elucidated.

Our results should be interpreted within the context of the retrospective observational design.

Some of our results did not reach statistical significance, this is probably due to our small

effective.

5. Conclusions

In conclusion, this is the largest series of patients with BRAF mutant NSCLC. About a half of

BRAF mutations are non-V600E. BRAF non-V600E mutations were more likely to be

observed in smokers and to be associated with concurrent KRAS mutations. A better

knowledge of those variables is though to facilitate the management of this subset of patients,

as well as the selection of patients for treatment with specific targeted agents.


45

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48

FIGURES

FIGURE 1A: Overall survival of BRAF mutated patients versus wild type patients.

The black curve corresponds to the patients with BRAF mutant non-small cell lung cancer

and the gray curve corresponds to the patients with wild type non-small cell lung cancer.


49

FIGURE 1B: Overall survival of BRAF mutated patients V600E versus non-V600E

The black curve corresponds to the patients with BRAF V600E mutated non-small cell lung

cancer and the gray curve corresponds to the patients with BRAF non-V600E non-small cell

lung cancer.


50

FIGURE 1C: Overall survival of stage IV BRAF mutated patients V600E versus non-V600E

The black curve corresponds to the patients with BRAF V600E mutated non-small cell lung

cancer and the gray curve corresponds to the patients with BRAF non-V600E non-small cell

lung cancer.


51

SUPPLEMENTARY MATERIAL:

Supplementary Table 1: Primers used for Amplification of BRAF exon 11 and exon 15

Exon Primer

BRAF 11 S3 TGG TAG ACG GGA CTC GAG TG

BRAF 11 AS3 CTT GTC ACA ATG TCA CE CAT TAC ATA

BRAF 15 S3 ACT GTT TTC CTT TAC TTA CTA CAC CTC AG

BRAF 15 AS1 AAT TCT TAC CAT CCA CAA AAT GGA TCC AG


52

5. DISCUSSION

5.1. Fréquence des mutations BRAF

La fréquence des mutations BRAF dans notre étude est de 3%, ce qui est semblable aux

chiffres rapportés dans la littérature pour les CBNPC, puisque la fréquence des CBNPC mutés

BRAF varie de 1,3% (40) dans les populations asiatiques à 4% dans les populations

caucasiennes (41). En France une fréquence de 2% a été rapportée sur les 10000 premiers

patients de l’étude Biomarqueurs France (10). La fréquence des mutations BRAF dans le

CBNPC est moins importante que dans certains cancers. En effet, les mutations BRAF sont

retrouvées dans près de 50% des mélanomes, 10% des cancers colorectaux, 40% des cancers

de la thyroïde, et 30% des tumeurs séreuses de l’ovaire (9).

Nous avons mis en évidence que 50% des patients porteurs de CBNPC mutés BRAF étaient

porteurs d’une mutation V600E et que près de la moitié des patients mutés BRAF avaient une

mutation non-V600E que cela soit dans l’exon 11 ou dans l’exon 15. Ceci est cohérent avec

les autres études ayant inclus des patients porteurs de CBNPC mutés V600E et non-V600E

(13, 40, 41). Par contre, les types de mutation BRAF diffèrent selon le type de cancer, dans les

mélanomes les mutations de BRAF sont dans 80% des cas des mutations V600E, dans les

tumeurs de l’ovaire les mutations V600E représentent près de 95% des mutations BRAF (9),

dans le cancer colorectal les mutations V600E représentent de 50 à 96% des mutations BRAF,

et dans les cancers thyroïdiens les mutations V600E représentent près de 98% de l’ensemble

des mutations.

La mutation V600E a un rôle oncogénique bien connu puisque la protéine BRAF mutée

V600E a une activité kinase 500 fois plus importante que la protéine «sauvage » (9). Le rôle

oncogénique des mutations non-V600E a été très peu étudié dans le CBNPC. L’ensemble des

mutations BRAF que nous avons décrites étaient déjà répertoriées dans la base de données

COSMIC (http://www.sanger.ac.uk/cosmic). Les mutations K601E (9)(51),K601N (52),

L597Q (51), L597R (51), K601I (51), T599I (53) sont activatrices et associées à une activité

kinase augmentée, d’autres, comme les mutations D594G (54), G466V, D594N (54);

présentent une activité kinase réduite in vitro , et certaines ont un rôle oncogénique inconnu

(K591R, S465F (55)).


http://www.sanger.ac.uk/cosmic

53

Cette hétérogénéité des mutations non-V600E pourrait avoir des implications thérapeutiques

différentes selon le type de mutations, notamment pour les mutations inactivatrices car les

inhibiteurs de BRAF ne sont pas efficaces pour le traitement des CBNPC porteurs de

mutations inactivatrices. La plupart des études sur les inhibiteurs de BRAF dans le CBNPC a

été menée sur les CBNPC mutés V600 (11,12).

