Réanimation (2008) 17, 393—398

Disponib le en l igne sur www.sc iencedi rec t .com

journa l homepage: ht tp : / / f rance .e lsev ier .com/di rec t /REAURG/

MISE AU POINT

Déficit immunitaire commun variableCommon variable immunodeficiency

C. Fieschi

Unité d’immunopathologie, département d’immunologie, pôle HIC, EA 3963 : développement lymphoïde B, hémopathieslymphoïdes et déficits de l’immunité humorale, centre Hayem, hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris,France

Disponible sur Internet le 3 avril 2008

MOTS CLÉSDeficit immunitairecommun variable ;Adulte ;Hypogamma-globulinémie ;Granulome ;Maladie génétique ;Infectionsbactériennes

Résumé Le déficit immunitaire commun variable, le plus fréquent des déficits immunitairessymptomatiques de l’adulte, est défini par une hypogammaglobulinémie primitive (par opposi-tion à secondaire). C’est un syndrome hétérogène, associant au plan clinique de facon presqueconstante des infections bactériennes à répétition, des maladies auto-immunes (d’organe oucontre les lignées hématopoïétiques), un syndrome lymphoprolifératif (hyperplasie folliculaire,maladie granulomateuse). La gravité des infections et leur répétition doit faire évoquer lediagnostic, qui sera confirmé par une électrophorèse des protides et un dosage pondéral desIg. Le traitement repose sur la substitution régulière en Immunoglobulines polyvalentes parvoie intraveineuse ou sous-cutanée, qui permet de diminuer la fréquence des infections desvoies aériennes, et probablement d’éviter leur complication (dilatation des bronches). La phy-siopathologie de cette maladie est très mal comprise, mais la description récente de défautsgénétiques chez de rares malades devrait permettre d’en améliorer la compréhension.© 2008 Société de réanimation de langue francaise. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droitsréservés.

KEYWORDSCommon variableimmunodeficiency;Adult;

Summary Common variable immunodeficiency is the most frequent symptomatic immunedefi-ciency of adulthood. It is defined by primary (opposite to secondary) hypogammaglobulinemia.It’s an heterogeneous disorder, that can include repeated bacterial infections, and/or auto-immune and/or lymphoproliferative diseases. The diagnosis is suspected if infectious diseasesare serious and/or unusually frequent, and it has to be confirmed by gammaglobulins and/orIgG, A and M dosage. Treatment is based on immunoglobulin replacement, which allow to drasti-

Hypogamma-

globulinemia;Granuloma;Genetics;Bacterial infections

cally diminish the frequency and severity of infectious bacterial diseases. The pathophysiologyof this rare disease is poorly understood, but the recent description of molecular defects in raregenetic diseases will maybe help us to understand the mechanisms of hypogammaglobulinemiain these patients.© 2008 Société de réanimation dréservés.

Adresse e-mail : claire.fieschi@sls.aphp.fr.

1624-0693/$ – see front matter © 2008 Société de réanimation de languedoi:10.1016/j.reaurg.2008.03.012

e langue francaise. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits

francaise. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

3

I

LpldLàuvhdsl

llcasapdi

btldcpemdcd

mlgdtit

C

I

Efded

IItclm

cdptddedsldsp

ILptutlpmapfclmêed

ADêcDLmrrlinfmàPtac

S

E

94

ntroduction

e déficit immunitaire commun variable (DICV) est lelus fréquent des déficits immunitaires symptomatiques de’adulte. Il est caractérisé par un défaut de production’immunoglobulines dont la définition n’est pas univoque.es patients ont habituellement un dosage d’IgG inférieur5 g/l, associé ou non à un déficit complet en IgA et à

ne hypoIgM. Il est parfois associé à des défauts de réponseaccinale. Sa prévalence est estimée à un cas pour 30 000abitants. Le diagnostic est habituellement fait dans laeuxième ou troisième décennie de vie. Plusieurs grandeséries publiées montrent une sex-ratio équilibrée ou une trèségère prédominance féminine [1—3].

Le phénotype clinique est hétérogène mais dominé par’existence d’infections répétées et/ou sévères à pyogènese plus souvent des voies aériennes ou digestives. Au tableaulinique infectieux, peuvent être associées des maladiesuto-immunes, une lymphoprolifération bénigne le plusouvent [1,2]. Enfin, l’hypogammaglobulinémie peut êtresymptomatique, découverte à l’occasion d’une électro-horèse des protides « systématique », ou dans le cadre duépistage d’un sujet apparenté à un patient qui a un déficitmmunitaire caractérisé.

