DENUTRITION ET CANCER

Professeur Marie-Paule Vasson

Laboratoire de Biochimie, Biologie Moléculaire et Nutrition EA 2416

Centre de Recherche en Nutrition Humaine d’Auvergne

M1 UE6 – année 2008-2009

Les points-clés : dénutrition et cancer

1. Prévalence mal estimée

2. Influence de la dénutrition sur le pronostic

3. Physiopathologie complexe

4. Maintien de l’alimentation orale

5. Conflit entre prise en charge spécifique et prise en charge nutritionnelle

Pour en savoir plus :

Précis de Nutrition artificielle de l’adulteSFNEP 2006

Principe de Nutrition pour le PharmacienAENFP 2005

Prévalence de la dénutrition en cancérologie

• Entre 30 et 60 % pour les patients hospitalisés,

• Entre 10 et 40 % pour les patients ambulatoires,

• Mais ces chiffres sont très variables selon :

• Les types de cancer (tumeurs solides ou hémato, digestif ou sein, …)

• Le stade de la maladie

• Les traitements mis en œuvre

….

Les problématiques

• Les mécanismes qui conduisent à l’installation de la dénutrition au cours

des maladies sont complexes et conjuguent le plus souvent :

- une diminution des apports alimentaires,

- des altérations métaboliques et fonctionnelles qui accélèrent voire

précipitent la dénutrition.

• Pour comprendre comment s’installe la dénutrition, il est nécessaire :

- de connaître les mécanismes d’adaptation au jeûne,

- d’appréhender comment la maladie peut faire perdre à l’organisme

cette faculté d'adaptation.

L’ADAPTATION PHYSIOLOGIQUE AU JEÛNE

En l’absence de facteur d’agression, la dénutrition par carence d’apport exclusive conduit l’organisme à une

adaptation métabolique qui vise à épargner les réserves protéiques,c’est à dire la masse cellulaire.

Au cours de la phase initiale du jeûne court, les réserves de glycogène hépatique sont rapidement épuisées, c’est donc la néoglucogenèse à partir des acides aminés musculaires qui va produire le glucose nécessaire pour nourrir les organes gluco-dépendants comme le cerveau (150 g/j).

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Après 24 heures , l’adaptation se fait par une diminution progressive de l’oxydation protéique comme en témoigne la diminution de l’élimination de l’azote urinaire au cours du temps.

Le cerveau s’adapte : il réduit sa consommation de glucose (< 25 g/j) provenant de la néoglucogenèse et il développe la faculté de consommer les corps cétoniques provenant de la lipolyse comme substrats énergétiques (α hydroxybutyrate, acéto-acétate et acétone) .

Les autres tissus s’adaptent en consommant essentiellementles acides gras provenant de la lipolyse accrue pendant le jeûne.

La poursuite du jeûne conduit au tableau de dénutrition chronique (marasme).

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En cas de carence isolée ou prédominante en protéi nes

► tableau de désadaptation nutritionnelle : dénutrition aigue (kwashiorkor) .

Ce tableau est caractérisé par une fonte protéique prédominante avec apparition d’œdèmes et hypoalbuminémie.

Cette forme particulière est beaucoup plus grave que la forme adaptative résultant d’une carence équilibrée ou du jeûne total.

La dénutrition tue lorsque 50 % des réserves protéiques sont épuisées, ce qui correspond à 35 % de perte de la masse cellulaire,qui survient en 2 mois en cas de jeûne total.

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Dans le cadre de la dénutrition hospitalière, une classification analogue est envisagée :

- la dénutrition chronique : caractérisée par une carence d’apport, une perte de poids progressive mais significative, et un retentissement tardif de la dénutrition.

- la dénutrition protéique aigue : souvent d’installation plus rapide, la perte de poids est masquée, au moins partiellement par les oedèmes, le tableau peut passer inaperçu, mais les conséquences sont plus graves.

