Epidémiologie et dépistage en cancérologie

Pr P Brousset

Épidémiologie

• Environ 365 500 nouveaux cas de cancer (207 000 hommes et 158 500 femmes) sont estimés en 2011. Environ 84 500 hommes et 63 000 femmes en décèderaient chaque année.

• Le cancer de la prostate est de loin le cancer le plus fréquent chez l'homme avant le cancer du poumon et le cancer colorectal. Chez la femme, le cancer du sein est le plus fréquent avant le cancer colorectal et le cancer du poumon.

• Sur la période 2004-2008, le cancer est la première cause de mortalité chez l'homme et la seconde chez la femme. Chez la femme, le cancer du sein est à l'origine du plus grand nombre de décès, devant le cancer colorectal et celui du poumon. Chez l'homme, le cancer du poumon est au premier rang devant celui du côlon-rectum et de la prostate.

• Ramenés à la population, les taux d'incidence et de mortalité par cancer sont proches des taux observés dans l'Union Européenne, au Canada et aux Etats-Unis

• Le taux de survie relative à 5 ans des patients ayant un cancer varie de 6 à 95 % selon le type de cancer

Prevention des cancers

• 1. Prévention Primaire

• 2. Prévention Secondaire

• 3. Prévention Tertiaire

Prévention Primaire

• Quand il n’y a aucune anomalie…

• Objectifs:

– Renforcer la qualité de vie

– Prévenir ou diminuer les facteurs de risque

de la carcinogenèse

Prévention secondaire

Présence d’anomalies…

• Objectifs:

– diagnostic précoce/ investigation de l’anomalie

– Définir des groupes à risque

– Dépistage/Détection précoce du cancer

7 signes de Cancer..

• 1. Modification de l’élimination des selles ou de l’urine

• 2. Ulcération chronique de la cavité buccale.

• 3. saignement/ écoulement chronique

• 4. masse indolore (sein, ganglions…)

• 5. Problèmes digestifs: perte de poids, dysphagie

• 6. augmentation de taille/variation grain de beauté

• 7. Irritation de la gorge, enrouement, toux

Prévention tertiaire

• Cancer déclaré :

• Objectifs:-

– Prevention de métastases

– Réadaptation

– Soins palliatifs

Dépistage du mélanome

• De tous les cancers cutanés, le mélanome est celui de plus mauvais

pronostic, en particulier lorsqu'il est diagnostiqué à un stade avancé.

Environ 1 620 décès sont estimés en France métropolitaine en 2011.

• La détection précoce permet le diagnostic de mélanome à un stade

curable ; elle peut être réalisée par l'ensemble des professionnels de santé

• Un outil de formation multimédia de détection précoce des cancers de la

peau a été développé par l'INCa en juin 2010 puis enrichi en 2011

• Rôle du pathologiste : diagnostic microscopique et recherche de

mutations (B-RAF)

Dépistage du cancer colo-rectal

• Mis en œuvre depuis 2009 sur l'ensemble du territoire, le dépistage organisé du cancer colorectal s'adresse aux hommes et aux femmes âgés de 50 à 74 ans dits à risque moyen (sans symptôme apparent ni histoire familiale ou personnelle), invités tous les deux ans à faire dépister.

• Près de 17 millions de personnes sont ainsi concernés par le programme soit 80% de cette tranche d'âge.

• Sur la période 2010-2011, 5 millions de français ont adhéré au dépistage organisé du cancer colorectal soit un taux de participation de 32,1%. Cette participation est plus élevée chez les femmes (34 %) que chez les hommes (30 %), quelle que soit la tranche d'âge observée.

Cancer Colo-rectal

• Coloscopie dès 50 ans et tous les 5 ou 10 ans

– Plus rapproché si

• MICI

• ATCD familiaux

• Maladie héréditaire (APC, HNPCC)

• Hemoccult : yearly fecal occult blood test (FOBT)* or fecal

immunochemical test (FIT)

• Rôle du pathologiste : diagnostic microscopique plus

recherche anomalies moléculaires

Dépistage cancer du sein

• Avec 53 000 nouveaux cas et 11 500 décès estimés en France en 2011, le cancer du sein reste le premier cancer chez la femme, en termes d'incidence et de mortalité.

