Cycloaddition de la C-p-anisyl-N-phenylnitrilimine sur deux enamines cycliques derivees de la 1,2-dihydro-6,7-dimethoxyisoquino1eine-3-carboxylate d'ethyle.

Regiochimie, stereochimie et evolution des cycloadduits

KHADIJA MOUSTAID, NGUYEN DINH AN ET BERNARD LAUDE' Laborntoire de chirnie organique, Universitt de Franche-Cornte', 16 Route de Gray, 25030 Besancorz, France

MARIE-FRANCE MERCIER Centre de specrrornttrie, Universirt de Franche-Corntt, 16 Roure de Gray, 25030 Besnncon, France

ET

AHMED SEDQUI Dtpnrtement de chirnie, Facultt des sciences. BP 2121, Universirt de Tetouan, Maroc

R e ~ u le 22 mai 1991

KHAD~JA MOUSTAID, NGUYEN DINH AN, BERNARD LAUDE, MARIE-FRANCE MERCIER et AHMED SEDQUI. Can. J. Chem. 70, 802 (1992).

La synthkse de deux dCrivts du 1,2-dihydro-6,7-dimtthoxyisoquinoltine-3-carboxylate d'Cthyle est dCcrite. Ces Cnanlines cycliques portant un groupe ester sur le carbone Cnaminique rtagissent de f a ~ o n rtgio- et stCrCospCcifique avec une diarylnitrilirnine. La rtgiochimie est sptcifiCe par voies chimique et spectroscopique. Le determination radiocristallo- graphique de la structure d'un cycloadduit permet de prtciser la sttrtochimie de la rtaction et de la comparer avec celle qui avait CtC dtcrite lorsque le dipolarophile initial ne comporte pas de groupe ester sur le carbone Cnaminique.

Mots clts : cycloaddition dipolaire-1,3, diarylnitrilimine, tnamine cyclique, regiochimie, stCrCochimie.

KHADIJA MOUSTAID, NGUYEN DINH AN, BERNARD LAUDE, MARIE-FRANCE MERCIER, and AHMED SEDQUI. Can. J. Chem. 70, 802 (1992).

Two ethyl-1,2-dihydro-6,7-dimethoxyisoquinoline-3a-carboxylate derivatives were synthesized. These cyclic en- amines in which the enaminic carbon atom was bonded with an ester group react regio- and stereospecifically with a diarylnitrilimine. The regiochemistry was specified by chemical and spectroscopic methods. The radiocrystallographic structure of one cycloadduct allows us to determine the stereochemistry of the reaction and to compare it with that of the reaction of a diarylnitrilimine with a I ,2-dihydro-l,2-dialkylisoquinoline without an ester group at the enaminic car- bon atom.

Key words: 1,3-dipolar cycloaddition, diarylnitrilimine, cyclic enamine, regiochemistry, stereochemistry.

1 Introduction

Dans un article recent (1) nous avons dCcrit la synthkse et l'utilisation comme prCcurseurs d'ylures d'azomethine des dCrivCs de type 4 (figure 1) de la 3,4-dihydro-6,7-dimeth- oxyisoquinolCine portant un groupement ester en position -3.

~ -

Ayant not6 que leur aromatisation en dCrives del9isoquino- lCine 5 s'effectue par simple chauffage dans l'kthanol, nous avons envisagC de transformer ces composCs 5 en dCrivCs 7 de la 1,2-dihydro-6,7-dimCthoxy-3-Cthoxycarbonyl iso- quinolkine. Ces derniers composks sont des dipolarophiles et il nous a semblC intkressant d'Ctudier le r61e joue par le groupe ester en -3 dans leur comportement vis-a-vis d'une diarylnitrilimine 8 et de la comparer du double point de vue rkgio- et sttrkochimique, avec celui dCja dCcrit dans le cas des 1 ,2-dihydro- l,2-dialkylisoquinol~ines non substituees en position -3 (2).

Synthese des derives de la 1'2-dihydro-6'7-dimethoxy- 2-methyl-3-ethoxycarbonylisoquinoleine 7

Les diffkrentes etapes de cette synthkse sont rassemblees sur la figure 1. La methode d'accks aux composCs 4 depuis le bromure de 3,4-dimCthoxybenzyle a kt6 decrite dans notre mCmoire precedent (1). Ici nous avons prCfCr6 prkparer l'ester Cthylique pour limiter le nombre de signaux correspondant a un groupe methoxy en rmn 'H. L'oxydation des composCs 4 en isoquinoleines 5 s'effectue par simple chauffage dans

' ~ u t e u r 5 qui adresser toute correspondance. Pnnled m Canada

l'kthanol dans le cas de 5a. Par contre, il faut catalyser cette oxydation par une trace d'ethylate de sodium dans le cas de 5b (cf. partie expkrimentale). Trait& par l'iodure de methyle, les composks 5 donnent les sels d'isoquinolinium 6 , mais le mode operatoire diffkre selon que R = H ou CH3 (cf. partie expkrimentale).