Ce tableau est plus fréquent en cas de maladie associée et d’agression métabolique, qui majorent la dénutrition.

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Malnutrition protéino-énergétiqueéquilibrée (prot/cal)Adaptation physiologique

MARASME

Malnutrition protéino-énergétiqueéquilibrée (prot/cal)Adaptation physiologique

MARASME

Carence protéique (prot/cal)Agression métaboliquesecondaire à la maladie

« cachexie »

KWASHIORKOR

Carence protéique (prot/cal)Agression métaboliquesecondaire à la maladie

« cachexie »

KWASHIORKOR

Continuum physiopathologiqueContinuum physiopathologiqueAlbuminémie

normaleAlbuminémie

normaleHypoAlbuminémie,

OedèmesHypoAlbuminémie,

Oedèmes

Dénutrition chroniqueDénutrition chronique Dénutrition aiguëDénutrition aiguë

Dénutrition : de l’adaptation physiologique à la pa thologie

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Les causes de la dénutrition à l’hôpital sont nombreuse s et souvent intriquées :

• La diminution des ingesta , presque toujours en cause au moins partiellement. Elle peut porter sur les micro ou les macro nutriments, les protéines et/ou l’énergie.

• L’augmentation des pertes (diarrhées, vomissements, maldigestion, malabsorption).

• L’augmentation des besoins

Les malades hospitalisés conjuguent fréquemment une insuffisance d’apport ou de consommation en raison de l’anorexie avec une augmentation des besoins et parfois des pertes.

Mais, l’organisme agresséest incapable de s’adapter à une insuffisance d’apport et ne peut épargner ses réserves protéiques

d’où la nécessité d’une prise en charge précoce .

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Carences d’apport

- Principale cause de la réduction des apports nutritionnels

- 30 à 75 % des patients cancéreux

- Causes multiples, liées à la tumeur ou aux traitements

- Aggravation par syndrome inflammatoire et par effets secondaires des traitements

● Troubles du contrôle de l’appétit d’origine central e

1

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Troubles du contrôle de l’appétit

Signaux périphériquesInsulineGhrélineLeptineCCKPYY

Malonyl-CoA intrac/

Noyau arquéHypothalamus postéro-ventral

NPY/AGRP

POMC/CART

Hypothalamuslatéral et ventro-médian

FAIM

SATIETE

Sérotonine

Orexine AOrexine BTRH

+

Stimule laprise alimentaire

Inhibe la prise alimentaire

NPY : neuropeptide YAGRP : Agouti-related peptidePOMC : pro-opiomelanocortinCART : cocaïne and amphetamin regulated peptideTRH : thyrotrophin-releasing hormone

Malonyl-CoAAugmente avec la prise alimentaireInhibe la synthèse du NPY ⇒ diminue la prise alimentaireCancer ⇒ altération métabolisme lipidique⇒ ↑ malonyl-CoA

Tumeur ⇒⇒⇒⇒↑Tryptophane

plasmatique

+

NPYStimule la prise alimentaireRats cancéreux : ↓ taux circulants↓ neurones réactifsRôle probable

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Troubles du contrôle de l’appétit rôle des cytokines

Signaux périphériquesInsulineGhrélineLeptineCCKPYY

Malonyl-CoA intrac/

Noyau arquéHypothalamus postéro-ventral

NPY/AGRP

POMC/CART

Hypothalamuslatéral et ventro-médian

FAIM

SATIETE

Sérotonine

Orexine AOrexine BTRH

+

Stimule laprise alimentaire

Inhibe la prise alimentaire

CytokinesIL1, IL6, TNF- αααα

+

+

-

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Carences d’apport

• troubles accompagnant la prise alimentaire :- modifications du goût quantitatives (hypo ou agueusie) et qualitatives (dysgueusie), - aversions acquises pour certains aliments (liées à la chimiothérapie), - modifications de l’odorat, diminution des sécrétions salivaires,- satiété précoce- impotence fonctionnelle