• Généralisé à l'ensemble des territoires de France depuis 2004, le programme national du dépistage organisé du cancer du sein s'adresse aux femmes de 50 à 74 ans, sans symptôme apparent et sans facteur de risque particulier.

• Ce programme s'appuie sur la réalisation d'une mammographie de dépistage proposée une fois tous les 2 ans à 9 millions d'entre elles. En 2010 et 2011, près de 4,8 millions de femmes ont participé à ce programme, soit 52,3 % de la population cible.

• La participation au dépistage organisé reste inégale sur le territoire tant entre les régions qu'entre les départements.

Dépistage précoce : cancer du seinRôle du pathologiste

• Examens cliniques, autopalpation

• Mammographie à 40 ans après plutôt en cas de risque familial

• IRM??

• Biopsie sous échographie

• Rôle du pathologiste : diagnostic

microscopique plus recherche

anomalies moléculaires (HER2, ER, PR..)

Dépistage cancer de la prostate

Incidence spontanée en fonction de l’âge

50 ans : 10%70 ans : 45%85 ans : 90%

Dépistage cancer de la prostate • PSA =kallikreine-3 (KLK3) sanguin et touché rectal à partir

de 50 ans chez tous les hommes

• A partir de 45 ans chez tous les hommes avec risque

familial

Conduite à tenir :

1) Dosage PSA et touché rectal

2) IRM

3) Biopsie

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Dépistage cancer de la prostate Rôle du pathologiste

• Acini prostatiques

= deux couches

de cellules

épithéliales

• Couche basale

disparaît dans les

glandes Kc = une

couche

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Cancer de la prostate Données histologiques et nouveaux anticorps

• Négatifs =glandes Kc

• Anticytokératines de haut poids moléculaire

-cytokératine β903

-cytokératine 5/6

• Anti P63 protéine

nucléaire

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Cancer de la prostate Données histologiques et nouveaux anticorps

• L’anti racémase ou P504S

• Enzyme peroxysomiale mitochondriale� béta oxydation AG

• Exprimée prostate néoplasique

Sensibilité 80 à90% spécificité 79 à 90%

Dépistage cancer du col utérin

• Même si le cancer du col de l'utérus poursuit sa décroissance en termes d'incidence et de mortalité, on estime en France métropolitaine en 2011 près de 3 000 nouveaux cas de cancer du col et 1 000 décès par cancer. Or, il est possible d'agir très précocement contre ce cancer, grâce au dépistage par frottis.

• La vaccination contre le virus HPV constitue un moyen complémentaire au dépistage pour agir face au cancer du col de l'utérus.

• Le dépistage par frottis, recommandé aux femmes âgées de 25 à 65 ans, est majoritairement individuel et repose sur l'initiative du gynécologue, du médecin traitant ou de la sage-femme.

Cancer du col• Toutes les femmes 3 ans après les premiers

rapports. Tous les ans avec frottis classique ou tous

les 2 ans avec le système en phase liquide

•Femmes avec facteurs de risque : diethylstilbestrol

(DES) , HIV, post transplantation

Rôle du pathologiste : analyse du frottis

Dépistage cancer du col

Principaux cancers et leurs facteurs de risque

Cancers bronchiquesCancer bronchique

Cancer bronchique

Syndrome para-néoplasique.

Cancer bronchique : bases moléculaires

mutations de EGFR et Ras dans le cancer bronchique non à petites cellules : notion de théranostic

-Mutations EGFR exon 19 (délétion) et 21 (mutation codon L858R) activatrices

Réponse+++ à EGFR-TKI (70%)

Survient chez femmes asiatiques et non fumeuses

-Mais résistance secondaire (mutation T790M, amplification de MET)

-Mutations de K-Ras réduisent la réponse mais exclusives des mutations EGFR

Cancer du col de l’utérus et infection à papillomavirus

• Tous les cancers du col sont HPV+

• Facteurs viraux agissant en cis– Intégration du génome viral

• Facteurs viraux transformant (trans)– Suite à l’intégration du génome viral– Surexpression de E6 et E7– Perte expression E2