5.2. Mutations BRAF et autres mutations

Les mutations EGFR, BRAF, KRAS et les translocations EML4-ALK sont généralement

mutuellement exclusives. Dans la plus grande série de CBNPC, Litvak n’a pas retrouvé de

mutation associée aux mutations BRAF. Par contre, dans leur étude, six patients présentaient

un second CBNPC muté KRAS. Dans notre série, nous n’avons pas retrouvé de mutations

associées aux mutations BRAF V600E, en revanche, nous avons mis en évidence chez cinq

patients porteurs d’une mutation BRAF non-V600E, la présence d’une « co-mutation » KRAS.

Tout comme Brustugun (37), Kinno (40) avait déjà rapporté, dans sa série un patient porteur

d’une mutation KRAS et BRAF. L’ensemble de nos cinq patients porteurs d’une mutation

BRAF et KRAS étaient des patients fumeurs, et la présence de ces deux mutations pourrait être

liée au tabac. La présence de ces 2 mutations pourraient également s’expliquer par

l’hypothèse de l’hétérogénéité tumorale suggérant qu’au sein d’une même tumeur il puisse y

avoir des cellules mutés KRAS et des cellules mutées BRAF (56). Ceci pourrait avoir des

conséquences thérapeutiques car des études pré-cliniques ont montré qu’en présence de la

protéine RAS activée, la protéine BRAF inhibée forme un complexe avec CRAF, aboutissant

à une hyperactivation de CRAF puis de MEK. Ceci a été montré que l’inhibition de BRAF

soit liée à une mutation inactivatrice ou pharmacologique (inhibiteur de BRAF). Ces résultats

suggérant qu’il ne faut pas utiliser d’inhibiteurs de BRAF chez des patients présentant une

activation de RAS (54).

5.3. Caractéristiques des patients mutés BRAF

Concernant les caractéristiques des patients porteurs de CBNPC mutés BRAF dans notre série

(quel que soit le type de mutation), il y avait plus de patients fumeurs (77%), ce qui concorde

avec les études réalisées dans des populations caucasiennes qui rapportent des proportions de

fumeurs de 60 à 100% chez les patients porteurs de CBNPC mutés BRAF (38,39). Il y avait

plus d’hommes que de femmes souffrant de CBNPC mutés BRAF (64 versus 36%), alors que

dans la littérature la répartition selon le sexe est plus de l’ordre de 50% d’hommes et 50% de

femmes (40). Cette différence pourrait venir du fait que nous avons inclus plus de patients


54

porteurs de mutations non-V600E et que les mutations V600E sont plus fréquentes chez les

femmes (57). Enfin la très grande majorité des CBNPC mutés BRAF étaient des

adénocarcinomes, car la plupart des prélèvements adressés au centre de biologie moléculaire

de Lyon pour recherche de biomarqueurs étaient des adénocarcinomes, selon les

préconisations de l’INCa. Les CBNPC porteurs de mutations BRAF constituent bien un sous-

groupe moléculaire de CBNPC avec des caractéristiques cliniques particulières.

5.4. Caractéristiques des patients porteurs de CBNPC mutés V600E versus non-V600E

Nous n’avons pas mis en évidence de différence statistiquement significative de sexe, d’âge,

d’histologie de stade et de performance status au diagnostic entre les CBNPC mutés V600E et

non-V600E. Les mutations non-V600E sont significativement associées au statut tabagique et

dans notre série 98% des patients mutés non-V600E étaient des fumeurs, tandis que dans les

CBNPC mutés V600E la proportion de fumeurs était de 62%. Dans sa méta-analyse, Chen

avait déjà mis en évidence une différence de statut tabagique entre les patients porteurs de

CBNPC mutés V600E et non-V600E (57). Il avait également mis en évidence une association

entre le sexe féminin et les mutations non-V600E que nous n’avons pas retrouvée.