Le phénotype biologique, outre l’hypogammaglo-ulinémie, est hétérogène pour les phénotypes lymphocy-aires B et T. Plusieurs études génétiques ont montré desoci d’intérêt différents et récemment des mutations deeux gènes impliqués dans l’immunité ont été démontréesomme étiologies génétiques des DICV. Cependant, lalupart des cas rapportés reste idiopathique et il semblexister plusieurs maladies cliniques différentes et plusieursaladies génétiques différentes responsables du DICV. Laifficulté devant un tableau d’hypogammaglobulinémiehez l’adulte est d’éliminer un déficit secondaire, ce’autant que le patient est plus âgé.

Nous rappellerons les principaux modes d’entrée dans laaladie, les défauts génétiques récemment identifiés dans

e DICV et évoquerons quelques hypothèses physiopatholo-iques. Nous parlerons brièvement des déficits immunitairese l’enfant qui s’accompagnent d’un défaut de produc-ion d’immunoglobulines, qui, révélé tardivement, peut enmposer pour un DICV. Enfin, nous ferons un point sur lesraitements disponibles dans cette maladie.

irconstances diagnostiques

nfections

lles émaillent dans 95 % des cas l’évolution des DICV. Laréquence inhabituelle d’infections bactériennes « banales »es voies aériennes, la gravité des infections, ou les germesn cause doivent faire évoquer un défaut de production’immunoglobulines chez un adulte jeune [3].

nfections bactériennes des voies aériennes

l s’agit le plus souvent de pneumonies bactériennes (Strep-ococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxellaatarrhalis), parfois particulières par l’étendue des lésions,’insuffisance respiratoire associée, une phase septicé-ique. C’est également la répétition des épisodes infectieux

sprod

C. Fieschi

hez un sujet qui n’a pas de facteurs de risques connus quioit faire suspecter le diagnostic. Des sinusites à répétitionseuvent également faire découvrir la maladie, la répéti-ion des épisodes étant là aussi suspecte. Plusieurs épisodese bronchites nécessitant des antibiothérapies itérativesoivent également attirer l’attention des cliniciens. Le délaintre les premiers symptômes infectieux et le diagnostice DICV est parfois de plusieurs années, car les épi-odes infectieux ont des caractéristiques banales. Parfois,a maladie est découverte à l’occasion de la surinfection’un foyer de dilatation des bronches, dont l’existenceigne la répétition et/ou la gravité des épisodes infectieuxassés.

nfections des voies digestiveses maladies infectieuses digestives qui menacent lesatients atteints de DICV peuvent être inaugurales. Deuxypes de germes doivent attirer l’attention du clinicien :ne diarrhée à Giardia intestinalis, un parasite dont onrouve les œufs dans les selles ou le parasite lui-même danses biopsies digestives (en particulier duodénales) signe lelus souvent, en particulier quand la diarrhée est sympto-atique, un déficit complet en IgA, parfois associé à un

uthentique DICV. Les diarrhées symptomatiques à Cam-ylobacter sont fréquentes chez ces sujets, et récidiventréquemment, malgré des traitements classiques bienonduits, et une substitution en Immunoglobulines polyva-entes. Les salmonelles non typhiques peuvent égalementenacer ces patients. Enfin, la pullulation microbienne peut

tre responsable de signes digestifs avec malabsorption etxsudation, sans qu’un germe en particulier soit mis en évi-ence.

utres infectionses méningites à pneumocoque ou à méningocoque peuventtre inaugurales, de même que des septicémies à pneumo-oques avec ou sans atteinte parenchymateuse pulmonaire.es infections de la peau peuvent révéler la maladie.a répétition de certaines infections virales est rare,ais doit faire suspecter le diagnostic. Par exemple, la