• douleurs lors de la mastication, de la déglutition (stomatite, mucite)

• obstruction mécanique pour les tumeurs situées à proximité ou envahissant l’appareil digestif (carcinose péritonéale, tumeur œsophage, VADS)

• manifestations dépressives ou d’anxiété, présence d e douleurs diverses

• réduction de l’activité physique

• troubles de l’absorption intestinale des nutriments

• pertes par voie digestive : maldigestion, malabsorption, diarrhées, vomissements

1

Conséquences des traitements antinéoplasiques

souvent à la fois diminution des apports + augmentation des besoins

• chirurgie :

- reprise alimentaire compromise (chirurgie digestive / ORL)

- élévation des besoins en post-opératoire (cicatrisation)

- catabolisme protéique accru avec augmentation des pertes azotées

- survenue de complications (infectieuses), causes d’hypercatabolisme

2

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Conséquences des traitements antinéoplasiques

• chimiothérapie :

- atteinte des muqueuses (mucite chimio-induite) : réduction de la prise alimentaire

- atteinte de l’odorat, du goût (aversion alimentaire)

- vomissements

- diarrhées : pertes hydriques et électrolytiques importantes

- immunodépression favorisant les infections, causes d’hypercatabolisme

2

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Conséquences des traitements antinéoplasiques (suite)

• radiothérapie :

- atteinte des structures sensorielles et sécrétoires des voies digestives et des surfaces muqueuses (grêle radique)

- atteinte de l’odorat, du goût, des sécrétions salivaires ( irradiation VADS)

- dysphagie par mucite radio-induite

- à long terme, séquelles osseuses et dentaires ; œsophagite…

2

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Dépense énergétique

• La dépense énergétique de repos est augmentée si:– tumeur à croissance rapide (Burkitt, …)– volume tumoral important (lymphomes, sarcomes, LA

hyperleucocytaire,…)– syndrome inflammatoire important (CRP > ??)

• La dépense énergétique est modifiée au cours des traitements, mais comment ?

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Métabolisme lipidique

• Hyperlipémie fréquente

• Diminution de l’activité Lipoprotéine Lipase (voisin age tissu adipeux)– Indirect : TNFα, IL1, LIF, IFNγ– Direct : facteur inhibant l’activité LPL produit par la tumeur ??

• Augmentation de l’activité lipase hormonosensible don c de la lipolyse dans le tissu adipeux– indirect: TNFα,IL1,IFNγ– Direct : Lipid mobilizing factors (LMFs)

Lipid mobilizing factors LMF :> protéines de 5 à 75 kD, selon les modèles> actions :

* stimulation de adénylate-cyclase du tissu adipeux � lipolyse et relargage de glycérol* activation de GLUT 1 et 3 � augmentation utilisation glucose (cerveau, cœur, muscle,

graisse)� hypoglycémie> détection non quantitative dans les urines

Islam-Ali Br J Cancer 2001

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Métabolisme glucidique

• Augmentation de la néoglucogenèse (NGG) hépatique

– IL6

– à partir des acides aminés, glycérol, ...

• Activation du cycle de Cori

– TNFα– dépendant de la production de lactate par la tumeur

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foie

muscle

G6P Glucose G6P

PyruvatePyruvate Lactate

2ADP

2ATP6eqATP

6eqADP

cellule tumorale

Coût énergétique élevé : ► augmentation des besoins

NGG

Métabolisme glucidique

• Augmentation de la néoglucogenèse hépatique– IL6– à partir des acides aminés, glycérol, ...