5.5. Survie des patients mutés BRAF

La survie médiane de nos patients était de 22 mois ce qui est comparable aux données de

survie publiés dans la littérature. Nous avons trouvé que les patients porteurs de CBNPC

avaient une survie globale plus longue que celle des patients wild-type, mais cette différence

n’était pas statistiquement significative. Cette constatation va plutôt à l’encontre des données

publiées suggérant que les patients porteurs de CBNPC mutés non-V600E avaient un

pronostic moins bon que les patients porteurs de CBNPC sans mutation BRAF (13). Nous

avons choisi de comparer les patients porteurs de mutation BRAF à des patients ne présentant

pas de mutation EGFR, KRAS ni de translocations EML4-ALK, ceci peut expliquer la moins

bonne survie des patients « wild-type » et expliquer ces discordances. Contrairement à

Litvak(14), nous n’avons pas réussi à mettre de différence statistiquement significative entre

la survie globale des patients porteurs de CBNPC mutés V600E et non-V600E même si on

peut noter une moins bonne survie chez les patients porteurs de CBNPC mutés non-V600E,

mais notre étude manquait très probablement de puissance. Enfin, dans notre série, 9 patients

ont bénéficié d’un traitement par inhibiteurs de BRAF dans le cadre d’essais thérapeutiques, 6

de ces 9 patients étaient toujours en cours de traitement à la fin du recueil ce qui a pu

influencer les données de survie. La tolérance des traitements anti-BRAF était marquée par


55

des troubles cutanés avec des lésions dyskératosiques chez 3 patients, et des troubles digestifs

chez 2 patients.

La valeur pronostique des mutations BRAF reste donc difficile à déterminer compte-tenu des

faibles effectifs des patients porteurs de CBNPC mutés BRAF.

5.6. Forces et limites de notre étude

La première force de notre étude est son effectif car il s’agit du travail avec le plus grand

effectif de mutés BRAF publié dans les CBNPC et particulièrement concernant les mutations

non-V600E, puisque nous avons inclus 80 patients porteurs de mutations BRAF et plus

particulièrement 38 patients porteurs de CBNPC mutés non-V600E.

Nous avons mis en évidence que la proportion de fumeurs et de « co-mutation » KRAS

étaient significativement associés aux mutations non-V600E.

Enfin l’originalité de ce travail était l’analyse de survie comparant les patients porteurs de

CBNPC mutés BRAF et Wild-type, qui même si les résultats n’étaient pas statistiquement

significatifs, a permis de mettre en évidence des tendances, notamment le pronostic meilleur

des mutations V600E par rapport aux mutations non-V600E.

Cependant, notre étude présente plusieurs limites en raison de son caractère rétrospectif

Tout d’abord, notre étude est susceptible d’être affectée par un biais d’information ou de

classement lié aux erreurs de recueils de données ou à sa non exhaustivité. Nous avons

collecté des données dans 24 centres différents et nous avons tenté de limiter ce biais en

utilisant un questionnaire standardisé pour le recueil de données (Annexe 1).

Bien que les patients aient été suivis « cliniquement » dans des centres différents, l’analyse de

biologie moléculaire a été unicentrique puisque tous les prélèvements ont été analysés au sein

de la plateforme de biologie moléculaire de Lyon, ce qui a pu engendrer un biais de sélection

lié à la représentativité de notre population. Malgré le fait que notre étude couvre une période

de seulement 22 mois, les modalités de PEC des patients porteurs de CBNPC mutés BRAF

(notamment) V600E et leur survie a évolué pendant cette période avec notamment le

développement d’essais thérapeutiques avec des traitements anti-BRAF.

Aussi, on peut regretter la durée de suivi limitée, qui peut également expliquer la non-

significativité statistiques de certaines données de survie.

Enfin, malgré son large effectif pour une étude sur les CBNPC mutés BRAF, notre étude

manque de puissance et beaucoup de résultats n’ont pas atteint à significativité statistique.

Ceci peut être lié au trop grand nombre de sous-groupes ou de catégories pour certaines


56

statistiques (Annexe ; par exemple le grand nombre de sous –type de mutations BRAF non -

V600E.

Notre travail ouvre des perspectives d’autres études concernant les patients porteurs de

CBNPC mutés BRAF, puisqu’il pourrait être élargi à l’ensemble des plateformes de biologie

moléculaires françaises, afin de réaliser une avec des effectifs suffisamment importants et

donc suffisamment puissante. L’étude BIOMARQUEURS France, dont les résultats définitifs

devraient être publiés cette année, devrait également rapporter des données concernant les

caractéristiques cliniques des patients porteurs de CBNPC mutés BRAF.