écidive d’infections à Herpes Virus (zonas, mais aussi récur-ences herpétiques buccales ou génitales, varicelle grave),’existence de verrues (ré)apparues à l’âge adulte, leurmportance et leur relative résistance aux traitement méca-iques habituels est suspecte chez un adulte sans facteuravorisant. Les microorganismes qui suscitent habituelle-ent une réponse immunitaire cellulaire (par oppositionhumorale, médiée par les anticorps), Mycobacteria spp.,

neumocystis jirovecii, Cryptococcus neoformans, les cryp-osporidies, menacent de facon plus rare les patientstteints de DICV mais peuvent s’intégrer dans le tableaulinique infectieux.

yndrome lymphoprolifératif

nviron un tiers des patients qui ont un DICV ont un

yndrome lymphoprolifératif, hyperplasie folliculaire lym-hoïde ou granulomatose. Les deux histologies peuvent seencontrer dans un même organe chez un même patient,u dans des organes différents, ou a différents périodese la maladie. Quand il existe un syndrome lymphoproli-

lt

A

Lipd«dtltddtEfddl

D

DudippCtdmgpcTUapedmdêst(fcn

A

Déficit immunitaire commun variable

fératif, une autoimmunité sur les lignées hématologiquesest fréquemment rencontrée de facon concomitante. Lesyndrome lymphoprolifératif est habituellement bénin. Ladécouverte d’une prolifération clonale lymphoïde en par-ticulier B, doit faire rediscuter le diagnostic de DICV sil’hypogammaglobulinémie et le syndrome lymphoproliféra-tif sont diagnostiqués en même temps chez un même sujet,ce d’autant que celui-ci est âgé.

Hyperplasie folliculaire lymphoïdeIl s’agit d’une hypertrophie ganglionnaire ou splénique,habituellement modérée, mais suffisamment persistante ouimportante dans ce contexte pour que les cliniciens aillentjusqu’à la preuve histologique. Au plan anatomopatholo-gique justement, il s’agit une hypertrophie du compartimentcellulaire B et T, parfois avec une hyperplasie de la zonedu manteau ganglionnaire. L’architecture globale du gan-glion est conservée, mais les centres germinatifs sontnombreux et/ou hyperplasiques. Il peut également s’agird’une hyperplasie des zones T interfolliculaires, faite delymphocytes souvent CD8, non clonaux. La recherche demicroorganismes dans ce contexte est négative, mêmepar des techniques sensibles de PCR, une équipe a toute-fois décrit récemment l’implication du virus HHV8 dans lagenèse de l’hyperplasie lymphoïde chez des sujets ayantun DICV, mais cette observation n’a pas été confirmée pard’autres équipes, et la très faible quantité de virus retrouvéen PCR quantitative laisse planer des doutes quant à sonimplication réelle dans la physiopathologie de l’hyperplasiefolliculaire [4].

Granulomatose localisée ou maladie granulomateusesarcoid-likeUne histologie granulomateuse peut être rencontrée dansles organes lymphoïdes hypertrophiés des patients ayantun DICV. La fréquence de la granulomatose au cours duDICV serait de 10 à 15 %, selon les séries [5,6]. Lesgranulomes sont le plus souvent bien formés, parfois seule-ment ébauchés. La nécrose est rare. La recherche demicroorganismes responsables de la réaction granuloma-teuse s’est avérée négative le plus souvent. Les localisationsgranulomateuses peuvent être multiples (ganglions, rate,foie, peau, tube digestif, parenchyme pulmonaire, moelleosseuse mais aussi cérébrale). Il est fréquent de trou-ver au sein d’un même organe (en particulier un organelymphoïde) une histologie granulomateuse et une hyper-plasie folliculaire. La maladie granulomateuse pourrait enimposer pour une sarcoïdose, car les localisations sontles mêmes, mais l’hypogammaglobulinémie doit faire sus-pecter un DICV, ce d’autant qu’au cours des sarcoïdoses« classiques » les gammaglobulines sont le plus souventélevées.

Maladies auto-immunes

Les maladies auto-immunes émaillent l’évolution de 30 % des

patients ayant un DICV. Elles peuvent également faire partiedes premiers symptômes de la maladie avant que celle-cine soit diagnostiquée. Il s’agit de maladies auto-immunesd’organes (vitiligo, thyroïdite de Hashimoto, maladie deBiermer), ou d’auto-immunité sur les lignées hémato-

Plsu

395

ogiques, anémie hémolytique auto-immune ou purpurahrombopénique immunologique.

tteinte digestive et hépatique.

