Métabolisme énergétique : de l’organisme à la cellule

H. Quintard, E. Fontaine, C. Ichai et X. Leverve†

IntroductionLa survie de notre organisme repose sur un ensemble de réactions nécessitant

une consommation continue d’énergie. Pour couvrir ces besoins, nous devons puiser dans notre environnement des nutriments que nous allons transformer en source d’énergie. L’objet de ce chapitre est de décrire l’ensemble des réactions qui conduisent à la transformation et à l’utilisation de cette énergie.

Métabolisme énergétique de l’organismeL’ensemble de la dépense énergétique de notre organisme repose sur trois

postes principaux : le métabolisme de repos, la thermogenèse alimentaire, la thermorégulation et l’exercice musculaire.

Métabolisme de reposCe poste représente environ 60 % de la dépense énergétique des 24 heures.

Il correspond à l’énergie nécessaire pour le fonctionnement de base de notre organisme en conditions stables (à jeun, au repos, à température neutre). Pour simplifier, le métabolisme de repos correspond à l’ensemble des mécanismes responsables du maintien de l’homéostasie cellulaire (tableau I). La dépense énergétique par gramme de tissu variant en fonction du type cellulaire, on comprend pourquoi le métabolisme de repos dépend en grande partie de la masse maigre. En pratique, la masse maigre est le poids de l’individu moins le poids de la graisse, de l’os et de l’eau extracellulaire. La principale composante

C. Ichai et al., Désordres métaboliques et réanimation© Springer-Verlag France 2011

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(en poids) de la masse maigre étant le tissu musculaire squelettique, il est aisé de comprendre pourquoi le métabolisme de repos varie avec l’âge (qui s’accompagne d’une perte progressive du tissu musculaire squelettique) et le sexe (à poids équivalent, l’homme a plus de masse maigre que la femme). Le reste de cette variabilité est en grande partie d’origine génétique. En effet, des études génétiques et familiales ont confirmé la dépendance génétique du métabolisme de base, c’est-à-dire la variation du métabolisme par gramme de tissu.Tableau I – Dépense énergétique et puissance développée au repos, dans différentes situations physiologiques et pathologiques chez un adulte jeune de 70 kg.

Situation Dépense totale et durée Puissance (watts)

Métabolisme de baseDépense quotidienneExposition au froid

PolytraumatiséInfection graveGrand brûléHaltérophilie100 mètres5 000 mètresMarathonTriathlonTour de France

1 600-1 800 kcal/jour2 300-2 500 kcal/jour370 kcal/3 heures

1 900-2 200 kcal/jour2 100-2 700 kcal/jour2 500-3 600 kcal/jour2 à 5 kcal en 0,88 s12 kcal en 10 s375 kcal en 13 min3 200 kcal en 2 h 1010 000 kcal en 8 heures200 Mcal en 23 jours

75-85 W110-120 Wen moyenne 150 Wpic à 350 W90-100 W100-130 W120-170 W8 000 à 25 000 W5 000 W2 000 W1 700 W1 400 W415 W

Le métabolisme de repos est aussi directement affecté par la surface cutanée qui, elle-même, dépend du poids et de la taille de l’individu. Ceci s’explique aisément par le fait que les pertes de chaleur de l’organisme sont directement proportionnelles à la surface cutanée, lieu d’échange avec le milieu extérieur.L’évaluation de la masse maigre et de la surface cutanée n’est pas toujours aisée en pratique, et les équations de prédiction de la dépense de repos prennent donc en compte le poids (P), la taille (T), le sexe et l’âge (A) des individus. Les classiques équations de Harris et Benedict, définissent donc le métabolisme basal (MB) selon les formules suivantes :• femmes : MB = 2,741 + 0,0402P + 0,711T – 0,0197A ;• hommes : MB = 0,276 + 0,0573P + 2,073T – 0,0285A ;avec P = poids en kg, T = taille en m et A = âge en annéeSi les liens entre composition corporelle et métabolisme de repos sont bien établis, le métabolisme de repos est en outre affecté par le statut thyroïdien : il est augmenté en cas d’hyperthyroïdie et diminué en cas d’hypothyroïdie.