La rCduction de ces sels 6 par NaBH, selon une adapta- tion du mode operatoire dCcrit par Dyke et al. (3) conduit aux dipolarophiles 7a ,b.

Reactions de cycloaddition et transformation d'un cycioadduit

Les composCs 7 rkagissent aisement avec la C-paraani- syl-N-phknylnitrilimine formCe in situ selon la mCthode de Huisgen et al . (4). Les rendements sont convenables et la rtaction est regio- et sterkospCcifique puisqu'elle ne conduit qu'a un seul cycloadduit 9 dCrivC du 1-para-anisyl-7,8- dimCthoxy - 4 - mCthyl- 3 -phCnyl- 3a,4,5,9b - tetrahydropyr- azolo[3,4-c]isoqu~noleine-3a-carboxylate d'Cthyle (figure 1).

La rigiochimie est prCcisee a l'aide des parametres de rmn 13 C des cycloadduits puisque le carbone quaternaire C-3a a un diplacement chimique de l'ordre de 9 0 ppm, ce qui per- met d'affirmer qu'il est l i t a deux atomes d'azote. Ce rksultat est en accord avec plusieurs travaux anterieurs (5, 6) con- cernant l'orientation de la cycloaddition des diarylnitril- imines sur des sites dipolarophiliques portant un groupement ester. Ces travaux montrent que d'une maniere gCnCrale,

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H3c0m 4

( 1) hydrolyse acide (R=H) ou saponification (R=CH3)

( 2) EtOH (H+ ) H3CO-

+ - A r 4 = N-N-Ph

8 4

Ar = p-anisyle

I'extremitC azotCe du dipale se fixe sur le carbone portant la fonction ester.

Cependant, une inversion de cette regiochimie a &tC rkcemment dCcrite par Daou et Soufiaoui (7) dans le cas du 2-Cthoxycarbonyl-N-methylindole. Aussi, nous a-t-il sem- blC necessaire de verifier par voie chimique la regiochimie de la cycloaddition du dipale 8 sur les composCs 7.

Dans ce but, nous avons transform6 le cycloadduit 9a selon les reactions representees sur la figure 2.

Une premiere tentative de saponification du cycloadduit 9a ne permet pas d'isoler I'acide correspondant mais con- duit a l'azepinone IOU. La saponification s'accompagne de l'ouverture de l'heterocycle hexagonal qui se referme en- suite par reaction intramoleculaire entre les fonctions acide et amine secondaire. Cette transformation avait egalement ete decrite par Daou et Soufiaioui (7) dans le cas d'un cy- cloadduit issu de l'action d'une diarylnitrilimine sur le 2- Cthoxycarbonyl-N-methylindole homologue inferieur de nos dipolarophiles.

Le traitement du cycloadduit 9a par l'acide acCtique con- duit aprks protonation et ouverture au pyrazole lla.

L'analyse quantitative ClCmentaire du compose lla est en accord avec sa structure qui est celle d'un isomere de 9a. Le spectre d'absorption ir prtsente une bande u(N-H) =

3400 cm-' et un abaissement de la frkquence u(C=O) du groupe ester qui passe de 1730 c m ' dans 9a a 1710 cm-' dans lla par suite de la conjugaison de ce groupe ester avec le cycle pyrazolique. Les parametres de rmn 'H et I3c sont Cgalement en accord avec la structure proposee.

Mais ces propriCt6s spectroscopiques ne seraient pas en opposition avec une structure resultant de la transformation du rkgioisomere inverse du cycloadduit 9a. Nous avons donc chercht a transformer le groupement ester du produit lla en hydrogene afin de determiner avec certitude la structure du cycloadduit. La saponification directe du pyrazole lla con- duit a la m&me aztpinone 10a obtenue par saponification du cycloadduit. I1 convenait donc d'Cviter toute reaction entre le groupe NH avec le reste ester et dans ce but nous avons acetylC le groupe NH du pyrazole lla par action du chlo- rure d'acttyle en milieu pyridinique. Le produit acetyle 12a est ensuite saponifit et I'acide 13a obtenu est decarboxyle par chauffage. I1 est alors facile de confirmer la structure du pyrazole 14a en examinant le spectre de rrnn 'H qui presente un singulet a 7,9 ppm caracttristique d'un proton H-5 pyr- azolique alors qu'un proton H-4 pyrazolique rCsonne vers 6,7-6,8 ppm (8, 9).

Ces transformations confirment la regiochimie proposee pour les cycloadduits 9 sur la base du dkplacement chi-

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CAN. J . CHEM. VOL. 70, 1992

AcOH ___*

Ar =p-anisyle, i: KOH m6thanolique 2 N, ii : HCl

FIG. 2

mique du carbone C-3a et elles invalident la regiochimie propos~e initialement pour les cycloadduits issus de l'action des diarylnitrilimines sur le 2-Cthoxycarbonyl-N-mkthylindole (7) et rectifiee par la suite (10).