’atteinte digestive est parfois au premier plan, avec lesnfections que nous avons précédemment mentionné, Cam-ylobacter, Giardia, Salmonella. Il peut également s’agir’une pathologie inflammatoire du tube digestif, typeMICI ». Par ailleurs, une maladie de Biermer peut êtreiagnostiquée à l’occasion de biopsies digestives sys-ématiques pour des troubles digestifs variés ou dans’exploration d’une malabsorption. Les atteintes hépa-iques isolées sont rares, et outre l’atteinte granulomateuseéjà discutée plus haut, on peut citer la fréquencee l’hyperplasie nodulaire régénérative, responsable d’unableau d’hypertension portale sans lésion cirrhotique [7].nfin, il faut mentionner le fait que les sérologies sont par-ois négatives chez ces patients, en raison du profond défaute production d’Ig. Toute cytolyse hépatique inexpliquéeoit faire rechercher les hépatites virales (en particulier’HCV) en PCR et non pas en sérologie [8].

iagnostic différentiel

evant la découverte d’une hypogammaglobulinémie chezn adulte, à l’occasion d’un « bilan systématique » ouans les circonstances diagnostiques précédemment citées,l faut éliminer les hypogammaglobulinémies secondaires,rincipalement représentées par les hémopathies lym-hoïdes de bas grade et les myélomes non sécrétants.ertains déficits immunitaires humoraux primitifs habi-uellement diagnostiqués chez l’enfant peuvent n’êtreiagnostiqués qu’à l’âge adulte si les symptômes sontodestes (agammaglobulinémie liée à l’X par mutation du

ène BTK, codant pour la Bruton Tyrosine Kinase ; lym-hoprolifération liée à l’X, par mutation du gène SH2D1Aodant SAP ; syndrome d’hyperIgM par mutation du gèneNFSF5, codant CD40L, du gène AICDA, codant AID, du gèneNG, codant l’uracil ADN glycosylase). Le syndrome de Goodssocie de facon constante une hypogammaglobulinémiearfois profonde, une alymphocytose B et un thymome. Ilst particulier car les patients sont plus âgés au momentu diagnostic que les patients qui ont un DICV et fréquem-ent associé à des infections à germes intracellulaires oues infections virales graves. Certains médicaments peuventtre responsables d’hypogammaglobulinémie mais celles-ciont le plus souvent peu profondes et rarement symptoma-iques. Enfin, des pertes excessives, digestives ou urinairessyndrome néphrotique, entéropathie exsudative) sont par-ois responsables d’hypogammaglobulinémie, mais dans cesas-là, celle-ci s’accompagne également d’une hypoalbumi-émie.

spects génétiques

armi les apparentés au premier degré, des patients chezesquels un DICV est diagnostiqué, il y aurait environ 20 % deujets ayant un déficit complet en IgA [9,10], une hypoIgM,n déficit en sous classes d’IgG, ou un authentique DICV.

3

CéféupD

tupolnple

tprsmauhamDndn[

djulpLppd

P

LdépeecLodll

mu

pmpctcrLtpl

P

T

IolqtltecnbddiqdLLpsédesbs«cpLdstpsgccd

96

es constatations ont incité plusieurs équipes à faire destudes génétiques (en particulier genome scan) dans cesamilles. Plusieurs régions d’intérêt ont donc été mises envidence dans différentes cohortes de patients qui avaientne maladie familiale [11,12]. Certaines régions HLA sontlus fréquemment représentées chez les patients qui ont unICV [13].

La première étiologie monogénique du DICV a été rappor-ée en 2003. Une large délétion dans le gène codant ICOS,ne molécule costimulatrice exprimée à la surface des lym-hocytes T activés, empêche son expression. Les patientsnt un tableau de DICV, particulier par la quasi-absence deymphocytes B circulants [14]. Aucune mutation différente’a été rapportée dans ce gène juqu’ici et le cluster géogra-hique (Sud de l’Allemagne et Nord de l’Autriche) [15] dansequel se trouvent les patients suggère qu’un effet fondateurst à l’origine de cette mutation.