• Activation du cycle de Cori

– TNFα– dépendant de la production de lactate par la tumeur

• Augmentation du turn-over glucidique

– TNFα

• Insulinorésistance des tissus périphériques

– TNFα

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Métabolisme protéique

• Augmentation du turn-over protéique

• Augmentation de la protéolyse musculaire– cytokines : TNFα, IL1, IFNγ– tumeur: proteolysis inducing factor (PIF), protéases, …

Proteolysis-inducing factor ou PIF:Glycoprotéine de 24 kDSouris porteuses de tumeur MAC 16 � autres modèles � patients cancéreuxHomologie avec HCAP (sein, prostate) à 90%Homologie avec Y-P30 (98%), dermocidine (100%), …Détection non quantitative dans les urines (spécificité 100%, sensibilité 90%)

Todorov, Nature 1996

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• Réduction de l’anabolisme musculaire- cytokine: TNFa- insulinorésistance périphérique

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MÉCANISMES d’ACTION

PROTEASOME

IL-6

IL-6R

?

PROTEO LYSE

PIF

PIFR

ARACHIDONATE

15-HETE

TNF

TNFR2 TNFR1

NF-kB

FRAGMENTATION

APOPTOSETRANSCRIPTION

DNA

PROTEO SYNTHESE

mRNATRANSLATION

Argilès JM. Intern J Biochem Cell Biol 2003; 35:405-9

+

+

-

+

-

IL-6

Métabolisme protéique

• Augmentation du turn-over protéique

• Augmentation de la protéolyse musculaire– cytokines : TNFα, IL1, IFNγ– tumeur: proteolysis inducing factor (PIF), protéases, …

• Réduction de l’anabolisme musculaire– cytokine: TNFα– insulinorésistance périphérique

• Augmentation de synthèse hépatique des protéines de l’inflammation– TNFα, IL6, LIF, CNTF, ...

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Pathologies cancéreuses et altérations métaboliques de l’hôte Voies Métaboliques

Effets

Médiateurs

Métabolisme Energétique Dépense de repos

= ou ↑ modérée

Hormones cataboliques : cortisol, adrénaline,

Métabolisme protéique

Cytokines : TNFα, IL-1, IL-6,

Turn-over corps entier ↑ Anabolisme musculaire ↓ Catabolisme musculaire ↑ PIF Proteolysis Inducing Factor Synthèse hépatique ↑ protéines inflammation

↓ protéines nutrition

Bilan azoté ↓ Métabolisme glucidique

Néoglucogenèse ↑ Cycle de Cori ↑ Sensibilité à l’insuline ↓ Métabolisme lipidique

Lipolyse ↑ LMF Lipid Mobilizing Factor Oxydation des acides gras ↑ Lipogenèse

±

↑ augmentation significative ↓ diminution significative = inchangé ± variable

En cas de chirurgie, d’inflammation, le plus souvent de complications infectieuses :

l’organisme répond à l’agression en ré-orientant certaines voies métaboliques pour assurer sa défense , la cicatrisation , la réparation tissulaire et/ou la lutte contre l’infection.

Les déterminants de cette réponse sont :- les cytokines sécrétées par les monocytes et les macrophages activés : IL1, IL2, IL6, TNFα, INFγ, mais également - les hormones : l’insuline et les hormones du stress et de la contre régulation glycémique (cortisol, glucagon, catécholamines, hormone de croissance).

Il en résulte un emballement de la néoglucogenèse non freinable avec augmentation massive de la production de glucose, augmentation de la dépense d’énergie et de la protéolyse

ce qui conduit rapidement à un tableau de dénutrition protéiquepar épuisement des réserves protéiques non épargnées.

Majoration en cas d’agression métabolique

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Cette situation catabolique est d’autant plus grave que l’agression métabolique est sévère.

Le catabolisme protéique permet d’alimenter la néoglucogenèse obligatoire, mais il fournit également des acides aminés

à la réparation tissulaire, à la synthèse des protéines de l’inflammation et à la couverture des besoins en glutamine pour l’intestin et le

système immunitaire.

Dans ces situations, les pertes protéiques peuvent atteindre ou dépasser 250 g de protéines par jour.

Ce tableau de la dénutrition protéique au cours des agressions est assez proche du tableau du Kwashiorkor.