Thermogenèse alimentaire

Les processus de digestion, de stockage et d’utilisation des nutriments correspondent à des activités biochimiques qui ont leur propre coût. À titre d’exemple, la transformation du glucose en glycogène ou en lipide coûte

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respectivement 6 et 23 % de l’énergie contenue dans le glucose. La synthèse des triglycérides à partir des acides gras libres coûte 2 % de l’énergie contenue dans les lipides. La synthèse protéique représente 26 % de l’énergie contenue dans les acides aminés. Ce travail métabolique est responsable de l’augmentation de la dépense énergétique observée après un repas et connue sous le nom de thermogenèse induite par l’alimentation.

ThermorégulationContrairement aux reptiles dont la température corporelle varie, les

mammifères sont des animaux homéothermes. Cette faculté de conserver une température constante a un coût énergétique important. Si un crocodile se contente d’un poulet par semaine, témoignant d’un métabolisme énergétique particulièrement économe, son activité dépend de la température extérieure, ce qui limite son espace de liberté ; les mammifères sont capables d’une très grande adaptabilité, au prix d’un coût énergétique correspondant à la thermorégulation. Autrement dit, garder une température normale dans des extérieurs variables a un coût, tant pour ce qui est de se réchauffer (le frisson) que de se refroidir (la transpiration).

Exercice musculaireC’est la part la plus variable du métabolisme énergétique d’un individu

(tableau I). Elle dépend directement de l’activité physique et donc du mode de vie. Son acteur principal est bien sûr le tissu musculaire. On décrit des dépenses énergétiques pouvant atteindre 10 000 kcal en 8 heures pour des épreuves sportives telles que des triathlons longues distances. Il est donc possible de consommer beaucoup d’énergie mais il faut faire beaucoup de sport. À titre d’exemple, on estime qu’un jogging de 5 km ne correspond qu’à un surcoût de 375 kcal.

Facteurs influençant le métabolisme énergétique

La dépense énergétique quotidienne est donc physiologiquement la somme du métabolisme de repos + la dépense liée à l’activité physique + la dépense liée à la thermorégulation + la dépense liée à la digestion et au stockage des nutriments. On comprend donc pourquoi cette dépense quotidienne peut être grandement bouleversée en cas de pathologie (tableau I). Le métabolisme de repos qui correspond au maintien de l’homéostasie cellulaire est modifié directement par l’agression et indirectement par la réponse neuro-hormonale qui, toutes deux, affectent l’homéostasie cellulaire. On s’attend donc à ce que la dépense énergétique totale augmente chez un patient agressé, mais

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ceci est pondéré en pratique clinique par le fait que son activité physique est minimalisée par les traitement (malade intubé, sédaté et parfois curarisé) et que la thermorégulation est généralement atténuée par les conditions d’hospitalisation (température des hôpitaux en zone neutre) et par la prise en charge souvent efficace de l’hyperthermie. Ainsi, s’il est possible d’observer dans certains cas (polytraumatisme ou brûlure), une augmentation parfois importante de la dépense énergétique quotidienne, ceci n’est pas une règle générale, ce qui dans la pratique complique grandement l’évaluation des besoins nutritionnels d’un malade agressé.À côté de ces variations rapides de la dépense énergétique, d’autres modifications plus lentes, liées à des modifications de la composition corporelle, peuvent entraîner une modification apparente du métabolisme énergétique qu’il convient d’interpréter avec discernement. En effet, les différents organes ne sont pas tous équivalents en termes de dépense énergétique par gramme de tissus. Le cerveau, le cœur, le foie et les reins, qui représentent environ 5 % du poids d’un individu, consomment à eux seuls, plus de 50 % de la dépense énergétique au repos (fig. 1). À l’opposé sur l’échelle de l’activité métabolique par gramme de tissu, le tissu adipeux est très faiblement consommateur d’énergie. Ainsi, le métabolisme d’un individu dépend de sa composition corporelle (pourcentage

Fig. 1 – Répartition de la dépense énergétique de base par les différents organes. Alors que le cerveau, le cœur, le foie et les reins ne représentent que 5 % de la masse totale de l’organisme, ces organes consomment à eux seuls près de 60 % de la dépense énergétique de base. La masse musculaire bien plus importante ne consomme que 20 % de la dépense énergétique de base.

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de masse maigre) et de l’importance respective des tissus hautement métaboliques dans la masse maigre. À titre d’exemple, un individu très maigre a peu de masse grasse et peu de muscles, mais a généralement un cerveau, un foie, un cœur et des reins de tailles normales. Exprimé en kcal/unité de masse, cet individu à un métabolisme énergétique supérieur à un individu normal, sans pour autant que ceci soit lié à une augmentation réelle du travail métabolique de chaque tissu.