57

6. CONCLUSIONS

Les cancers broncho-pulmonaires sont des cancers fréquents et graves, ils représentent la

première cause de mortalité par cancer en France et dans le monde. Longtemps

asymptomatiques, ils sont le plus souvent diagnostiqués à un stade avancé ou métastatique. La

découverte de biomarqueurs comme les mutations activatrices de l’EGFR et les

réarrangements du gène ALK, pouvant faire l’objet de thérapies ciblées a révolutionné la

prise en charge du Cancer broncho-pulmonaire.

BRAF est un biomarqueur émergent et ses mutations sont retrouvées dans environ 2% des

Cancers Bronchiques Non à Petites Cellules. Les traitements ciblant la protéine BRAF mutée

sont en cours d’évaluation, les premiers résultats de ces études sont très prometteurs avec des

taux de réponse élevés et des durées médianes de traitement prolongées. Cependant, la rareté

de ces mutations limite les connaissances concernant les caractéristiques cliniques,

histologiques, la prise en charge et la survie des patients porteurs de cancers broncho-

pulmonaires mutés BRAF. Notre objectif a été de décrire les caractéristiques cliniques, la

prise en charge et la survie de patients porteurs de cancers bronchiques non à petites cellules

mutés BRAF.

Nous avons effectué une étude rétrospective en collectant les données de patients porteurs de

cancer broncho-pulmonaire et ayant bénéficié d’une recherche de mutations au sein de la

plateforme de biologie moléculaire du CHU de Lyon de Février 2012 à Octobre 2014. Les

caractéristiques cliniques et la survie de ces patients ont été analysées. Nous avons également

comparé la survie globale des patients BRAF mutés à celle de patients non mutés EGFR,

BRAF, KRAS, HER2, PIK3 et ne présentant pas de translocation EML4-ALK.

Parmi les 2690 patients porteurs de cancer broncho-pulmonaire et ayant bénéficié d’une

recherche de mutations au CHU de Lyon, 80 (2.97%) patients présentaient une mutation

BRAF. 42 d’entre eux (52.5%) avaient une mutation V600E et 38 (47.5%) étaient porteurs

d’une mutation non-V600E. 5 patients porteurs d’une mutation non-V600E avaient aussi une

mutation KRAS, tandis qu’aucun patient muté V600E n’avait de co-mutation. Les patients

porteurs de mutations non-V600E sont en grande majorité des fumeurs. Nous n’avons pas

retrouvé de différence statistiquement significative concernant l’âge, l’histologie, le

Performance Status et le stade au diagnostic entre les patients mutés V600E et non-


58


59

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64

8. ANNEXES

1. FICHE DE RECUEIL DE DONNEES

IDENTIFICATION DU PATIENT Numéro identification : DIAGNOSTIC HISTO-PATHOLOGIQUE

Type de prélèvement : ☐ cytologie bronchique ☐ Biopsie bronchique ☐ ponction transpariétale

☐ médiastinoscopie ☐EBUS ☐ Autre cf ☐ Pièce opératoire (chirugie première) Date du diagnostic histo-pathologique : // FACTEURS DE RISQUE

Tabagisme : ☐oui ☐non Si Oui : ☐actif ☐sevré : date d’arrêt : / / quantité : Cliquez ici pour entrer du texte.paquets années

exposition professionnelle reconnue ou suspectée : ☐Non ☐oui : ☐Amiante ☐HAP ☐Autre : BILAN D’EXTENSION INITIAL Stade au diagnostic : T Cliquez ici pour entrer du texte.NCliquez ici pour entrer du texte.MCliquez ici pour entrer du texte. Stade :

Métastases : ☐Foie ☐Cerveau ☐Surrénale ☐Os ☐Autres CLINIQUE

ATCD néoplasique : ☐oui (détail) ☐non

PS au diagnostic : ☐0 ☐1 ☐2 ☐3 ☐4

Symptômes au diagnostic : ☐Non ☐Oui : ☐Douleur thoracique ☐Dyspnée ☐Hémoptysie ☐fièvre

☐Amaigrissement ☐syndrome cave sup ☐SNP ☐douleur

☐symptômes liés à la présence de métastase :

☐autre

Localisation tumorale initiale (TDM) : ☐ LSD ☐LM ☐LID ☐LSG ☐LIG ☐poumon D ☐poumon G ☐mediastin TRAITEMENT DE PREMIERE LIGNE

