Dosage des Azolés Expérience du CHU de Limoges · 2013-01-25 · SUIVI THERAPEUTIQUE PHARMACOLOGIQUE DES ANTIFONGIQUES AZOLÉS Vendredi 12 Octobre 2012 Prise en charge multidisciplinaire

SUIVI THERAPEUTIQUE PHARMACOLOGIQUE DES ANTIFONGIQUES AZOLÉS Vendredi 12 Octobre 2012SUIVI THERAPEUTIQUE PHARMACOLOGIQUE DES ANTIFONGIQUES AZOLÉS Vendredi 12 Octobre 2012

Dosage des AzolésExpérience du CHU de Limoges

P. Turlure

SUIVI THERAPEUTIQUE PHARMACOLOGIQUE DES ANTIFONGIQUES AZOLÉS Vendredi 12 Octobre 2012

Les infections fongiques invasives

• Prise en charge multidisciplinaire des infections fongiques invasives (IFI)

• Les progrès dans la prise en charge des patients

• Place des Azolés dans la stratégie thérapeutique

• Les dosages des azolés – Voriconazole

– Posaconazole

• Dosage et décision thérapeutique : que faire en pratique ?


Prise en charge multidisciplinaire des IFI

• Les acteurs– Service d’hématologie clinique

– Mycologues

– Unité d’hygiène

– Autres services cliniques

– Le service de Radiologie (TDM) et les pneumologues (LBA)

– Relation avec les équipes responsables des travaux dans l’hôpital

– pharmacologues

• Création du comité aspergillose depuis de nombreuses années– Elaboration d’une fiche patient pour chaque cas d’AI probable ou prouvé

– Déclaration des cas d’AI considérés d’origine nosocomiale

– Bilan annuel

– Relation avec le CLIN


Les progrès dans la prise en charge des IFI Mais ……

•La mortalité reste encore élevée autour de 50%

•Un nombre toujours croissant de patients immunodéprimés

•De nouvelles populations à risques : hémopathies lymphoïdes, transplantation (rein++), cancers, pathologies chroniques systémiques

•Il reste des progrès à faire pour le diagnostic précoce


Les progrès dans la prise en charge des IFI

•Intérêt d’un diagnostic précoce ++ pour améliorer le pronostic

– TDM pour le diagnostic de l’aspergillose invasive (AI)

– Les nouveaux outils mycologiques

– Nouveaux antifongiques

•Traitement des infections Fongiques Invasives (IFI)

– Prophylaxie

ou

– Traitement empirique et/ou préemptif ?

•Traitement curatif des IFI déclarées


Prophylaxie

Les stratégies antifongiques en 2012

Traitement empirique

Traitement préemptif

Traitement curatif

Diagnostic précoce ++

Définir les patients à haut risque


IFI : stratégies thérapeutiques et traitements

• Prophylaxie– Traitement de l’air

– Pathologies : LAM, Allogreffe à haut risque

– Quelle molécule ? Fluconazole

Posaconazole, Voriconazole, Micafungine

• Traitement empirique : fièvre persistante– AMM : Amphotéricine B liposomiale , Caspofungine

• Traitement préemptif – Mal défini… Ag GM+, TDM

• Traitement curatif adapté– AI = VORICONAZOLE


Utilisation du Voriconazole en situation curative

• AMM : traitement de l’Aspergillose Invasive

– Cas clinique

• Traitement curatif d’autres mycoses

– Cas clinique

• Recommandations pour les dosages ? Discussion

– IV

– Per os


Posaconazole en prophylaxie

• AMM

• Prophylaxie lors de l’induction des LAM et lors des phases de consolidation

– Les dosages

• Prophylaxie au cours des allogreffes de cellules souches hématopoïétiques chez les patients traités par corticoïdes pour une maladie aiguë du greffon contre l’hôte

• Discussion : Que faire en cas d’échec de la prophylaxie ?


Dosage des Azolés

• CHU de Limoges pour le service d’hématologie clinique

• Avant 2010, dosages rare dans des situations particulières de traitement curatif par Voriconazole

• Depuis 2011, monitoring lors de la prophylaxie par Posaconazole et décision thérapeutique en fonction des dosages en temps réel.

2010 2011 Sept 2012

POSA 93 205 140

VORI 37 83 75


Voriconazole : Cas Clinique 1

• Patiente 25 ans

• LAL de haut risque t(4,11) en 2009

• Aspergillose invasive pulmonaire pendant l’induction d’évolution favorable sous Voriconazole

• Rémission complète et décision d’une allogreffe de sang placentaire sous prophylaxie secondaire

• Corticoïdes pour une GVH aiguë digestive haute

• Prophylaxie instituée par Posaconazole


Voriconazole : Cas Clinique 1 (suite)

• Pansinusite avec bronchite aiguë et Ag Galactomannane positive

• Contexte d’immunodépression majeure : AI probable

• Pas de dosage disponible

• Décision : Amphotericine B Liposomiale puis association à la Caspofungine

• Évolution favorable mais que faire ?