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en résumé : Relations hôte - tumeur

Foie : néoglucogenèseSynthèse protéines inflammatoires

Foie : nFoie : nééoglucogenoglucogenèèseseSynthSynthèèse protse protééines inflammatoiresines inflammatoires

LactateCelluleCellule

tumoraletumorale

MacrophageMacrophage

Acides aminés

IL-6

Mitose

Acides gras libres

LMF

TNF-αααα IFN-γγγγHormones cataboliques

Fonte des réserves lipidiquesFonte des rFonte des rééserves lipidiquesserves lipidiques Catabolisme musculaire protéique

Catabolisme musculaire Catabolisme musculaire protprot ééiqueique

PIF

IL-1

Adapté d’après Toomey D., et al.Cancer 1995; 76: 2418-26.

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Les stratégies du futur contre la cachexie cancéreuse

d’après JC Desport et al. et EG Berenstein et al. TNAA SFNEP 2006

Antagonistes de MC4-RRégulation de l’appétit

Cibles Stratégie thérapeutique

Cytokines inflammatoiresTNF-ααααIL1ββββ, IFNγγγγ, IL6

Anticorps monoclonauxInhibiteurs à faible poids moléculaireRécepteurs solubles

Cytokines thérapeutiques IL15

Signalisation

Inhibition de la protéolyse

Facteurs cachectisants tumoraux

Antisense anti-NFKBInhibiteurs de la MAP Kinase p38Inhibiteurs des ubiquitine-ligasesInhibiteurs du protéasome ( ββββ2+)Inhibiteurs spécifiques de PIF et du LMF

COMPLEMENTS ORAUXNUTRITION ARTIFICIELLE

Evaluation des capacités fonctionnelles

Scores cliniques :

� Evaluation globale subjective : SGA Detsky

� Mini Nutritional Assessment MNA TM

� Performance status de l’OMS

� Indice de Karnosky (en %)

Indice de KARNOFSKY 100 % Normal, aucune plainte, aucun signe ou symptôme de maladie 90 % Capable de réaliser les activités normales de la vie quotidienne,

symptômes ou signes mineurs de la maladie 80 % Capable de réaliser les activités normales de la vie quotidienne

avec effort, quelques symptômes ou signes mineurs 70 % Capable de se prendre en charge, incapable de mener une

activité normale ou de travailler 60% Nécessite une aide occasionnelle, mais peut prendre en charge

la plupart de ses soins personnels 50 % Nécessite une aide suivie et des soins médicaux fréquents 40 % Handicapé, nécessite une aide et des soins particuliers 30 % Sévèrement handicapé, l'hospitalisation est indiquée, bien que la

mort ne soit pas imminente 20 % Hospitalisation nécessaire, très malade, nécessite un traitement

de soutien actif 10 % Moribond, processus fatal progressant rapidement

Evaluation de l’état nutritionnel (clinique, diététi que, biologique)Evaluation fonctionnelle & Qualité de vie

� Fonction musculaire

� Dynamomètrie

� Volumes et débit pulmonaires

� Qualité de vie

scores de qualité de vie validé en cancérologie :

� questionnaire EORTC QLQ-C30

� score spécifique d’organe : EORTC QLQ-C30/H&N 35 pour cancer VADS

Estimation des besoins en énergie et en azote

���� Formules de Harris et Benedict (1919)

� homme : DER = 66,5 + [13,75 x pds (kg)] + [5 x T (cm)] - [6,75 x âge (années)]� femme : DER = 655,1 + [9,56 x pds (kg)] + [1,85 x T (cm)] - [4,67 x âge (années)]

���� Facteurs de correction

� Déambulation : 1.2� Hyperthermie : 1.3 si degré > 37°� Postopératoire : 1.2

���� Besoins énergétiques recommandés = 130 à 150 % des dépenses énergétiques calculées soit