☐Chirurgie ☐lobectomie ☐pneumonectomie

☐Chimiothérapie ☐exclusive ☐préopératoire ☐adjuvante Produits : Nombre de cures :

☐Chimiothérapie de maintenance☐Non ☐Oui, produit N cures :

☐TKI EGFR: ☐Erlotinib dose : ☐Gefitinib dose :

☐Radiothérapie thoracique ☐Exclusive ☐Concomitante ☐séquentielle ☐préopératoire☐Adjuvante

☐Autres Date de début (ou de chirurgie) : //

Réponse objective (meilleure réponse) : RECIST ☐RC ☐RP ☐S ☐P Date de réponse : //

Arrêt du traitement : Raisons d’arrêt de traitement : ☐toxicité ☐fin programmée ☐progression Date d’arrêt d traitement : // Si maintenance : date de début du traitement : date d’arrêt :

Raisons d’arrêt de traitement : ☐toxicité ☐fin programmée ☐progression PREMIERE RECIDIVE ou PROGRESSION : Date : // Localisations :

☐Pas de récidive actuelle (date de point //) TRAITEMENT DE SECONDE LIGNE

☐Chirurgie ☐lobectomie ☐pneumonectomie

☐Chimiothérapie ☐exclusive ☐préopératoire ☐adjuvante

Produits :☐Doublet : ☐Triplet : Nombre de cures :


65

☐Chimiothérapie de maintenance☐Non ☐Oui, produit N cures :

☐TKI EGFR: ☐Erlotinib dose : ☐Gefitinib dose :

☐Radiothérapie thoracique ☐Exclusive ☐Concomitante ☐séquentielle ☐préopératoire☐Adjuvante

☐Autres Date de début (ou de chirurgie) : //

Réponse objective : RECIST ☐RC ☐RP ☐S ☐P Date de réponse : //

Arrêt du traitement : Raisons d’arrêt de traitement : ☐toxicité ☐fin programmée ☐progression Date d’arrêt d traitement : // date de début du traitement : date d’arrêt :

Raisons d’arrêt de traitement : ☐toxicité ☐fin programmée ☐progression Si maintenance : date de début du traitement : date d’arrêt :

Raisons d’arrêt de traitement : ☐toxicité ☐fin programmée ☐progression SECONDE RECIDIVE : Date : // Localisations :

☐Pas de récidive actuelle (date de point //) NOMBRE DE LIGNE THERAPEUTIQUE : TKI BRAF

☐oui : molécule : dose : n ligne :

☐non Date de début : // date d’arrêt : //

Raisons d’arrêt de traitement : ☐toxicité (type) ☐fin programmée ☐progression sous traitement

Toxicité ☐oui ☐non détails :

SURVIE GLOBALE : ☐Décédé ☐Vivant Date des dernières nouvelles : // Date du décès : //

Cause du décès : ☐Evolution néoplasique ☐Complications iatrogènes ☐Autre :


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2. Tableaux exhaustif des caractéristiques cliniques des mutés BRAF