Métabolisme énergétique au niveau cellulaire

Notions de baseLes glucides, lipides et protéines ont un pouvoir calorique, c’est-à-dire que

l’énergie contenue dans ces molécules est utilisable par la cellule. Cette énergie correspond, en première approximation, à l’énergie redox « contenue » dans les atomes d’hydrogène de ces molécules. Au cours des réactions biochimiques dont l’ensemble constitue le catabolisme, ces nutriments sont peu à peu découpés en molécules de plus en plus petites. Ceci a pour effet de libérer les atomes d’hydrogène et de fournir des déchets (CO2, urée, ammoniaque, etc.). Le catabolisme comprend trois grandes étapes (fig. 2).• Dans le premier groupe de réactions, les grosses molécules sont décomposées

en leurs sous-unités constitutives, les protéines en acides aminés, les polysaccharides en glucides simples, les lipides en acides gras et glycérol. Ces réactions correspondent à la digestion et elles se produisent principalement en dehors de la cellule par l’action d’enzymes excrétées dans la lumière intestinale.

• Après avoir pénétré dans les cellules, ces nutriments sont, dans un second temps, dégradés grâce à des voies métaboliques spécifiques : glycolyse, bêta-oxydation, désamination des acides aminés. La libération d’énergie réalisée au cours de ces réactions ne conduit pas directement à la synthèse d’ATP sauf dans la glycolyse. Le principal résultat de cette deuxième partie du catabolisme correspond à la synthèse d’acétyl-CoA.

• Le troisième groupe de réactions est constitué par le cycle de Krebs et correspond à une séquence au cours de laquelle l’acétyl-CoA est totalement dégradé en CO2 et hydrogène. Le CO2, qui est la forme thermodynamiquement la plus stable du carbone, est éliminé de l’organisme soit seul, soit avec de l’ammoniac (grâce à l’uréogenèse). L’hydrogène libéré au cours de ces différentes étapes n’est pas directement libéré en solution, mais il est pris en charge par des transporteurs nucléotidiques spécifiques : le NAD+ qui se réduit en NADH + H+ (noté simplement NADH), ou le FAD qui se réduit en FADH2.

L’énergie contenue dans les atomes d’hydrogène est libérée puis utilisée pour la synthèse d’ATP dans un organite intracellulaire spécialisé : la mitochondrie (fig. 3). Cette réaction appelée oxydation phosphorylante correspond à un

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ensemble de réactions biochimiques nécessitant deux complexes enzymatiques et la membrane mitochondriale interne. Cette membrane délimite deux compartiments : l’intérieur (matrice) et l’extérieur (cytosol) de la mitochondrie. Les deux complexes enzymatiques enchâssés dans cette membrane sont (fig. 4) :• la chaîne respiratoire, qui libère l’énergie de l’hydrogène en consommant de

l’oxygène ;• l’ATP synthase, qui utilise cette énergie pour synthétiser de l’ATP à partir

d’ADP et de Pi.L’activité de ces deux complexes enzymatiques est couplée à un transport de protons à travers la membrane. L’énergie libérée lors de la combustion de l’hydrogène avec l’oxygène est utilisée par la chaîne respiratoire pour expulser

Fig. 2 – Transformation des aliments en nutriments destinés à la production d’ATP. Les acides gras sont métabolisés par la bêta-oxydation, les glucides par la glycolyse et les acides aminés par désamination. Le pyruvate est un intermédiaire métabolique commun aux glucides et acides aminés. L’acétylCoA est le métabolite commun de tous ces nutriments, métabolite qui va pénétrer dans la mitochondrie pour rejoindre le cycle de Krebs. Ce dernier permet la fourniture d’équivalents réduits (NADH, FADH2), carburants indispensables au fonctionnement de la chaîne respiratoire et à la production finale d’ATP par l’oxydation phosphorylante réalisée dans la mitochondrie. Les produits finaux de dégradation sont de l’eau et du CO2, ainsi que de l’ammoniac issu des acides aminés.