Structure des HPV• Petit virus nu (55 nm), non enveloppé • Capside icosaédrique, génome ADN double

brin circulaire, génétiquement stable• Virus commensal muqueuses et peau

HPV haut et bas risque

Arbre phylogénétique gène E6 : Van Ranst J Gen Viro l 1992, 73:2653

Verrues cutanées

Épidermodysplasieverruciforme

Cutané/muqueux

Muqueux / BR

Muqueux / HR

Intégration du génome

• Aléatoire mais sites préférentiels– Parfois surexpression oncogènes

• Présence aux stades précancéreux, systématique lors cancers– Rupture du gène E2– Perte du contrôle d’expression E6 et E7

Human papilloma virus (HPV)

(‘tree man’)

Human papilloma virus (HPV)

- 90-100% de cancers de col contiennent du HPV.

4 types (HPV-16, HPV-18, HPV-31, and HPV-45) résume nt ~ 80% des cancers HPV-positifs.

HPV-16 & 18 les plus communs ~70% of cancers du col.

HPV-6,11 : fréquents dans les condylomes

- Role possible dans les cancers de la tête et du cou

Infection HPV et cancer du colInfection HPV et cancer du colInfection HPV et cancer du colInfection HPV et cancer du col

1,000,000 femmes

100,000 femmes

8000 femmes

1600 femmes

Cycle viral HPV

• Infection des couches basales: genome épisomal• Réplication virale survient dans les couches suprabasales• Infections persistantes

Intégration dans le génome hôteIntégration dans le génome hôteIntégration dans le génome hôteIntégration dans le génome hôte

Progression vers le cancer du colProgression vers le cancer du colProgression vers le cancer du colProgression vers le cancer du col

HPV et tumeurs de la tête et cou

• Résultats:– Association HPV et cancer:

• La plus forte dans l’amygdale• Intermédiaire pour l’oropharynx• La plus faible pour la bouche et le larynx

Détection HPV (formes basaloïdes+++)

Virus de l’hépatite B (HBV) et oncogenèse

Intégration du génome HBV

o Intégration détectée dans 80-90% des HCC

oGénome HBV défectif / incomplet (pas de réplication )

oSites d’intégration aléatoires (zones à haute activi té transcriptionnelle privilégiées)

Dépistage et prévention

-sérologie-Maladie sexuellement transmissible-Vaccination efficace

Carcinome hépatocellulaire

Sur foie lésé: hépatite chronique active B-�cirrhose-� carcinome

Sur foie sain: infection par HBV sans cirrhose mais cofacteur :

aflatoxine B1

Carcinome hépatocellulaire

Microscopie

Macroscopie

Carcinome hépatocellulaire (HCC) sur foie sain

Aflatoxine B1 produite par aspergillus flavusQui infecte le maïs, le riz et le arachides

Epidémiologie HCC sur foie sain

1) Aflatoxines B1 : mutagènes et carcinogènes. 2) Mutation ponctuelle du codon 249 dansTP53 codon 249 (AGG to AGT),

arginine (R)�serine (S). 3) Mutation présente dans 75% des HCC régions de forte incidence Chine

ou Afrique de l’Ouest4) Très rare dans les HCC de zones non contaminées ou dans d’autres cancers.

Epidémiologie HCC sur foie sain

� Réponse immune T cytotoxique anti-HBV� Immunité non spécifique : chimiokines, NK, neutrophiles,

…� Radicaux libres oxygénés (altération ADN, activation,

apoptose)� => genèse de la cirrhose (nécrose /régénération)

Pathogénie infection dans les régions occidentales: Inflammation chronique

Histoire naturelle de l’infection à HBV

Infection aiguë95 % 5 % pour l’adulte

80% pour le n-né

Guérison Persistance

Hépatite chroniquePorteur

asymptomatique

Cirrhose

Hépatocarcinome

Incubation ~ 45-90 jrs

Herpesvirus oncogènes

-HHV4 : Epstein-Barr virus-HHV8 : Kaposi sarcoma herpesvirus

Epstein-Barr Virus• Herpesvirus ubiquitaire• Lytique et latent• Oncogène : latence virale• Infecte les lymphocytes B via gp350/220 qui

lie CD21 et gp42 qui les HLA classe II• Infecte les cellules épithéliales via gH et gL• Plus « starter » de l’oncogenèse que réel

oncogène

Lymphoproliférations associées à EBV

• Mononucléose Infectieuse (IM)• Lymphome de Burkitt• Lymphome de Hodgkin classique• lymphome T/NK type nasal• Granulomatose lymphomatoïde• Lymphome B à grandes cellules sur infection chroniq ue (pyothorax..)• Lymphoma T angioimmunoblastique• Lymphoproliférations T EBV+ pédiatriques