Stereochimie de la cycloaddition

Les paramktres de rmn 'H et I3c des cycloadduits ne per- mettant pas d'acctder 6 leur stereochimie, nous avons fait appel a une determination radiocristallographique de la structure du 1 -para-anisyl-7,8-dimCthoxy-4,5-dimethyl-3- ph~nyl-3a,4,5,9b-tCtrahydropyrazolo[3,4-c]isoquinol~ine-3a- carboxylate d'ethyle 9b (1 1).

Cette structure permet de relever les caracteristiques sui- vantes : (i) les deux groupes methyles en N-4 et C-5 se si- tuent de mCme cat6 du cycle dimethoxybenzo dans une disposition cis avec une position pseudo-axiale pour le groupe N-methyle et pseudo-Cquatoriale pour le groupe methyle en -5; (ii) le groupe N-methyle en -4 et le groupe ester en -3a sont dans une disposition pseudo-trans diaxiale avec un angle de torsion entre les deux groupes methyle et ester : CH,-N- 4-C-3a-C0,Et = 156,8".

Cette structure appelle quelques commentaires notam- ment par comparaison avec les resultats decrits par Kitane et al. (2) et Mercier et al . (12) dans le cas de la cycloaddi-

tion des diarylnitrilimines sur diverses 1-alkyl-N-methyl- l,2- dihydroisoquinolCines 15 (figure 3).

Dans cette etude, Kitane et al . (2) ont montre que la stereochimie des dipolarophiles 15 etait telle que le groupe N-mtthyle et le grohpe alkyle en - 1 ttaient dans une dispo- sition pseudo-trans-diaxiale. Ceci impose alors une ap- proche du dipale en anti du groupement le plus encombrant a savoir le groupe N-methyle plus proche du site dipolaro- philique. C'est effectivement ce qui est observC sur le dia- gramme PLUTO (figure 3) obtenue par determination radiocristallographique de la structure de 16 (R = isopro- pyle). On y voit nettement que le cycloadduit s'est develop$ en trans du reste N-mCthyle et en cis du groupement isopro- pyle, ces deux groupes etant en disposition pseudo-trans- diaxiale sur l 'h~ttrodvcle hexagonal azote.

-

- Dans le cas de notre dipolarophile 7b, on peut penser que

sa conformation est analogue a celle proposee par Kitane et al. (2) pour le compose 15. C'est d'ailleurs celle qui eloigne le plus les deux groupes N-methyle en -2 et ester en -3. Dans ces conditions, on peut donc attendre la mCme stereochimie pour l'approche du dipale, a savoir en anti du groupe N- mCthyle-et en syn du groupe methyle en -1.

Le diagramme PLUTO (figure 3) de la structure du cy- cloadduit 9b montre bien que le dipale s'est approche en 011

du methyle en -1 mais il apparait que le reste N-methyle se

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, OMe

retrouve dans une disposition cis du cycle pyrazolinique et du groupe mCthyle en -5.

Nous pensons pouvoir lever cette contradiction apparente en faisant appel ii une Cpimerisation de l'atome d'azote N-4 lors de la cycloaddition. Cette CpimCrisation assure alors la dCcompression stCrique qui interviendrait si le groupe ester en -3a et le reste N-mCthyle en -4 se retrouvaient dans une disposition cis comme indiquC sur l'intermediaire [A] (fi- gure 3).

Conclusion Nous avons pu prCparer des Cnamines cycliques dCrivCes

du 1,2-dihydro-6,7-dimCthoxy-N-mCthylisoquinolCine-3- carboxylate d'Cthyle. Ces dipolarophiles reagissent de f a ~ o n rCgio- et stCrCospCcifique avec une diarylnitrilimine. La rCgiochimie de la reaction dCterminCe par voies spectrosco- pique et chimique correspond h l'union de l'atome de car-

bone du dipolarophile portant le groupe ester avec 1'extrCmitC azotCe du dip8le. Le rksultat semble gCnCral.

Si la stereochimie de la cycloaddition s'effectue de f a ~ o n que le dipale approche le dipolarophile en syn du substi- tuant fix6 en p du site dipolarphilique et en anti du groupe N-mCthyle situC en ci du site dipolarophilique, il apparait que la presence du groupe ester fix6 sur l'atome de carbone voisin du reste N-mCthyle exerce un encombrement stCrique tel que la cycloaddition s'accompagne d'une Cpimtrisation de l'atome d'azote qui renvoie le groupe N-mCthyle en disposition trans par rapport au groupe ester dans le cycloadduit.

