Est-ce qu’un diabète bien contrôlé prévient les complications vasculaires de la maladie?

Est-ce qu’un diabète bien contrôlé prévient les

complications vasculaires de la maladie?

Dominique SIMON Service de Diabétologie, la Pitié, Paris et INSERM U-780, Villejuif

Conflits d’intérêt : contrats antérieurs avec les Laboratoires Astra Zeneca, BMS, Fournier, GSK, Lilly-France, Novartis, Pfizer, Sanofi-Aventis, Servier, Takeda

Pourcentage de diabétiques parmi les coronariens, les AVC, les insuffisants rénaux (ESRD) et les amputations

•European Dialysis

• and Transplantation Association

60

20

40

30

50

10Pat

ien

ts d

iab

étq

iues

(%)

0

Amputations

50%

Pour une prévalence de diabète: 3–5%

Infarctus du myocarde

25%33%

38%36%

GER FRUS GER FR

25%25%

US Autriche

29%

ESRD*

30%27%

EUR

EDTA* Japan

IRTAVCAVC

Balkau B, et al. Lancet 1997; 350:1680.

0

5

10

15

20

25

30

35

Témoins

Diabétiques

Ratio 2.5 Ratio 2.2 Ratio 2.1

WhitehallStudy

Ta

ux

de

mo

rtal

ité

(mo

rts

po

ur

1,0

00 s

uje

ts-

ann

ées

)

Paris ProspectiveStudy

Helsinki Policemen Study

10,025 61 6,629 279 631 24Nombre de sujets

Taux de mortalité deux fois Taux de mortalité deux fois plus grand chez les diabétiquesplus grand chez les diabétiques

Causes de décès (%)Causes de décès (%)chez les diabétiques – ENTRED et chez les diabétiques – ENTRED et

Wisconsin StudyWisconsin Study

ENTRED (n = 9101)

Type 1 (n=1210)

Type 2 (n=1780)

Diabète 34,9 44,1 15,3 Cardiopathie 59,8 30,3 48,8

. ischémique 18,4 24,8 38,0 Accidents / 6,2 1,4 Suicide / 2,8 0,1 Néphropathie 8,8 2,8 0,9 Cancer 32,4 2,8 9,9 Accident cérébrovasc. 13,9 2,1 9,5 Pneumopathie 18,2 1,4 3,1 Hépatopathie / 1,4 0,8

Simon D. Diabetologia 2008; S 173-4

Moss SE. Am J Public Health 1991; 81: 1158-62

Dans les pays développés, les maladies cardiovasculaires sont la 1Dans les pays développés, les maladies cardiovasculaires sont la 1èreère cause de mortalité chez les patients diabétiques cause de mortalité chez les patients diabétiques

Macroangiopathie (cérébrovasculaire, coronaire, artérite MI) surtout Macroangiopathie (cérébrovasculaire, coronaire, artérite MI) surtout liée aux classiques facteurs de risque cardiovasculaire :liée aux classiques facteurs de risque cardiovasculaire :

.. hypertension hypertension

.. dyslipidémie (LDL-Ch haut, HDL-Ch bas) dyslipidémie (LDL-Ch haut, HDL-Ch bas)

. . tabagisme tabagisme

Complications macrovasculaires du Complications macrovasculaires du diabète de type 2diabète de type 2

Insulino résistance

Hyperinsulinisme

DyslipidémieHTA

Athérosclérose

Hyperglycémie

Etat procoagulant

Maladies coronariennes

Obésité Diabètetype 2

Syndrome Métabolique

Facteurs génétiques et d’environnement

LA « TICKING CLOCK » : LE DIABETE DE LA « TICKING CLOCK » : LE DIABETE DE TYPE 2 RISQUE DE REVEILLER UN PEU TYPE 2 RISQUE DE REVEILLER UN PEU

TARDTARD

25 ans75 ans

50 ans Diagnostic DT2

Risque MCV

DT2(complications microvasculaires)