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des protons de la matrice vers le cytosol, conduisant à la création, de part et d’autre de la membrane, d’un gradient de concentration en protons. De même que l’eau contenue dans un barrage constitue une forme d’énergie pouvant être transformée en électricité, ce gradient de concentration est une force (un potentiel) poussant les protons à réentrer dans la mitochondrie. Comme la membrane est grandement imperméable aux protons, ils empruntent le canal à protons de l’ATP synthase et l’énergie qu’ils libèrent alors est utilisée pour la synthèse d’ATP. Cette suite de réactions paraît complexe, mais il y a un intérêt et une conséquence de passer par l’intermédiaire d’un gradient de protons. L’intérêt est que le gradient de proton peut être utilisé pour d’autres réactions que celles catalysées par l’ATP synthase. La conséquence est que plus les autres réactions augmentent en proportion, plus le rendement de l’oxydation phosphorylante (le nombre de molécule d’ATP synthétisé par nombre de molécule d’oxygène consommé) diminue. Outre qu’une part variable du gradient est utilisée pour la synthèse d’ATP, la quantité de gradient fabriqué par oxygène consommé est, elle aussi, variable. Ceci est notamment dû au fait que le NADH et le FADH2 ne sont pas identiques et n’entrent pas au même niveau dans la chaîne

Fig. 3 – Synthèse d’ATP et utilisation d’oxygène par la mitochondrie. A. Structure d’une mito-chondrie en microscopie électronique. La mitochondrie possède une double membrane externe et interne de grande surface. Cette membrane externe est imperméable aux protons et requiert des systèmes de navettes pour être traversée. B. Les équivalents réduits (NADH représenté sur le schéma) traverse la membrane interne et pénètre dans la matrice mitochondriale grâce à un système de navette. Ils représentent le substrat de la chaîne respiratoire qui fonctionne en présence d’oxygène pour produire un gradient de proton. La réentrée de protons va libérer l’énergie contenue nécessaire à la synthèse d’ATP par l’ATP synthase. L’ATP sort alors de la mitochondrie grâce à un transporteur qui est la translocase.

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respiratoire. Sans entrer dans les détails, il faut retenir que par unité d’oxygène consommé, le NADH fait plus de gradient que le FADH2. Loin d’être anecdotique, ce phénomène explique la différence énergétique fondamentale qu’il y a entre les glucides et les lipides. En effet, le métabolisme complet des glucides (glycolyse plus cycle de Krebs) et des lipides (bêta-oxydation plus cycle de Krebs) libère proportionnellement plus de NADH pour les glucides que pour les lipides. Ceci explique pourquoi, par volume d’oxygène consommé, les glucides sont plus énergétiques que les lipides (tableau II). Autrement dit, si on peut dans une certaine mesure relier une consommation d’oxygène à une consommation de calories (en tenant compte de la proportion de lipides et de glucides consommés), on ne peut jamais relier une consommation d’oxygène à une production d’ATP.En dehors de la production mitochondriale d’ATP, la production d’ATP extramitochondriale (environ 5 %) joue un rôle qualitatif important. En effet, au sein de la cellule, du fait des phénomènes de compartimentation et de retard à la diffusion certaines activités enzymatiques dépendent principalement de cet ATP. La formation extramitochondriale d’ATP est classiquement qualifiée d’anaérobie, et on distingue la production anaérobie lactique (glycolyse) et alactique (adénylate kinase et créatine kinase). La première voie métabolique

Fig. 4 – L’oxydation phosphorylante mitochondriale. L’oxydation phosphorylante fait intervenir deux complexes enzymatiques. Le premier constitue la chaîne respiratoire qui est constituée de quatre complexes. La fonction successive de chacun de ces complexes est d’engendrer un gradient de protons. Le complexe I utilise le NADH, alors que le FADH2 entre directement au niveau du complexe II. Le passage successif dans le complexe III et IV est commun aux deux équivalents réduits qu’ils proviennent du complexe I ou II. Le 2e complexe enzymatique est celui de l’ATP synthase dont l’énergie est fournie par la réentrée des protons dans la matrice pour synthétiser l’ATP, qui sortira finalement de la mitochondrie grâce à un transporteur.cyta : cytochrome A ; cytc : cytochrome C

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énergétique anaérobie alactique est la réaction : ADP + ADP ATP + AMP, qui est catalysée par l’adénylate kinase (myokinase dans le muscle). Cette réaction est sans doute de peu d’importance au plan quantitatif. En effet, si le renouvellement de l’ATP est très élevé (on estime qu’un homme consomme son propre poids d’ATP par jour), la masse totale de nucléotides est très faible (quelques centaines de grammes). Aussi, la production d’ATP par cette réaction ne peut pas avoir une grande ampleur. En situation de demande énergétique élevée, l’AMP ainsi formé active certaines voies métaboliques énergétiques comme la glycolyse (l’AMP active la phosphofructokinase).