Partie experimentale Les points de fusion determinks sur banc Kofler ne sont pas

corrigCs. Les spectres d'absorption ir ont CtC obtenus avec un spectrophotomktre Beckrnan IR 33, les produits Ctant pastillCs dans KBr. Les spectres de rmn ont CtC obtenus avec un spectomktre

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Bruker-Spectrospin AC 200 (200 MHz pour le proton et 50 MHz pour le "C), les Cchantillons etant dissous dans CDCI, (sauf indi- cation contraire) avec le tCtraniethylsilane comme reference in- terne. Les microanalyses ont CtC assurkes par le Service d'Analyses du CNRS a Vernaison.

Le precurseur de la C-parel-anisyl-N-phhylnitrilimine est prepare selon la mCthode de Huisgen er al. (4).

DPrivCs du 3,4-di/1ydro-6,7-cli1t1e'rho,1yisoquit1olPi11e-3- carbo~ylare d'e'rhyle 4

Le mode operatoire est calque sur celui decrit par Lakhlifi er 01. (1) pour l'obtention des esters mtthyliques. La seule difference intervient lors de la derniere Ctape ou le methanol est remplace par de l'ethanol absolu. On opere a partir de 0.01 mol de diester 3. En fin de reaction, le rCsidu est repris sans chauffer par un melange d'hexane et de propan- 1-01 (4 : 1). Les produits 4 cristallises sont essores et chacun d'eux est decrit ci-apres.

3,4-Dihydro-6,7-dirrze'rtzoxyisoqui11o1e'irze-3-carbox~~lnre d'e'thyle (4a)

On obtient 1,76 g de produit (Rdt. 67%). F 138-140°C; ir, v ,,,,, : 1725 (ester); rmn 'H, 6 : 1,32 (t, 3H, ' J ~ ~ , - ~ ~ ~ , = 7,10 HZ, CH, de Cthyle), 2,96 (d, 2H, 'J,~,,.~., = 10,20 Hz, CH2-4), 3,91 (s, 3H, OCH,), 3,94 (s, 3H, OCH,), 4,25 (dt, IH, = 10,20 Hz, 4 ~ H _ 3 _ H . , = 2,90 Hz, H-3). 4,32 (q, 2H, 'J = 7,10 Hz, CHI de ethyle), 6,80 (s, IH, H-5), 6,95 (s, IH, H-8), 8,35 (d, IH, "J,,.,_~., = 2,90 Hz, H- I) . Anal. calc. pour C14H,,N0, : C 63,84, H 6,51, N 5,32; tr. : C 63,92, H, 6,43, N 5,46.

3,4-Dihydro-,6,7-ditne'rhoxy-1 -mPrhyl-isoquirlole'ir~e-3- cnrbosylate d'e'thyle (4b)

On obtient 2,14 g de produit (Rdt. 77%), F 100°C; ir, v,,,:, : 1730 (ester); rmn 'H, 6 : 1,30 (t, 3H, ' J ~ ~ , - ~ ~ ~ = 7'10 HZ, CH3 de Cthyle), 2.40 (d, 3H, S~cH,-H.3 = 1,90 Hz, CH,-I), 2,90 (d, 2H, 3~cH,.H.3 = 10,60 Hz, CHz-4), 3,90 (s, 6H, OCH,), 4,20 (tq, 1 H, 3 ~ ~ . 3 c ~ 2 . 4 = 10,60 HZ, 5~~.,_,,,,.l = 1,90 HZ, H-3), 4,30 (4, 2H, '5 = 7.10 Hz, CHz de Cthyle), 6,80 (s, IH, H-5), 7.0 (s, IH, H-8). Anal. calc. pour CI5Hl9NO4 : C 64,96, H 6,91, N 5,05; tr. : C 65,07, H 6,83, N 5,17.

De'rivPs du 6,7-dir~1e'rhoxyisoquitzole'ine-3-cnr.Doxyl d'e'rhyle 5

6,7-Ditne'rhoxyisoquinolPine-3-cnrboxylnr d'e'rhyle (5a) On dissout 0,01 mol de compose 40 dans 40 I ~ L d'ethanol con-

tenus dans un bCcher de fomle haute de 250 mL. Cette solution est maintenue un quart d'heure a trks legere ebullition sur une plaque chauffante installee sous la hotte. La solution est ensuite con- centrCe jusqu'i 10 mL et par refroidissement le compose 5a cris- tallise (Rdt. quantitatif), F 181°C; ir, v,,, : 1710 (ester); rmn 'H, S : 1,46 (t, 3H, .1cH3_cH2 = 7,10 Hz, CH, de Cthyle), 4,05 (s, 6H, OCH,), 4 3 3 (q, 2H, J = 7,10 Hz, CH, de Cthyle), 7,20 (s, IH, H-5 ou H-8), 7,30 (s, IH, H-8 ou H-5), 8,45 (s, IH, H-4), 9,15 (s, IH, H-I) . Anal. calc. pour C14Hl,N0, : C 64,35, H, 5,79, N, 5,36; tr. : C , 64,24, H 5,87, N 5,47.