S. HAFFNER et al., JAMA 1990 ; 263 :2893-8

0

Facteurs de risque vasculaire Facteurs de risque vasculaire autodéclarés par âge chez diabétiquesautodéclarés par âge chez diabétiques

Hypertension 54%

0

20

40

60

80

100

<45ans

45-54 55-64 65-74 75-84 ≥85ans

Tabagisme actuel 16%

0

20

40

60

80

100

<45ans

45-54 55-64 65-74 75-84 ≥85ans

0

20

40

60

80

100

<45ans

45-54 55-64 65-74 75-84 ≥85ans

Surpoids 40% Obésité 34%

Dyslipidémie 51%

0

20

40

60

80

100

<45ans

45-54 55-64 65-74 75-84 ≥85ans

Risque vasculaire cumulé Risque vasculaire cumulé par type de diabètepar type de diabète

95%

72%

33%

77%

36%

14%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Au moins 1facteur de

risque

Au moins 2facteurs de

risque

Au moins 3facteurs de

risque

Type 2 Type 1

Parmi - hypertension

- dyslipidémie

- tabagisme

- surpoids / obésité

Un contrôle “intensif” de la glycémie avec un maintien sur 10 ans d’une baisse du taux moyen d’HbA1c de 0,9% par rapport à un traitement “conventionnel” (7% vs 7,9%) conduit à une diminution des risques de (1) :

10% pour décès liés au diabète (1) P=0,34 (NS)6% pour décès liés à toute autre cause (1) P=0,44 (NS)16% pour infarctus myocarde (1) P=0,05224% pour cataracte (1) P=0,04625% pour complications microvasculaires(1) P=0,009921% pour rétinopathie à 12 ans (1) P=0,01533% pour l’albuminurie à 12 ans (1) P=0,000054

United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) (1)

(n=4072 patients diabétiques de type 2)

Effets du contrôle glycémique intensif vs conventionnel

((1) U.K. Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; Vol 352 : 837-853.

Inci

den

ce o

f di

abet

es-r

elat

ed

com

pli

cati

ons

0

10

20

30

40

50

Increase in any

diabetes-related

endpoint

Increase in risk

of myocardial

infarction

Increase in risk

of stroke

Increase in risk

of microvascular

complications

+21%

+37%

+12% +14%

Adapted from Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321:405–412.

UKPDS: increased risk of diabetes-UKPDS: increased risk of diabetes-related complications corresponding with related complications corresponding with

a 1% increase in HbAa 1% increase in HbA1c1c

UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12

Myocardial Infarction and Myocardial Infarction and Microvascular DiseaseMicrovascular Disease

0

20

40

60

80

0 5 6 7 8 9 10 11

Myocardialinfarction

Microvasculardisease

Updated mean HbA1c (%)

Inci

denc

e pe

r10

00 p

atie

nt-y

ears

Amputation or Death from Peripheral Amputation or Death from Peripheral Vascular DiseaseVascular Disease

0.1

1

10

20

0 5 6 7 8 9 10 11

43% decrease per 1% decrement in HbA1c

p<0.0001

Updated mean HbA1c

Haz

ard

ratio

UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12

UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 412-9

Myocardial Infarction and Myocardial Infarction and Microvascular DiseaseMicrovascular Disease

0

10

20

30

40

50

0 110 120 130 140 150 160 170

Ad

just

ed

in

cid

ence

per

10

00

pers

on

years

Updated mean systolic blood pressure (mm Hg)

Microvascular endpoints

Myocardial infarction

Caractéristiques des patients dans Caractéristiques des patients dans ACCORD, ADVANCE et VADT ACCORD, ADVANCE et VADT

ACCORDACCORD

(n=10251)(n=10251)

ADVANCEADVANCE

(n=11140)(n=11140)

VADTVADT

(n=1791)(n=1791)

Age (ans)Age (ans) 6262 6666 6060

Durée D.Durée D.