Besoins énergétiques = ± 30 – 35 kcal/kg/j

���� Besoins en azote = ± 0,15 – 0,20 g N/kg/j

���� Rapport calorico-azoté = 100-150 kcal/g

Prise en charge diététique : Alimentation enrichie

Préconiser dès que l’appétit commence à diminuer, ap rès évaluation des ingesta :

�Augmenter l ’apport calorique et protidique sans trop augmenter le volume de l’alimentation,

� Adapter pour chaque patient selon ses goûts et ses aversions alimentaires,

� Ajouter aux plats habituels de l’énergie sous forme de lipides (beurre, crème, huile) ou de glucides (sucres lents, rapides),

� Enrichir en protéines par addition de lait en poudre, œufs, viande hachée, fromage

Supplémentation nutritionnelle orale

Préconiser si l’apport alimentaire oral s’avère ins uffisant :

�Apporter, sous un volume le plus réduit possible, un supplément calorique et protidique, afin d’augmenter l’apport nutritionnel total,

� Avantages : facilité d’emploi, prise sous forme de collations en dehors des repas,

� Inconvénients : compliance à une consommation régulière et répétée, risque d’une réduction des ingesta spontanés,

� Adapter à chaque patient selon ses préférences gusta tives,

Les produits de complémentation orale

• Prise en charge dans le cadre de la LPPR pour les p atients atteints d’affections néoplasiques

• Préparations complètes ou non en macro et micro-nutriments

• Variétés :– Saveur : sucré/salé– Texture : liquide/pâteux– Présentations : potages, plats mixés, boissons lactées, jus de fruit, crèmes, bouillies, compotes– Arômes

Les produits de complémentation orale

• Apport énergétique et protéiqueDensité énergétique : 1 à 2 kcal/mlProtéines : 6 à 20 g par portion

• Sans gluten• Avec ou sans lactose• Avec ou sans fibres : faibles quantités, intérêt?

� Développement de produits de CO spécifique Immunomodulatrice

enrichis en nutriments à propriétés immunomodulatrices

(arginine, acides gras ω3, nucléotides)

et anti-oxydantes (vitamines A, E, C, zinc, sélénium ) :

efficacité démontrée en nutrition péri-opératoire.

Nutrition entérale

Technique de nutrition artificielle de choix pour un malade dénutri, aux fonctions digestives normales ou peu altérées, en cas d’échec ou d’insuffisance de la complémentat ion orale.

C’est une voie de nutrition efficace, sûre et bien tolér ée à condition qu’ellesoit réalisée dans le respect des bonnes pratiques, pou r ce qui est :

- du choix de la voie d’abord,- du choix des mélanges nutritifs, - des modalités d’administration,- des modalités de suivi.

Pharmaconutrition immunomodulatrice

Nutrition parentérale

Technique de nutrition artificielle réservée au patient dénutri, aux fonctions digestives altérées,rendant impossible la nutrition par voies orale et entérale.

Niveaux d’apport :- 30 à 45 kcal/kg ---> 1600 à 2400 kcal/j– 0,2 à 0,35 g N/kg/j ---> 12 à 18 g N/j– Rapport calorico-azoté : 100 À 120– G / L : 60 / 40– Electrolytes, oligoéléments, vitamines

Des produits spécifiques de pharmaconutrition immunomodulatrice : - OMEGAVEN (Fresenius)- DIPEPTIVEN (Fresenius)

Conclusion

• La dénutrition du patient cancéreux est une situation complexe , qui résulte le plus souvent d’apports énergétiques insuffisants, et d’une adaptation de l’organisme à la carence d’apport altérée par la maladie.

• L’agression métabolique induite par la maladie et/ou par les traitements augmente les besoins, favorise les pertes et aggrave la dénutrition.

• Les conséquences de cette dénutrition sont telles qu’elle ne devrait plus être tolérée,

surtout lorsqu’elle pourrait être prévenue.

• Survenant ou s’aggravant à l’hôpital, cette dénutrition peut être qualifiée de nosocomiale .

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