Tableau II – Les différents rendements énergétiques obtenus avec les différents substrats. L’organisme consomme en quantité (grammes) moins de lipides que de glucides, alors que la production énergétique en kcal est quantitativement plus importante avec les lipides. Quantitativement, le glucose a un rendement énergétique moindre que les lipides (3,87 vs 9,69 kcal/g). Néanmoins, du fait d’une production préférentielle de NADH (par rapport au FADH2), le rendement énergétique rapporté à la consommation en O2 est plus élevé avec le glucose qu’avec les lipides (5,19 vs 4,81 kcal/L). Ainsi, les lipides constituent une forme majeure de stockage, jouant un rôle majeur dans la production énergétique basale. En revanche, le glucose en quantité bien moindre constitue le substrat de choix dans les situations de dysoxie car plus rentable sur le plan du rapport production d’énergie/gramme d’oxygène consommé.

GlucoseLipides (acide palmitique)

Protéines

Masse molaire (g)Consommation énergétique (Kcal/j)

O2 consommé (L/g)CO2 consommé (L/g)Quotient respiratoireNADH produit (mole/mole)FADH2 produit (mole/mole)Quotient redox

180700 (soit 175 g dont 80 % par

le cerveau)0,7470,747

1102

0,2

256860 (soit 100 g)

2,011,40,730150,5

2 257,4

1,050,860,83

Potentiel énergétique (Kcal/g)Potentiel énergétique (Kcal/mole)Équivalent éner gétique :

– de l’O2 (Kcal/L) – du CO2 (Kcal/L)

3,87456

5,195,19

9,691 548

4,816,92

4,70450

4,505,44

À l’exception du foie, la plupart des tissus possèdent un autre composé « riche en énergie » : la phosphocréatine (PCr). Il s’agit de la forme phosphorylée de la créatine (Cr) selon la réaction :

PCr + ADP Cr + ATPLa PCr est une réserve d’énergie permettant de tamponner des variations importantes et brutales de la consommation d’ATP (par exemple au cours de l’initiation de l’effort), mais son rôle complet n’est pas encore élucidé. La masse de PCr est faible par rapport à la masse d’ATP qui peut être libérée à partir de

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la glycolyse. On pense actuellement que le couple PCr/Cr sert en fait à canaliser la diffusion de l’énergie à l’intérieur de la cellule. En effet, la possibilité qu’a la liaison phosphate, riche en énergie, de passer de la PCr à l’ATP, puis de l’ATP à la PCr, et ceci avec peu de perte de chaleur, permet d’envisager que le couple PCr/Cr puisse guider les flux d’énergie dans la cellule entre sites de production et sites de consommation. Autrement dit, l’énergie serait transportée préférentiellement par un maillage enzymatique de créatine kinase qui, de fait, ne transporte pas directement de l’ATP mais une liaison riche en phosphate. Ce type de canalisation métabolique permettrait une diffusion plus rapide et plus orientée dans l’espace que la simple diffusion de l’ATP dans le cytosol.Le métabolisme énergétique anaérobie lactique repose sur la glycolyse qui se déroule dans le cytosol et transforme une molécule de glucose (six atomes de carbone) en deux molécules de lactate (trois atomes de carbone). Elle libère seulement environ 7 % de l’énergie contenue dans la molécule de glucose en produisant, in fine, deux molécules d’ATP par molécule de glucose, et ceci sans utiliser d’oxygène. Cette source d’énergie est la seule possible pour les hématies, qui sont dépourvues de mitochondries. D’un point de vue quantitatif, ce métabolisme n’est pas négligeable à l’échelle de l’organisme dans son ensemble, si l’on considère que les hématies représentent un « organe » anaérobie de 2,5 kg environ. Certaines cellules de l’œil, qui doivent être transparentes, sont également dépourvues de mitochondries et possèdent aussi un métabolisme strictement anaérobie. Enfin, certaines cellules de la médullaire rénale ont également un métabolisme énergétique principalement anaérobie. Dans d’autres situations et d’autres tissus, la glycolyse intervient comme source complémentaire d’ATP. C’est le cas, par exemple, du tissu musculaire à la phase initiale du mouvement et au cours des exercices intenses. De plus, différents résultats expérimentaux incitent à penser que, du fait de la compartimentation cellulaire, l’ATP fourni par la glycolyse. (extramitochondrial) et celui fourni par l’oxydation phosphorylante (mitochondrial) pourraient jouer des rôles distincts. Ainsi, dans le myocarde par exemple, il semble que l’énergie nécessaire à la contraction est préférentiellement fournie par l’ATP d’origine mitochondriale, alors que l’énergie nécessaire à l’entretien du potentiel de membrane est préférentiellement fournie par l’ATP d’origine glycolytique. Au cours de situations pathologiques particulières telles que hypoxie chronique, défaillance circulatoire, modifications métaboliques liées à la croissance tumorale ou aux agressions diverses (infectieuses, traumatiques, inflammatoires, etc.), la proportion entre production glycolytique et mitochondriale d’ATP peut être modifiée. Dans le cas particulier de l’exercice intense et de courte durée, la consommation de glucose-6-phosphate par la glycolyse (qui peut dépasser 500 mmol/min) excède largement la vitesse d’entrée du glucose dans la cellule (environ 5 mmol/min). Le substrat de la glycolyse provient alors de façon quasi exclusive des réserves de glycogène de la cellule musculaire. Parallèlement à la synthèse d’ATP, la transformation de glucose (ou de glycogène) en pyruvate libère 4 atomes d’hydrogène. Ceux-ci sont récupérés par deux molécules de NAD+, ce qui aboutit à la formation de 2 NADH. La formation de lactate n’est