(ans)(ans)

1010 88 11.511.5

BMI BMI (kg/m(kg/m22))

3232 2828 3131

Suivi (ans)Suivi (ans) 3.53.5 55 66

HbA1HbA1C C basebase 8.1%8.1% 7.5%7.5% 9.4%9.4%

ACCORD Study Group N Engl J Med 2008; 358: 2545-59; ADVANCE Study Group N Engl J Med 2008; 358: 2560-72; VADT Study N Engl J Med 2009; 360: 129-139

Résultats des étudesRésultats des étudesACCORD, ADVANCE et VADTACCORD, ADVANCE et VADT

ACCORDACCORD ADVANCEADVANCE VADTVADT

ObjectifObjectif

HbA1HbA1cc (I/C) (I/C)

< 6.0% vs < 6.0% vs

7.0-7.9%7.0-7.9%

≤ ≤ 6.5% vs6.5% vs

local recommlocal recomm

≤ ≤ 6.0% sans 6.0% sans hypo vs 8-9%hypo vs 8-9%

HbA1HbA1C C atteint atteint

(I/C)(I/C)6.4% vs 7.5%6.4% vs 7.5% 6.5% vs 7.3%6.5% vs 7.3% 6.9% vs 8.4%6.9% vs 8.4%

HR MACEHR MACE

(IC95%; p)(IC95%; p)

0.90 (0.78-0.90 (0.78-1.04; p=0.16)1.04; p=0.16)

0.94 (0.84-0.94 (0.84-1.06; p=0.32)1.06; p=0.32)

0.87 (0.73-0.87 (0.73-1.04; p=0.12)1.04; p=0.12)

HR dc ttes HR dc ttes causescauses

1.22 (1.01-1.22 (1.01-1.46; p=0.04)1.46; p=0.04)

0.93 (0.83-0.93 (0.83-1.06; p=0.28)1.06; p=0.28)

1.07 (0.81-1.07 (0.81-1.42; p=0.62)1.42; p=0.62)

Hypo sévèreHypo sévère

(I/C)(I/C)

3.1 vs 1.0 3.1 vs 1.0 pour 100 p.a.pour 100 p.a.

0.7 vs 0.4 0.7 vs 0.4 pour 100 p.a.pour 100 p.a.

12 vs 4 12 vs 4 pour 100 p.a.pour 100 p.a.

ACCORD - Pourquoi cette surmortalité ?ACCORD - Pourquoi cette surmortalité ?

- Nombre total de décès: 257 (I) vs 203 (C)Nombre total de décès: 257 (I) vs 203 (C)dont 135 vs 94 de cause CV [HR = 1.35 dont 135 vs 94 de cause CV [HR = 1.35

(1.04-1.76); p=0.02] (mort subite:86/67)(1.04-1.76); p=0.02] (mort subite:86/67)- Risque décès hypo vs pas d’hypo : 2.8% vs Risque décès hypo vs pas d’hypo : 2.8% vs

1.3%/an dans I et 4.9% vs 1.1% dans C1.3%/an dans I et 4.9% vs 1.1% dans C- Rôle probable des hypos semble confirmé Rôle probable des hypos semble confirmé

par VADT : pour décès CV dans les 2 par VADT : pour décès CV dans les 2 groupes, HR = 4.04 (1.45-11.3); p=0.01 groupes, HR = 4.04 (1.45-11.3); p=0.01

ACCORD Study Group N Engl J Med 2008; 358: 2545-59VADT Study N Engl J Med 2009; 360: 129-139

Steno Type 2 Diabetes StudySteno Type 2 Diabetes Study

Essai randomisé, ouvertEssai randomisé, ouvert Comparaison de 2 groupes parallèles Comparaison de 2 groupes parallèles

de 80 diabétiques de type 2 micro-de 80 diabétiques de type 2 micro-albuminuriques recrutés au Steno albuminuriques recrutés au Steno Diabetes Center en1992-93Diabetes Center en1992-93

Age : 55.1 Age : 55.1 ± 7.2 ans± 7.2 ans ; Hommes : 74% ; Hommes : 74% Durée moyenne du suivi : 7.8 ansDurée moyenne du suivi : 7.8 ans

Gaede P et al N Engl J Med 2003; 348: 383-93Gaede P et al N Engl J Med 2003; 348: 383-93