En 2005, deux équipes rapportaient différentes muta-ions de TNFRSF13B, codant TACI, chez des patients suivisour un DICV ou un déficit isolé en IgA [16,17]. TACI est unécepteur de la famille du TNF récepteur impliqué dans laurvie des lymphocytes B. Il fonctionne sous forme de tri-ère. Deux types de mutations ont été décrits, certaines

bolissent le cadre de lecture, d’autres modifient seulementn acide aminé. Elles sont présentes à l’état homozygote ouétérozygote. Ces mutations sont parfois présentes chez despparentés qui ont des dosages d’IgG et d’IgA normaux. Cesutations de TACI rendraient compte, dans une cohorte deICV « sporadique » de 10 % des cas de DICV [17]. Ces don-ées ont été modérées dans une nouvelle publication de ceseux équipes, et les mutations hétérozygotes de TNFRSF13Be pourraient être qu’un gène de suceptibilité au DICV18,19].

Enfin, cinq patients ayant un défaut complet d’expressione CD19 ont été plus récemment décrits [20,21]. Il s’agit deeunes gens ayant un phénotype clinique compatible avecn DICV, l’absence de cellules CD19+ circulantes, alors que’expression de CD20 est normale (leurs lymphocytes B sontrésents mais n’expriment pas le marqueur classique CD19).es mutations sont retrouvées à l’état homozygote. Il estrobable que cette maladie génétique soit rarement res-onsable de DICV dans les cas sporadiques et en l’absencee consanguinité.

hysiopathologie

a physiopathologie de ce syndrome, quoique très étu-iée dans les 50 dernières années, est très imparfaitementlucidée. Au plan clinique, il semble que chez certainsatients la séquence « déficit complet en IgA, puis déficitn IgA et sous-classes d’IgG, et enfin DICV » soit démontrée,t que la perte des immunoglobulines soit progressive etoncomitante d’infections plus sévères et plus fréquentes.’existence de 20 % de familles multiplex plaide pour unerigine génétique, qui a été démontrée par les publicationses dernières années montrant des mutations mendé-

iennes de gènes impliqués dans la production d’Ig chez’homme.

Les études du phénotypage lymphocytaire T et B ont per-is d’élaborer des classifications chez les patients ayant

n DICV et ont montré qu’il existe une expansion de lym-

A

Ldm

C. Fieschi

hocytes B naïfs (CD27-) aux dépens des lymphocytes Bémoires, et à l’inverse que la population T circulante soitlutôt mémoire, et souvent activée. Il n’y a pas de consensuslair actuellement pour savoir si le défaut cellulaire est plu-ôt T ou B, s’il s’agit d’une anomalie de coopération entrees deux types cellulaires, ou encore si d’autres cellules sontesponsables du défaut de production d’immunoglobulines.’élucidation successive de différentes anomalies ou varia-ions génétiques chez des sujets ayant un DICV permettraeut être d’améliorer la compréhension de la physiopatho-ogie de ce syndrome.

rise en charge thérapeutique

raitement substitutif par immunoglobulines

l doit être systématiquement proposé aux patients quint des infections bactériennes à répétition, en particu-ier des pneumopathies et des bronchites, ce d’autantu’il existe déjà une dilatation des bronches. La substi-ution régulière en immunoglobulines permet de retarder’insuffisance respiratoire et de diminuer de facon impor-ante la consommation d’antibiotiques chez ces sujets. Sonfficacité sur les infections ORL et digestives est moinsonstante. Le taux résiduel de gammaglobulines à obte-ir est variable d’un patient à l’autre et essentiellementasé sur la persistance d’épisodes infectieux. Ce taux rési-uel se situe entre 5 et 8 g/l soit un dosage résiduel d’IgGe 6 à 12 g/l. La substitution peut être réalisée par voientraveineuse, en hôpital de jour ou a domicile. La fré-uence des perfusions également guidée par l’importancees épisodes infectieux est de trois à quatre semaines.a posologie initiale est de 400 à 500 mg/kg par cure.es patients qui ont une atteinte digestive avec entéro-athie exsudative ont des besoins plus grands. La voieous-cutanée, qui était utilisée à la fin des années 1970 avaitté abandonnée pour des problèmes pratiques de volumese perfusion. L’administration des Ig par voie sous-cutanéest de nouveau possible en France depuis 2005. Elle pré-ente plusieurs avantages. Par ailleurs, un taux résiduel d’Igeaucoup plus constant qu’il ne peut l’être quand ellesont administrées par voie intraveineuse, permettant unecouverture » correcte des intervalles sans perfusion. Celaorrèle également avec des besoins moins importants en Igar mois, les patients recevant en général 25 g mensuels.es perfusions par voie sous-cutanée ont lieu de facon heb-omadaire pour une durée d’environ 1 heure 30 en deuxites de perfusions, à l’aide de micropousse-seringues élec-riques. L’administration peut être réalisée à domicile par leatient lui-même ou ses proches, après une éducation danson centre habituel. La tolérance est bien meilleure au planénéral, avec une absence de maux de tête, l’absence dehoc anaphylactique grâce à la voie d’administration. Enfine mode d’administration permet une économie de journées’hospitalisation.