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pas directement liée à la production d’énergie. Elle est cependant indispensable pour que la glycolyse se poursuive, puisque la réduction du pyruvate en lactate permet de régénérer du NAD+, dont le pool est limité. Il devient de nouveau disponible pour accepter d’autres atomes d’hydrogène et donc pour poursuivre la production d’ATP par cette voie.Dans la glycolyse en condition anaérobie, le pyruvate est l’accepteur final d’hydrogène (en se réduisant en lactate), alors qu’en condition aérobie les hydrogènes du NADH sont transférés à la chaîne respiratoire de la mitochondrie, et se combinent à l’oxygène pour former de l’eau. Dans le métabolisme oxydatif aérobie, le lactate ne s’accumule pas, l’accepteur final d’hydrogène étant l’oxygène. Un déficit de la phosphorylation oxydative (hypoxie ou ischémie) a ainsi pour conséquence non seulement une diminution de la production d’ATP mais aussi une accumulation d’hydrogène (soit sous forme de NADH, soit sous forme de lactate). Dans les organismes aérobies, comme l’homme, le lactate n’est pas excrété comme un déchet (si l’on excepte les faibles pertes urinaires ou sudorales), mais est utilisé comme un métabolite soit dans la gluconéogenèse, soit dans le cycle de Krebs. L’oxydation mitochondriale nécessite évidemment de l’oxygène. Quant à la gluconéogenèse, elle consomme 6 ATP par mole de glucose synthétisé, lesquels proviennent de l’oxydation phosphorylante. Par conséquent, si au sein d’une cellule donnée, un ATP peut être synthétisé de manière anaérobie, dans l’organisme entier aucun ATP n’est produit sans que de l’oxygène ne soit consommé, immédiatement ou de manière différée. Soulignons aussi, sur le plan pratique, qu’il n’y a pas de relation entre la concentration de lactate et son métabolisme (flux de lactate). Autrement dit, dans l’organisme entier, en dehors d’une situation d’accumulation de lactate, qui est transitoire et réversible, le métabolisme est, en dernière analyse, strictement aérobie. Lorsque la concentration de lactate est stable, quel qu’en soit le niveau, la production d’ATP anaérobie est nulle.

Contrôle réciproque de la synthèse et de l’utilisation de l’ATP

Classiquement, on considère que la production d’ATP est sous la dépendance de son utilisation. La grande disproportion entre les réserves et la vitesse de renouvellement impose en effet une parfaite adéquation entre utilisation et synthèse, faute de quoi un déficit de synthèse, même modeste, peut être rapidement responsable d’un effondrement de l’ATP tissulaire. Dans cette conception, la consommation d’ATP se traduit par une réduction du potentiel phosphate, responsable d’une stimulation de la synthèse mitochondriale d’ATP. Celle-ci consomme le gradient de protons, qui est maintenu par une augmentation de la consommation d’oxygène. Ainsi, c’est la diminution de la concentration d’ATP qui stimulerait la respiration. Cette conception classique ne reflète pas toute la réalité. Il est des situations inverses où l’utilisation de l’ATP est influencée par sa synthèse. Ainsi, au cours de l’anoxie, la chute de la