– EBV+ lymphoproliférations T systémique– Hydroa vacciniform-like lymphoma

• Lymphomes des immunodéprimés– Déficits immunitaires primitifs (Wiskott-Aldrich, C VID, SCID, XLP, hyper

IgM, ALPS)– HIV (BDBCL, LH, Burkitt, PEL…)– Transplantés– Iatrogéniques (methotrexate, anti-TNFa)– Personnes agées : EBV+ DLBCL of the elderly

Tumeurs solides associées à EBV

Leucoplasie orale chevelue (100%)Carcinome nasopharyngé (UCNT) (100%)Carcinome gastrique (10%)Tumeurs musculaires lisses patients HIV+ Sarcome de bas grade des cellules folliculaires dendritiques

Epidémiologie du carcinome du nasopharynx

Facteurs environnementaux : alimentation, pharmacopée

Carcinome du nasopharynx (UCNT) (OMS type III)

HE

UCNT : double marquage EBV/ Cytokératine

Sarcome de Kaposi

Kaposi sarcoma herpesvirus ou human

herpesvirus-8: Taxonomie

– HV Saimiri• Singe• Lymphocytes T

– Epstein-Barr virus• Homme• Lymphocytes B (autres cellules)

– KSHV/HHV-8• Lymphocytes B, cellules endothéliales,

lymphocytes T

Kaposi sarcoma Herpesvirus(HHV-8)

• Non ubiquitaire – 50% Afrique (Ouganda)– 10% Italie du sud– 1-3% Europe, USA– 10-30% Amérique du sud ?

KSHV/HHV-8 : biologie

• γγγγ Herpesvirus : long génome 180kb• Lytique and latent :

– LNA1/LANA1 (latent), vIL-6 (lytique), vFLIP (latent)

• Cibles : B-cells, T-cells, cell endothelial • Oncogénique in vitro : transforme des

cultures primaires endotheliales• homologues des gènes humains :

– vIL-6, Cyclin D, Chemokines, GPCR/orf74– vBcl2/orf16

Sarcome de Kaposi

• Formes – Classiques (sud Europe, personnes âgées)– Endémiques (Afrique équatoriale)– Immunodéprimés

• Cellules endothéliales clonales • cellules infectées par HHV-8

– latence virale

Séro-épidémiologie infection HHV8

Immuno-détection de HHV-8 : LANA1+

Biopsie cutanée : lésion patch

Sarcome de Kaposi

Epidémiologie des lymphomesEpidémiologie

1) 5éme cancer le plus fréquent dans les deux sexes (hommes> femmes)2) Incidence des lymphomes non hodgkiniens en augmentation3) Incidence du lymphome de Hodgkin stable

Facteurs de risque

1) immunosuppression 2) Maladies auto-immunes3) Histoires familiales de lymphome4) Agents infectieux5) Radiations ionisantes6) Produits phytosanitaires/pesticides.

HE

FISH t(8;14)(C-MYC-IgH)

Lymphome de Burkitt

Origine cellulaire des lymphomes

Épidémiologie comparée des lymphomes

Épidémiologie géographique des lymphomes

Épidémiologie géographique des lymphomes

Cancers héréditaires/familiaux

Cancers sporadiques

CANCERS HEREDITAIRES/FAMILIAUX

Cancers héréditaires

Cancers héréditaires/familiaux

Conclusion

• Incidence des cancers en augmentation– Meilleur dépistage– Meilleure classification– Augmentation espérance de vie– Facteurs environnementaux???

• Rôle central du pathologiste– Dépistage– Classification– Théranostic