6.7-DinlPthoxy-1 -me'rhyl-isoquirzolfie-3-cnrboxylnre d'e'rllyle (5b)

On dissout 0,01 mol de compost 4b dans 40 mL d'ethanol ab- solu et ajoute une pointe de spatule d'ethylate de sodium et opere comme precedemment. Apres depart de tout le solvant par evaporation sous vide de la trompe a eau, le r6sidu solide est re- pris par 20 mL d'acetone. Seul le compose 4b y est soluble. Le produit 5b insoluble est essore et secht. Le rendement de la reaction est limit6 a 50%, mais le compose de depart 4b non oxydC est r6cupCrC et reengage dans une nouvelle experience. On peut ainsi par operations successives obtenir un rendement global d'environ 80% en produit 5b, F 170°C, ir, v,,,, : 17 10 (ester); rmn 'H, 6 : 1,48 (t, 3H, Jo3cHl = 7,10 Hz, CH3 de Cthyle), 2.98 (s, 3H, CH3-I),

- 4,02 (s, 3H, OCH,), 4,05 (s, 3H, OCH3), 4,5 1 (q, 2H, J C H ~ H , -

7,10 Hz, CH, de Cthyle), 7,20 (s, 1 H, H-5 ou H-8 , 7,35 (s, IH, H-8 ou H-5), 8,32 (s, IH, H-4). Anal. calc. pour C,,H,,NO, : C65,44, H 6,22, N 5,09; tr. : C 65,35, H 6,36, N 5,12.

lodnre de 6,7-clitr1krho,~~~-3-e'tho.r~~ccrrbo11yl-N- me'rhylisoquitloli~~i~lt (621)

Un melange de 1,3 g (5 mmol) de compose 50, 15 I ~ L d'acetone et 5 mL d'iodure de methyle est agite 2 temperature ambiante pen- dant 12 h. Le precipite obtenu est filtre, lave plusieurs fois a I'acktone et essore. On obtient 1,l g de produit (Rdt. 76%), F > 250°C; ir, v ,,,,,, : 1725 (ester); rmn 'H (DMSO-d6), 6 : 1,42 (t, 3H, Jcll,_cl,, = 7.10 Hz, CH, de Cthyle), 4,05 (s, 3H, OCH,), 4,09 (s, 3H, OCH,), 4,48 (q, 2H, JCH2-CIII = 7.10 HZ, CH2 de ethyle), 4,58 (s, 3H. N-CH,), 7.90 (s, 1 H, H-5 ou H-8), 8,05 (s, IH, H-8 ou H-5), 9.00 (s, IH, H-4), 9,80 (s, IH, H-I). Produit non analyse.

loclure cle 6,7-ditne'r110,131-1 -me'rhyl-3-Prho~ycat-0011~11-N- tne'thylisoquirzolit~i~rm (6b)

Dans un tube en verre Cpais de 100 n L , on introduit 2,75 g (0,Ol mol) de compose 50 et 20 niL d'iodure de methyle. Le tube est scelle et chauffe a 140°C dans un bain d'huile pendant 12 h. Apres refroidissement, on ouvre le tube, filtre, lave le solide plusieurs fois a I'acCtone et essore. On obtient 3,67 g de produit (Rdt. 88%), F > 250°C; ir, v ,,,;,, : 1720 (ester); rmn 'H, 6 : 1,45 (t, 3H, JCHI-CHl

= 7,10 Hz, CH, de Cthyle), 3,30 (s, 3H, CH,-I), 4,10 (s, 3H, 0CH3) , 4.15 (s, 3H, OCH,), 4,40 (s, 3H, N-CH,), 4,50 (q, 2H, J C H , - ~ ~ , = 7.10 HZ), 7,90 (s, IH, H-5 ou H-8), 7,95 (s, IH, H-8 ou H-5), 8,70 (s, IH, H-4). Produit non analyse.

Re'clucriotl des sels d'isoqrlitrolirziurn (6). Obrenriorz des de'rive's du 1,2-dihvdro-6,7-dirt1Pt/zo~y-N-tne'tI1~~lisoquirzolPi-3- carbosylate cl'ertzyle 7

Mode operatoire : On dissout 0,01 mol de compose 6 dans 100 mL d'une solution aqueuse d'ethanol a 50%. Sous agitation magnktique, on ajoute par petites portions 0,04 mol de NaBH,. L'agitation est ensuite prolongee durant 4 h, puis I'tthanol est chassC par tvaporation sous vide. Le residu est repris par 100 mL d'une solution aqueuse a 10% d'acide acCtique puis neutralis6 par du carbonate de sodium et extrait trois fois avec 50 mL de chloro- forme. Les extraits chloroformiques sont reunis, laves a l'eau salee, seches sur sulfate de sodium et tvapores sous vide. Le rksidu hui- leux est repris par de ]'ethanol dans lequel le produit 7 cristallise.