Variable Effectif Pourcentage

Centre de suivi

CHU

CHG

Privé

36

22

22

45

27,5

27,5

Année de prélèvement

2012

2013

2014

31

37

12

39

46

15

Moyen de Prélèvement

Biopsie Bronchique Fibroscopie

Ponction Trans pariétale

Chirurgie pulmonaire

Chirurgie site métastatique

EBUS

Médiastinoscopie

Ponction adénopathie superficielle

21

16

12

16

1

6

4

26, 3

20

15

20

1,3

7,5

5

Type de prélèvement

Tumeur primitive

Adénopathie

Métastase

51

10

19

12,5

23,8

63,7

Histologie

Adénocarcinome

Adénosquameux

Carcinome Epidermoïde

Indifférencié à grandes cellules

Neuroendocrine à grandes cellules

70

1

1

7

1

87,5

1,3

1,3

8,8

1,3

Sous type Adénocarcinome

Acineux

Lépidique

Micropapillaire

Papillaire

Solide

9

5

3

9

7

11,3

6,3

3,8

9

7

TTF1

Positif

Négatif

Manquant

61

13

6

76,3

16,3

7,5

Tabagisme

Oui

Non

62

18

77,5

22,5

Détail Tabagisme

Actif

Sevré

28

34

35

42,5

Exposition Professionnelle

Oui

Non

4

76

5

95


67

Variable Effectif Pourcentage

PS

0

1

2

3

19

42

17

2

23,8

52,5

21,3

2,5

Symptômes au diagnostic

Oui

Non

65

15

81,3

18,8

Symptômes

Amaigrissement

Asthénie

Douleur thoracique

Dyspnée

Fièvre

Hémoptysie

Liés à la présence de métastases

Syndrome para néoplasique

Syndrome cave supérieur

Toux

7

2

4

19

1

4

15

3

1

7

8,8

2,5

5

23,8

1,3

5

18,8

3,8

1,3

8,8

Localisation tumorale initiale

LSD

LM

LID

LSG

LIG

LID LSD

Poumon D

Poumon G

Bi-pulmonaire

Médiastin

18

4

9

14

8

1

8

8

5

5

22,5

5

11,3

17,5

10

1,3

10

10

6,3

5

Stade au diagnostic

IA

IB

IIA

IIB

IIIA

IIIB

IV

7

2

1

6

7

11

46

8,8

2,5

1,3

7,5

8,8

13,8

57,5

Sites Métastatiques

Cerveau

Foie

Os

Plèvre

Surrénales

Multiples

2

2

8

16

1

15

2,5

2,5

10

20

1,3

18,8


TISSOT Claire : CARACTERISTIQUES CLINIQUES ET SURVIE DES PATIENTS ATTEINTS DE

CANCERS BRONCHIQUES NON A PETITES CELLULES PORTEURS D’UNE MUTATION BRAF

6 f.4 tab. Th. Méd : Lyon 2015 n° 224 ____________________________________________________________________________

Résumé :

Introduction : Les mutations BRAF (v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B) sont présentes

dans environ 2% des Cancers Bronchiques Non à Petites Cellules (CBNPC). Compte-tenu de leur

rareté, les caractéristiques cliniques associées à ces mutations et leur valeur pronostique est mal

connue.

Matériels et méthodes : Nous avons collecté les caractéristiques cliniques et les données de survie

des patients consécutifs porteurs de CBNPC mutés BRAF ayant bénéficié d’une recherche de

biomarqueurs dans le Laboratoire de Biologie Moléculaire du Centre Hospitalier Universitaire de

Lyon, dans le cadre du programme de l’Institut National du Cancer, entre Février 2012 et Octobre

2014. Nous avons également comparé les données de survie de ces patients porteurs de CBPNC

mutés BRAF à celles de patients non mutés EGFR, BRAF, KRAS, HER2, PIK3CA.

Résultats : Parmi les 2690 patients porteurs de CBNPC ayant bénéficié d’une recherche de

biomarqueurs, des mutations BRAF ont été identifiés chez 80 patients (3%). 42 patients (53%) avaient

une substitution V600E et 38 patients (48%) avaient une mutation non-V600E. Aucune co-mutation

n’a été identifiée chez les patients porteurs de CBNPC mutés V600E, par contre, des mutations KRAS

étaient présentes chez 5 patients porteurs de CBNPC mutés non-V600E. Les mutations non-V600E

survenaient le plus souvent chez des patients fumeurs, comparé aux mutations non-V600E. Nous

n’avons pas mis en évidence de différence statistiquement significative de sexe, d’âge, de

performance status, de stade au diagnostic entre les cas mutés V600E et non V600E. Nous n’avons

pas mis en évidence de différence de survie globale entre les cas non mutés, mutés V600E et non-

V600E.

Conclusion : Il s’agit de la plus grande série de patients porteurs de CBNPC mutés BRAF. Nos résultats

suggèrent que les mutations BRAF définissent un sous-groupe spécifique de patients porteurs de

CBNPC. Leur rôle oncogénique et leur valeur prédictive de l’efficacité des thérapies ciblées

notamment pour mutations non-V600E reste à déterminer.

____________________________________________________________________________

MOTS CLES : mutations BRAF, mutations V600E, cancer bronchique, tabagisme JURY : Président : Monsieur le Professeur Jean-Yves Blay Membres : Monsieur le Professeur Nicolas Girard

Monsieur le Professeur Pierre-Jean Souquet Monsieur le Docteur Pierre-Paul Bringuier

____________________________________________________________________________ DATE DE SOUTENANCE : le 8 octobre 2015 ____________________________________________________________________________

Adresse de l’auteur : 28 rue de la commune de Paris 69600 OULLINS [email protected]


Documents

Creative commons : Paternité - Pas d’Utilisation Commerciale - Pas …bibnum.univ-lyon1.fr/nuxeo/nxfile/default/9169da20-7f59... · 2016. 1. 26. · Creative commons : Paternité