Voriconazole : Cas Clinique 1 (suite)

• Relais par Voriconazole

• Monitoring des taux résiduels pour obtenir une concentration > 1mg/l

• Augmentation de la posologie à 200 mg trois fois par jour

• Evolution favorable, guérison de l’infection fongique avec un traitement prolongé

• Patiente toujours en rémission complète


Voriconazole : Cas Clinique 2

• Patiente 25 ans

• LAM2

• Induction classique : Daunorubicine 3 j +

Aracytine 7 j

• Hospitalisation en chambre à flux laminaire au J2

• Fièvre, neutropénie, diarrhée dès l’admission

Antibiothérapie à large spectre TAZOCILLINE + FLUCONAZOLE


Voriconazole : cas clinique 2 (suite)

• Hémocultures négatives, apyrexie initiale puis de nouveau fièvre persistante au J8 de l’induction

– malgré modification de l ’antibiothérapie par Tienam + Vancomycine

• Mucite , douleurs abdominales et diarrhée

• Périonyxis

• Syndrome inflammatoire biologique

• Colonisation digestive à Candida glabrata


Voriconazole : cas clinique 2 (suite)

• Apparition de signes pulmonaires avec toux, dyspnée, foyers pulmonaires et hypoxémie J12

• RP puis TDM Thoracique• LBA négatif

– Pas d’hémorragie alvéolaire– Ex direct : pas de filaments– Ag Aspergillaire LBA

Négatif• Ag GM sérique négatif

– < 0,5

Que faire ?


Notre choix

• Amphotéricine B liposomale

– MAIS ?? Est-ce le bon choix ?

• Car dégradation clinique rapide J15

– AEG, polypnée, hypoxémie ++

– Transfert en réanimation

– douleurs abdominales intenses

– Aggravation du périonyxis


Lésions disséminées +++

Multiples lésions de type abcèsdisséminées

poumon foie et rate


Lésions disséminées +++

.. et l’ongle pas beau ….


Infection à Scedosporium apiospermum

• Prélèvements cutanés de l’orteil positif

– Puis

• Hémocultures positives et liquide pleural +

• Multiples localisations pulmonaires, hépatiques et spléniques, péritonéales, rénales et osseuses (côte)


Evolution sous traitement

• Bilan d’extension par PET Scan au 18 FDG

• Importance des dosages du Voriconazole


Monitoring des dosages de Voriconazole

• Taux faible, augmentation de la posologie à 200 mg trois fois par jour

• Puis 300 mg trois fois par jour

• Photosensibilité ++, pas d’hépatotoxicité.

0

0,5

1

1,5

2

2,5

0 1 2 3 4 5 6 7 8


Evolution favorable sous traitement

• Apyrexie en sortie d’aplasie avec obtention de la rémission complète (RC) puis diminution progressive des lésions sous traitement

• Poursuite de la chimiothérapie avec modification du traitement prévu avec réalisation de chimiothérapies peu aplasiantes et poursuite d’un traitement d’entretien

• Adaptation des doses de Voriconazole pour obtenir une concentration > 1mg/l

• Pet Scan négatif après un traitement prolongé de 10 mois et patiente toujours en RC.


Evolution sous traitement favorable


Dosages du Voriconazole en situation curative

• Par voie veineuse– Monitoring conseillée pour ne pas dépasser des taux > 5mg/l

entrainant des toxicités potentielles neurologiques ou hépatiques

• Par voie orale

– Systématique ?

– Dans des cas particuliers d’infections disséminées ou nécessitant des traitements prolongés

Fusariose, scédosporiose, ou aspergillose invasive de localisation extrapulmonaire ou d’évolution défavorable.



•Dosage au cours des inductions de LAM et lors des phases de consolidation : janvier 2011 à Septembre 2012

•Posaconazole débuté au J4 de la chimiothérapie à la dose de 200 mg trois fois par jour et dosage réalisé au J7 puis chaque semaine

•LAM en phase d’induction : 51 patients

– 153 dosages avec une moyenne de 3 dosages par patient

•Chimiothérapie de consolidation

– 96 dosages pour 22 patients



•Prise médicamenteuse orale contrôlée – Par les infirmières

•Dosage réalisé le lundi ou mardi

•Résultat en temps réel depuis le début 2012 pouvant permettre une modification de posologie (200mg x 4 par jour) ou un changement de traitement selon l’état clinique du patient : AmbisomeR ou CandidasR


Posaconazole en prophylaxie : résultats

• 50% des patients < 0,5 mg/L

Observations0

0,25

0,5

0,75

1

1,25

1,5

1,75

2

2,25

Concentr

atio

n

0

0,25

0,5

0,75

1

1,25

1,5

1,75

2

2,25

Concentration

0,59

0,45

51

0,10

2,10

Moy.