1,2-Dilzydro-6,7-dir11e't/zoxy-N-tt1P~hylisoquitzoleirze-3- carbosylnre d'e'rhyle (7a)

On obtient 2,54 g de produit (Rdt. 92%), F 152-153°C; ir, v,,, : 1725 (ester); rmn 'H, 6 : 1,45 (t, 3H, Jcl,,-cH, = 7,10 Hz, CH, de Cthyle), 3.70 (s, 3H, N-CH,), 4,00 (s, 3H, OCH,), 4,05 (s, 3H, 0CH3), 4,10 (centre d'un syst. AB, 2H, JAB = 15,9 Hz, CHz-I), 4,40 (q, 2H, J = 7,10 Hz, CH, de Cthyle), 6,70 (s, IH, H-8), 6,90 (s, 1 H, H-5), 7,80 (s, IH, H-4). Anal. calc. pour C,,HI9NOJ : C 64,96, H 6,91, N 5,05; tr. : C 64,83, H 5,05, N 5,12.

1,2 -Dihydro-6,7-dirnPrhoq-l,2-ditnPthylisoquirzoleine-3- carboqlnre d'e'rhyle (7%)

On obtient 2,76 g de produit (Rdt. 96%), F 80-82°C; ir, v,,, : 1720 (ester); rmn 'H, S : 1,40 (t, 3H, JCH3cH2 = 7,20 HZ, CH3 de tthyle), 1,20 (d, 3H, JcH,_H.l = 6,80 Hz, CH,-I), 2,80 (s, 3H, N-CH,), 3,90 (s, 3H, 0CH3) , 3.93 (s, 3H, OCH,), 4,20 (q, 1 H, J = 6,80 Hz, H-I) , 4,30 (partie AB d'un systeme ABX, avec JAB = 3,60 Hz et 3~ = 7,20 Hz, 2H, CH, de ethyle), 6,60 (s, IH, H-81, 6,75 (s, IH, H-5), 6,95 (s, IH, H-4). Anal. calc. pour C16H,,N04 : C 65,96, H 7,27, N 4,81; tr. : C 65,83, H 7,32, N 4,91.

RPncrions de cyclondditions Dans un erlenmeyer bicol de 100 mL, on introduit 5 mmol de

dipolarophile 7, 5 mmol d'a-chloro-para-anisylidene-phCnylhy- drazone (precurseur de la nitrilimine 8) et 30 mL de benzene an- hydre. On chauffe ce melange reflux sous agitation magnetique en additionnant, en 15 rain, 5 mL de trikthylamine. Le reflux est maintenu 24 h. Aprks retour a la temperature ambiante, on ajoute 20 mL de benzene, filtre le chlorhydrate de tritthylamine et chasse

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le solvant i llCvaporateur rotatif. Le residu est repris par de l'ethanol et le cycloadduit cristallise.

I -para-Anisyl-7,8-ditne'tho.~-4-rnPth~~l-3-pI~Cn~~/-3~~,4,5,9b- tttrahydropyrazolo[3,4-c]isoq~cirlole'ine-3cr-carboxylcrte d'tthyle (9a)

On obtient 1,33 g de cycloadduit (Rdt. 53%), F 100°C; ir, v,,, : 1730 (ester); rmn 'H, 6 : 0,98 (t, 3H, JcH,_o, = 7,10 Hz, CH, de Cthyle), 2,42 (s, 3H, N-CH,), 3,52 (s, 3H, OCH,), 3,61 (d, lH, 'J = 16 Hz, H-5), 3,8 1 (s, 3H, OCH,), 3,84 (s, lH, OCH,), 4,02 (q, 2H, J = 7,10 Hz, CH2 de Cthyle), 4 3 9 (d, lH, 'J = 16 Hz, HI-5), 5,12 (s, lH, H-9b), 6,50-7,80 (m, 1 1H arom.); rmn "c, 6 : 13,55 (q, J = 127 Hz, CH, de Cthyle), 37,85 (q, J = 135,l HZ, N-CH,), 45,55 (d, J = 140,l HZ, C-9b), 51,55 (t, J = 137,5 Hz, C-5), 52,25 (q, J = 144 Hz, OCH,), 55,45 (q, J = 144,l Hz, OCH,), 55,65 (q, J = 144,5 Hz, OCH,), 6 1,40 (t, J = 149,5 Hz, CH, de Cthyle), 91,95 (s, C-3a), 110-160,15 (15 sig- naux de carbones aromatiques), 168 (s, C 4 ester). Anal. calc. pour C29H31N305 : C69,44, H 6,23, N 8,38; tr. : C 69,36, H 6,32, N 8,29.