ntibiothérapie

es épisodes infectieux bactériens doivent être traitése facon classique par une antibiothérapie adaptée auxicroorganismes en cause ou par une antibiothérapie pro-

qdncrbcyp

R

[

[

[

[

[

[

[

Déficit immunitaire commun variable

babiliste. La place de l’antibioprophylaxie n’est pas définie,mais doit être discutée si les épisodes infectieux persistentmalgré un taux résiduel de gammaglobulines correct. Dansle cas de bronchorrhée chronique, l’examen cytobactério-logique des crachats peut être utile pour connaître la florebactérienne de colonisation bronchique. La prise en chargede ces patients s’assimile à celle des patients atteints demucoviscidose. Les cures d’antiotiques alternées, très uti-lisées par les pédiatres, sont parfois efficaces dans lessurinfections de DDB, et également intéressantes dans lespullulations microbiennes digestives.

Traitement immunosuppresseur

Il est parfois nécessaire d’administrer des corticoïdes,des immunosuppresseurs, des anticorps monoclonaux (anti-CD20, anti-CD52) à ces patients, pour des pathologiesassociées (auto-immunité, syndrome lymphoprolifératifmenacant, granulomatose systémique) au DICV. Le choix etla durée d’administration de ces médicaments doivent êtrepesés au cas par cas en raison du risque infectieux secon-daire chez ces sujets.

Prise en charge multidisciplinaire

Le DICV est un syndrome hétérogène qui peut comporter desatteintes de différents organes. Les épisodes inauguraux,infectieux, lymphoprolifératifs ou auto-immuns, peuventêtre gérés par des infectiologues, des pneumologues, desORL, des réanimateurs, des internistes, des hématologues.Le diagnostic doit pouvoir être évoqué par chacun de cesspécialistes concernés.

Par ailleurs, quand le diagnostic posé, l’apport de cha-cun de ces spécialistes mais aussi des équipes paramédicales(kinésithérapie respiratoire, infirmière « formatrice », psy-chologue) est indispensable à la qualité de la prise en chargede ces patients.

Conclusion

Le DICV, maladie hétérogène dont la première descriptionremonte à 1952, reste une maladie aux définitions floues,à la physiopathologie incomplètement élucidée, reflétantprobablement des causes variées. Le recueil de donnéees surles antécédents personnels et familiaux permet d’approcherle diagnostic, qui sera confirmé par une électrophorèse desprotides et un dosage pondéral des Ig. Le diagnostic positifdoit être fait rapidement, car la prise en charge thérapeu-tique, en particulier quand l’hypogammaglobulinémie estsymptomatique au plan infectieux, est urgente, et permetd’éviter ou de retarder les complications pulmonaires gravesde ces patients.

La cohorte Def-I, dont le département d’immunologieà Saint-Louis coordonne l’organisation, recueille des don-nées cliniques et biologiques chez des adultes qui ont un

défaut primitif de production d’Ig (majoritairement dessujets atteints de DICV). Chaque patient a un phénotypelymphocytaire B et T complet, dans des laboratoires deréférence, et une biothèque est systématiquement réali-sée. Cette cohorte, toujours active, a inclus en moins de

[

397

uatre ans 418 patients dont 80 % ont un DICV [3]. Elleevrait permettre de mieux cerner les caractérisitiques cli-iques et immunologiques de ces patients. L’élucidation,hez certains de ces patients, de mécanismes moléculairesesponsables de défauts de production d’Ig permettra pro-ablement dans l’avenir de mieux comprendre la genèse deette maladie et donc d’en améliorer la prise en charge,compris avec des traitements plus modernes basés sur la

hysiopathologie.