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concentration d’ATP est beaucoup moins marquée que l’on aurait pu le prévoir en tenant compte du pool et du renouvellement de l’ATP. Ceci indique qu’il existe une adaptation de l’utilisation de l’ATP aux capacités de production. De manière similaire, comme le suggèrent certains travaux récents, un « excès » d’ATP pourrait conduire à une augmentation de son utilisation en stimulant certaines voies métaboliques. Cette hypothèse a été proposée pour expliquer, en partie, la stimulation de la respiration cellulaire après addition d’acides gras. Ces deux conceptions sont complémentaires et expliquent la parfaite adéquation entre la production et la consommation d’ATP. La production augmente en fonction des besoins et en fonction de la disponibilité en substrats. La consommation d’ATP augmente avec sa disponibilité et inversement des « arbitrages métaboliques » (des économies) sont réalisés lorsque la disponibilité en ATP diminue.

Utilisation de l’ATP : différents postes de dépenseÀ l’échelon cellulaire, il existe trois grands postes de dépense énergétique :

les transports actifs, les phénomènes de synthèse et la contraction des fibres musculaires. On peut considérer que la vie, sous sa plus simple expression, commence avec la constitution d’une membrane limitant un milieu intérieur différent du milieu extérieur. Cette différence nécessite une activité de transport permettant de maintenir, en échange d’une consommation d’énergie, un gradient de concentration. Chez l’Homme, au repos, l’ensemble des phénomènes de transport utilisent, semble-t-il, 30 à 40 % de l’énergie produite. Ces chiffres soulignent l’importance de ces phénomènes de transport ioniques, ATP dépendants, qui sont responsables :• du transport net de différentes molécules (par exemple cotransport des

acides aminés) ;• du maintien d’un potentiel de membrane responsable des phénomènes

d’excitation (potentiel d’action) ;• de la régulation de l’osmolarité et donc du volume et de l’intégrité cellulaire ;• et enfin de signaux intracellulaires (variations rapides de la concentration

intracellulaire de calcium par exemple).La synthèse des différentes molécules utilisées par les cellules représente également un coût énergétique important. La consommation théorique d’ATP au cours de ces synthèses est connue : 6 ATP sont nécessaires pour une molécule de glucose synthétisée à partir de lactate, 4 ATP pour une molécule d’urée formée à partir d’ammoniaque et d’aspartate, 4 ATP par acide aminé incorporé dans une protéine, 1 ATP par élongation de deux carbones au cours de la lipogenèse, etc. En revanche, il est beaucoup plus difficile de connaître le coût réel en ATP de ces synthèses in vivo. Par exemple, la formation d’urée consomme l’équivalent de 4 ATP, mais fournit aussi 1 NADH (régénération de l’aspartate) utilisable pour la synthèse d’ATP. Inversement, le coût réel de la synthèse des protéines est supérieur aux 4 ATP par acide aminé incorporé, énoncés plus haut, car il faut prendre en compte le coût énergétique de toutes

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les étapes en amont, telles que la synthèse des ARN. Enfin, la dégradation de certains constituants intracellulaires est un mécanisme coûteux. L’exemple le plus connu est celui des protéines dont la dégradation est ATP-dépendante. Cette consommation d’ATP s’effectue lors du marquage des protéines à dégrader (ubiquitine), ou de la confection des membranes des vacuoles (autophagie), du maintien de l’acidité des lysosomes et, plus généralement, des phénomènes de dégradation des constituants intravacuolaires. Le dernier poste de dépense d’ATP est représenté par la contraction des myofibrilles et ne s’observe que dans les cellules musculaires.