I -para-Atlisyl-7,8-dimtthoxy-4,5-dime'thyl-3-phtyl-3a,4,5,9b- tPtrahydropyrazolo[3,4-c]isoquinole'it~e-3a-carbox~~late d'e'thyle (9b)

On obtient 1,88 g de cycloadduit (Rdt. 73%), F 137°C; ir, v ,,;, : 1740 (ester); rmn 'H, 6 : 0,94 (t, 3H, Jo,qH, = 7,10 Hz, CH, de Cthyle), 1,62 (d, 3H, JCH,_,.,) = 6,95 Hz, CH,-5), 2,05 (s, 3H, N-CH3), 3,51 (s, 3H, 0CH3), 3,87 (s, 3H, OCH,), 3,90 (s, 3H, 0CH3), 4,04 (partie AB d'un systkme ABX,, 2H, JAB = 2,9 Hz,,./ = 7,10 Hz, CH2 de Cthyle), 4,12 (q, IH, J = 6.95 Hz, H-5), 4,85 (s, 1 H, H-9b), 6,70-7,80 (m, 1 l H arom.); rmn I3c, 6 : 13,60 (q, J = 127Hz, CH,deCthyle), 18,30(q, J = 127,l Hz,CH,-5),33,15 (q, J = 135,2 HZ, N-CH3), 50,75 (d, J = 136,2 Hz, C-9b), 55,75 (d, J = 135,8 Hz, C-5), 55,20 (q, J = 144 Hz, 0CH3), 55,30 (q, J = 144,2 Hz, OCH,), 55,70 (q, J = 143,9 Hz, OCH,), 6 1,40 (t, J = 145 Hz, CH, de Cthyle), 90,25 (s, C-3a), 108,9- 160 (15 sig- naux de carbones aromatiques), 169,9 (s, C=O ester). Anal. calc. pour C30H33N305 : C 69,88, H 6,45, N 8,15; tr. : C 7 1.02, H 6,37, N 8,22.

Sapon@cation du cycloadd~cir 9. Obtention de la I-para-arlisyl- 8,9-dime'thoxy-5-me'ttz~~l-3-phe'nyl-5,6-dihydro-4H- pyrazolo[3,4-c]betlzo(e)azepin-4-one (10a)

On dissout 0,5 g (1 mmol) de cycloadduit 9a dans 30 mL d'une solution mkthanolique de potasse 2 N. Le mClange est port6 a re- flux pendant 1 h. On laisse refroidir et verse dans 200 mL d'eau. Le prCcipitC est filtrC, lavC a l'eau, essorC et recristallisC dans 1'Cthanol. On obtient 0,26 g de produit (Rdt. 58%), F 234°C; ir, v ,,,, : 1635 (lactame); rmn 'H, 6 : 3,15 (s, 3H, N-CH,), 3,49 (s, 3H, 0CH3), 3,83 (s, 3H, OCH,), 3,94 (s, 3H, OCH,), 4,05 (d, lH, 'J = 14,20 Hz, H-6), 4,75 (d, lH, 'J = 14,20 Hz, HI-6), 6,90- 7,70 (m, 1 1 H arom.). Anal. calc. pour C,,H,,N,O, : C 7 1,19, H 5 3 3 , N 9,23; tr. : C 71,27, H 5,47, N 9,05.

Hydrolyse acide du cycloadduit 9a. Obtention du 4-(4,5- ditnetho.~-2-N-me'thylaminome'thylphe'nyl)-3-para-anisyl-I - phe'tlyl-pyrazole-5-carboxylate d'e'thyle ( l l a )

Une solution de 1 g (2 mmol) de cycloadduit 9a dans 20 mL d'acide acetique est portCe i lCger reflux durant 1 h. Apres refroi- dissement, la solution est versCe dans 250 mL d'eau, neutraliske par du bicarbonate de sodium solide puis extraite trois fois avec 50 mL de chloroforme. Les phases organiques sont rCunies, laveCs i l'eau et sCchCes sur Na2S04. Aprks Cvaporation le rCsidu est cristallisC dans 1'Cthanol. On obtient 0,55 g de produit (Rdt. 55%), F 200°C; ir, v,,, : 3400 (NH), 1710 (ester); rmn 'H, 6 : 0,90 (t, 3H, JcH,qH, = 7,10 Hz, CH, de Cthyle), 2,25 (s, 3H, N-CH,), 3,90-4,10 (m, 4H, CH, de Cthyle et N-CH,), 3,76 (s, 3H, OCH,), 3,87 (s, 3H, OCH,), 4,05 (s, 3H, OCH,), 6,70-7,70 (m, 1 1 H arom.). Anal. calc. pour CZ9H31N305 : C 69,44, H 6,23, N 8,38; tr. : C 69,52, H 6,37, N 8,26.