éférences

[1] Hermaszewski RA, Webster AD. Primary hypogammaglobulinae-mia: a survey of clinical manifestations and complications. Q JMed 1993;86:31—42.

[2] Cunningham-Rundles C, Bodian C. Common variable immuno-deficiency: clinical and immunological features of 248 patients.Clin Immunol 1999;92:34—48.

[3] Oksenhendler E, Gérard L, Fieschi C, et al. Infections in252 patients with Common Variable Immunodeficiency. CID; inpress.

[4] Wheat WH, Cool CD, Morimoto Y, et al. Possible role of humanherpesvirus 8 in the lymphoproliferative disorders in commonvariable immunodeficiency. J Exp Med 2005;202:479—84.

[5] Mechanic LJ, Dikman S, Cunningham-Rundles C. Granulomatousdisease in common variable immunodeficiency. Ann Intern Med1997;127:613—7.

[6] Fasano MB, Sullivan KE, Sarpong SB, et al. Sarcoidosis and com-mon variable immunodeficiency. Report of 8 cases and reviewof the literature. Medicine (Baltimore) 1996;75:251—61.

[7] Malamut G, Ziol M, Suarez F, et al. Nodular regenerativehyperplasia: The main liver disease in patients with primaryhypogammaglobulinemia and hepatic abnormalities. J Hepatol2008;48:74—82.

[8] Schleinitz N, Rousset H, Harle JR, Oksenhendler E. Testingfor HCV in common variable immunodeficiency. J Clin Virol2007;40:338.

[9] Cruchaud A, Robert M, Girard JP, Laperrouza C, Rivat L, RopartzC. Primary antibody deficiency syndrome of adult onset evi-dence for genetic transmission. Am J Med 1970;48:515—23.

10] Rivat L, Ropartz C, Burtin P, Cruchaud A. Genetic control ofdeficiencies in gamma-G subclasses observed among familieswith hypogammaglobulinaemia. Nature 1970;225:1136—7.

11] Volanakis JE, Zhu ZB, Schaffer FM, et al. Major histo-compatibility complex class III genes and susceptibility toimmunoglobulin A deficiency and common variable immuno-deficiency. J Clin Invest 1992;89:1914—22.

12] Ashman RF, Schaffer FM, Kemp JD, et al. Genetic and immu-nologic analysis of a family containing five patients withcommon-variable immune deficiency or selective IgA defi-ciency. J Clin Immunol 1992;12:406—14.

13] Schroeder Jr HW, Zhu ZB, March RE, et al. Susceptibility locusfor IgA deficiency and common variable immunodeficiency inthe HLA-DR3, -B8, -A1 haplotypes. Mol Med 1998;4:72—86.

14] Grimbacher B, Hutloff A, Schlesier M, et al. Homozygous lossof ICOS is associated with adult-onset common variable immu-nodeficiency. Nat Immunol 2003;4:261—8.

15] Salzer U, Maul-Pavicic A, Cunningham-Rundles C, et al. ICOSdeficiency in patients with common variable immunodefi-ciency. Clin Immunol 2004;113:234—40.

16] Castigli E, Wilson SA, Garibyan L, et al. TACI is mutant in com-

mon variable immunodeficiency and IgA deficiency. Nat Genet2005;37:829—34.

17] Salzer U, Chapel HM, Webster AD, et al. Mutations inTNFRSF13B encoding TACI are associated with common variableimmunodeficiency in humans. Nat Genet 2005;37:820—8.

3

[

[

[

98

18] Pan-Hammarstrom Q, Salzer U, Du L, et al. Reexamining the

role of TACI coding variants in common variable immunodefi-ciency and selective IgA deficiency. Nat Genet 2007;39:429—30.

19] Castigli E, Wilson S, Garibyan L, et al. Reexamining the roleof TACI coding variants in common variable immunodeficiencyand selective IgA deficiency. Nat Genet 2007;39:430—1.

[

C. Fieschi

20] van Zelm MC, Reisli I, van der Burg M, et al. An antibody-

deficiency syndrome due to mutations in the CD19 gene. N EnglJ Med 2006;354:1901—12.

21] Kanegane H, Agematsu K, Futatani T, et al. Novel mutationsin a Japanese patient with CD19 deficiency. Genes Immun2007;8:663—70.