Coût en ATPSi le coût énergétique d’un ATP varie (voir plus haut), le coût en ATP pour

une activité donnée peut lui aussi varier. C’est notamment le cas dans ce que l’on appelle communément les cycles futiles. Dans la néoglucogenèse à partir du lactate, l’équivalent de 2 ATP est consommé lors de la conversion du pyruvate en phosphoénolpyruvate (PEP). À partir du PEP, la néoglucogenèse peut se poursuivre jusqu’au glucose, mais il est aussi possible de revenir au pyruvate. Toutefois, cette réaction, catalysée par la pyruvate kinase, ne régénère que 1 ATP. Le cycle pyruvate-PEP-pyruvate est un cycle futile qui consomme 1 ATP à chaque tour. Plus ce cycle est actif, plus la fabrication de glucose est coûteuse en ATP. Cependant, le coût en ATP de ce cycle futile est le prix à payer pour une régulation rapide de la néoglucogenèse. En effet, il suffit d’interrompre le cycle en inhibant la pyruvate kinase pour augmenter immédiatement la production de glucose et ceci sans besoin supplémentaire en ATP. De fait, le glucagon, qui inhibe la pyruvate kinase, augmente fortement la néoglucogenèse avec une très faible augmentation de la respiration cellulaire. Cet exemple illustre le rôle essentiel joué par les cycles futiles dans l’ajustement fin et rapide de l’activité de nombreuses voies métaboliques. Les cycles futiles représentent une dépense énergétique indiscutable, mais que l’on ne sait pas encore évaluer de façon précise. Selon les situations et/ou les individus, cette dépense pourrait varier, ce qui aurait des conséquences sur la dépense énergétique et possiblement sur l’équilibre pondéral.Dans le même ordre d’idée, le cycle de Cori (formation de lactate à partir du glucose dans les tissus périphériques – resynthèse de glucose à partir du lactate dans le foie) est coûteux en énergie, mais présente des avantages métaboliques. Un glucose conduit à la formation de 2 ATP en même temps que de deux molécules de lactate, la synthèse d’un glucose à partir de deux molécules de lactate coûte 6 ATP. Ainsi, pour délivrer 2 ATP à la périphérie, il en coûte 6 au niveau du foie. En revanche, si l’on considère maintenant les aspects qualitatifs et non seulement quantitatifs, la situation est tout autre : l’ATP produit à la périphérie est d’origine glycolytique, tandis que l’énergie utilisée par le foie pour son métabolisme provient très majoritairement de l’oxydation des acides gras. Ainsi, le cycle de Cori permet de fournir, in fine, de l’énergie provenant

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des lipides à des tissus incapables de les métaboliser directement (hématies par exemple).

ConclusionLe métabolisme énergétique global de l’organisme est la résultante du

métabolisme de base, de la thermorégulation et de l’exercice musculaire. Celui-ci est variable en fonction de l’âge, du sexe, de l’alimentation et de l’activité physique. Il est également rapidement et extrêmement modifié chez les patients en situation d’agression aiguë. Les aliments, en devenant des nutriments, représentent les éléments nécessaires à la fourniture cellulaire d’énergie sous forme d’ATP. Qu’ils soient d’origine glucidique, lipidique ou protéique, ils vont finalement aboutir à un métabolite commun qui est l’acétylCoA, substrat qui va intégrer le cycle de Krebs intramitochondrial. Ce cycle de Krebs va fournir les équivalents réduits nécessaires à l’oxydation phosphorylante qui ne peut fonctionner qu’en présence d’oxygène (métabolisme aérobie). Celle-ci débute par la création d’un gradient de protons engendré par les quatre complexes de la chaîne respiratoire. La réentrée des protons permet l’étape ultime de synthèse d’ATP par l’ATP synthase. L’ATP peut également être fournie (en quantité bien moindre) en métabolisme anaérobie extramitochondriale. L’ATP est l’énergie nécessaire à de nombreuses fonctions cellulaires et des différents organes.

Références1. Brown G (1992) Control of respiration and ATP synthesis in mammalian mitochondria and

cells. Biochem J 284: 1-32. La Noue K, Schoolwerth A (1979) Metabolite transport in mitochondria. Annu Rev

Biochem 48: 871-9223. Lee Y, Lardy H (1965) Influence of thyroid hormones on L-alfaglycerophosphate

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4. Saks V, Favier R, Guzun R, Schlattner U, Wallimann T (2006) Molecular system bioenergetics: regulation of substrate supply in response to heart energy demands. J Physiol 577 (Pt3): 769-77

5. Leverve X, Fontaine E, Peronnet F. Métabolisme énergétique. Encycl Méd Chir (Elsevier Paris). Endocrinologie-Nutrition. 10-371-A-10, 1996, 12 p

RemerciementsNous tenons à remercier Xavier Leverve qui est à l’origine de ce texte et qui

a inspiré toutes les figures.