La saponification de ce composC lla dans les mCmes condi- tions que celles dCcrites pour le cycloadduit 90 conduit a l'azepinone 100 avec un rendement de 65%.

Ace'tylation du compose' l l a . Obtetltion du 4-(2-N-ace'tyl-N- mith~~latnir~otne'thyl-4,5-dimPthoxyph~nyl)-3-para-ar~isyl-l- phe'r~yl-pyrazole-5-carboxylate d'e'thyle (12a)

A un mClange de 1 mmol (0,5 g) de composC lla et 1 mmol de pyridine, on ajoute lentement et sous agitation I mmol de chlo- rure d'acetyle. L'agitation est ensuite prolongke pendant 12 h a tempCrature ambiante et on ajoute de la glace sur le melange rCactionne1. On additionne ensuite du bicarbonate de sodium pour atteindre pH 10 et laisse reposer 24 h. Le solide form6 est filtrC, lavC a l'eau, essore et purifie par cristallisation dans 1'Cthanol. On obtient 0,43 g de produit (Rdt. 79%), F 90°C; ir, v,,, : 1720 (ester), 1640 (amide); rmn 'H (certains signaux sont dCdoublCs par suite de I'existence de deux rotamkres), 6 : 0,90 (t, 3H, JCH3-CH2 = 7,00 Hz, CH, de Cthyle), 1,83 et 1,98 (2s pour 3H, COCH,), 2,54 et 2,73 (2s pour 3H, N-CH,), 3,77, 3,86 et 3,92 (3s pour 9H, 3 groupes OCH,), 4,05 (partie AB d'un systkme ABX,, 2H, JAB = 16 Hz et 3~ = 7 Hz, CH, de Cthyle), 4,30 (centre d'un systbme AB, 2H, JAB = 16,70 Hz, N-CH2), 6,60-7,60 (m, 1 lH arom.). Anal. calc. pour C,lH,3N,0,: C 68,49, H 6,12, N 7,73; tr. : C 68,58, H 5,96, N 7,67.

Sclpponification du compose 12a. Obtentiotl de l'acide 4-(2-N- acityle-N-me'thylatninomethyl-4,5-ditn&thoxyph&rzyl)-3-para- atlisyl-I-phenylpyrazole-5-carboxylique (13a)

A une solution de 1 mmol de composC 12a (0,545 g) dans 20 mL de methanol, on ajoute 10 mL d'une solution mkthanolique de po- tasse 2 N. Le mClange est port6 i reflux pendant l h. Apres Climination du solvant a 1'Cvaporateur rotatif, on reprend a l'eau et acidifie par HC1 i 10%. Le prCcipitC est filtrk, lavC et sCchC. On obtient 0,51 g de produit (Rdt. quantitatif), F >250°C; ir, v,,,, : 1710 (acide), 1640 (amide); rmn 'H (certains signaux sont dCdoublCs par suite de l'existence de deux rotamkres), 6 : 1,75 et 1,90 (2s pour 3H, COCH,), 2,50 et 2,70 (2s pour 3H, N-CH,), 3,80, 3 3 6 et 3,90 (3s pour 9H, 3 groupes OCH,), 3,95-4,45 (m pour 2 syst. AB imbriquCs, N-CH,), 6,50-7,60 (m, 1 lH arom.), 8,80 (sl, OH de CO'H). Anal. calc. pour C,,H2,N306 : C 67,55, H 5,65, N 8,15; tr. : C 67,73, H 5,88, N 8,23.

De'carboxylation de l'acide 13a. Obtentiotl du 4-(2-N-ace'tyl-N- me'thylaminome'thyl-4,5-dime'thoxyphe'nyl)-3-para-anisyl-I - phinylpyrazole (14a)

Dans un ballon a fond rond de 20 mL, on place 0,5 1 g d'acide 13a (1 mmol) et ti l'aide de la flamme d'un bec Bunsen, on le porte a fusion et chauffe (avec attention pour Cviter tout charbonne- ment) jusqu'i cessation du dkgagement de dioxyde de carbone. Le produit restant est repris par de 1'Cthanol aprbs refroidissement et cristallise. On obtient 0,335 g de produit (Rdt. 71%); ir, v,, : 1635 (amide): rmn 'H (certains sienaux sont dCdoublCs Dar suite de l'existence de deui rotameres), 6 : 1,80 et 2,05 ( i s pour 3H, COCH,), 2,60 et 2,75 (2s pour 3H, N-CH,), 3,80, 3.85 et 3,95 (3s pour 9H, 3 groupes OCH,), 4,15 et 4,40 (2s pour 2H, N-CH,), 6,60-7,80 (m, 1 1 H arom.), 7,90 (s, lH, H-5). Anal. calc. pour C28H2yN304: C 71,32, H 6,20, N 8,91; tr. : C 71,47, H 6,02, N 8,78.

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