Dév. Std

Nombre

Minimum

Maximum

Concentration


• 3 dosages en moyenne par patient au cours de leur chimiothérapie d’induction

Observations0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

Concentr

atio

n m

oyenne

0,523

0,280

51

0,000

1,230

Moy.

Dév. Std

Nombre

Minimum

Maximum

Concentration moyenne

-,2

0

,2

,4

,6

,8

1

1,2

1,4

Concentration moyenne


Patients avec arrêt du Posaconazole au profit d’un autre traitement antifongique

• 18 / 51 (35%)

• 4 IFI prouvées ou probables : 8%– 1 candidémie, 1 mucormycose, 2 AI

– 0,3; 0,3; 0,3; 0,4 mg/L

• 3 AI possibles– 0,8; 0,6; 0,3 mg/L

• 11 switchs pour fièvre, PCZ « bas ».– Moy = 0,43 mg/l (ND-0,95 ?)

• 3 décès à l’issue du traitement (5,8%)– Mucormycose, 1 AI probable, 1 AI

possible

Observations0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

0,472

0,325

0,077

18

0,100

1,500

Moy.

Dév. Std

Erreur Std

Nombre

Minimum

Maximum

Concentration 1er dosage ...

Statistiques descriptives


22 patients en phase de consolidation de leur chimiothérapie

• 4 dosages en moyenne/patient

0,998

0,412

0,088

22

0,200

1,700

0

Moy.

Dév. Std

Erreur Std

Nombre

Minimum

Maximum

# Manquants

Concentration

Observations0

0,5

1

1,5

2

2,5

3C

oncentr

atio

n

0

,2

,4

,6

,8

1

1,2

1,4

1,6

1,8

Concentration

Aucune infection fongique documentée


Posaconazole en prophylaxie : discussion

•Dosage < 0,5 mg/l pour 50% des patients lors de la phase d’induction de LAM : grande variabilité

•Dosage tout à fait correct lors des phases de consolidation

•Pourquoi cette différence ?– Mauvaise alimentation, rôle de l’alimentation entérale à préciser

– Mucite avec diarrhée

– Mauvaise observance

– Dénutrition, hypoalbuminémie

– Inhibiteurs de la pompe à protons

– Interactions médicamenteuses


L’intérêt des dosages en temps réel

•Dosage > 0,5 mg/l et patient apyrétique maintien de la même posologie

•Dosage > 0,5 mg/l et patient fébrile– Multiplier les prélèvements mycologiques et réaliser un Scanner

thoracique et sinusien– Attention : possible diminution de la sensibilité du GM sous azolés– Changement de traitement en cas de suspicion d’IFI ou de fièvre

persistante

•Dosage bas et patient apyrétique, augmenter la posologie à 800 mg/jour en 2 ou 4 prises ?

•Dosage bas et patient fébrile, les explorations sont indispensables et le changement de traitement paraît approprié au profit d’une autre classe thérapeutique selon l’AMM


Que faire en cas d’échec de la prophylaxie

• Définition de l’échec de la prophylaxie– IFI prouvée ou probable– Arrêt ou non prise de la prophylaxie– Concentration thérapeutique basse– Début d’un autre antifongique– Fièvre persistante ?

• Faut-il réaliser ensuite un traitement empirique ou préemptif ?

• Une « bonne prophylaxie » devrait permettre de réduire le recours à un traitement antifongique empirique ou préemptif.

• Ne pas oublier le risque d’IFI malgré la prophylaxie

• Existe-t-il vraiment un taux protecteur ?


Observations0

0,25

0,5

0,75

1

1,25

1,5

1,75

2

2,25

Concentr

atio

n

Observations0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

Concentr

atio

n

1er dosage Conc. moy pendant l’induction

Patiente aspergillose invasive probable malgré une bonne prophylaxie ….

LAM en induction puis deux consolidations, prophylaxie avec des taux très satisfaisants. Colonisation à Aspergillus glaucus , maintien du Posaconazole, pas d’autres AF.

Découverte sur un TDM systématique lors du bilan pré-allogreffede nodules pulmonaires bilatéraux : Aspergillose invasive malgré la prophylaxieEvolution satisfaisante sous Voriconazole.


Quelle concentration faut-il obtenir ?

• Les relations concentration-efficacite et concentration-toxicite ne sont pas clairement tablies pour le posaconazole. Cependant, il semblerait qu'une meilleure efficacite du traitement soit obtenue pour des concentrations moyennes rieures

l' tat d' quilibre, soit environ 7 jours s le but du traitement. (D' s Walsh et al. Clin Infect Dis; 2007)

• Les relations concentration-efficacite ne sont pas clairement tabliespour le posaconazole

d'obtenir des concentrations moyennes rieures

l' tat d' quilibre, soit environ 5 jours s le but du traitement.

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