Interventions comparéesInterventions comparées Traitement conventionnelTraitement conventionnel : : suivi par le suivi par le

médecin généraliste dans les conditions habituellesmédecin généraliste dans les conditions habituelles

Traitement intensif multifactorielTraitement intensif multifactoriel : :.. stricts objectifs thérapeutiquesstricts objectifs thérapeutiques.. suivi rapproché par une équipe multidisciplinaire suivi rapproché par une équipe multidisciplinaire

(médecin, infirmière et diététicienne) visant à (médecin, infirmière et diététicienne) visant à modifier le mode de vie (alimentation et activité modifier le mode de vie (alimentation et activité physique) et à adapter le traitement physique) et à adapter le traitement pharmacologiquepharmacologique


Steno-2 Study :Steno-2 Study :Objectifs thérapeutiquesObjectifs thérapeutiques

TraitementTraitement

conventionnel intensif1993-99 2000-01 1993-99 2000-

01P. Art. Syst.(mm Hg) < 160 < 135 < 140 < 130P. Art. Diast. (mm Hg)< 95 < 85 < 85 < 80HbA1c (%) < 7.5 < 6.5 < 6.5 < 6.5Cholesterol (g/l) < 2.50 < 1.90 < 1.90 < 1.75Triglycerides (g/l) < 1.95 < 1.80 < 1.50 < 1.50

Steno-2 Study : Steno-2 Study : Objectifs thérapeutiquesObjectifs thérapeutiques


conventionnel intensif

1993-99 2000-01 1993-99 2000-01 IECquelle que soit PANon Oui Oui Oui

Tt par aspirine

Sans CHD ou PVD Non Non Non OuiCHD connue Oui Oui Oui OuiPVD Non Non Oui Oui

Steno type 2 Diabetes StudySteno type 2 Diabetes Study

Critères de jugement:Critères de jugement:- principal: composite d’évenements CV- principal: composite d’évenements CV mortalité cardiovasculairemortalité cardiovasculaire AVC et Infarctus du myocarde non fatal AVC et Infarctus du myocarde non fatal procédures de revascularisation coronaire procédures de revascularisation coronaire

- secondaire: progression de la rétinopathie, - secondaire: progression de la rétinopathie, néphropathie et neuropathienéphropathie et neuropathie


Steno type 2 Diabetes StudySteno type 2 Diabetes Study

Différences entre les 2 groupesDifférences entre les 2 groupes HbAHbA1c1c 0.7% 0.7% ((pp0.001)0.001)

PA Systolique 11 mmHgPA Systolique 11 mmHg ((pp0.001)0.001) PA Diastolique 4 mmHgPA Diastolique 4 mmHg ((p p = 0.006)= 0.006) Cholestérol total 47 mg/dlCholestérol total 47 mg/dl ((pp0.001)0.001) Triglycérides 50 mg/dlTriglycérides 50 mg/dl ((pp = 0.015) = 0.015) Arrêt du tabac 5% Arrêt du tabac 5% vs vs 6%6% NSNS


Steno-2 Study: Résultats60

Cri

tère

pri

ncip

al

Cri

tère

pri

ncip

al

CV

CV

96

1919

13

Nb à risqueConvent.

Intensif


conventionnelconventionnel


intensifintensif

50

40

30

20

10

00 12 24 36 48 60 72 84

Mois de suivi

80

8080 7878

72 70

7474

63

7171 6666 6363 6161 5959

59 50 44 41

%%

Gaede P et al N Engl J Med 2003; 348: 383-93

RR=0.47 (0.22-0.74) p=0.008

Résumé de STENO-2 studyRésumé de STENO-2 studyIntervention intensive à moyen terme sur Intervention intensive à moyen terme sur l’ensemble des FdR cardiovasculaire chez l’ensemble des FdR cardiovasculaire chez patients DT2 micro-albuminuriques réduit patients DT2 micro-albuminuriques réduit le risque de :le risque de : évènements cardiovasculaires de 53%évènements cardiovasculaires de 53% rétinopathie de 58%rétinopathie de 58% néphropathie de 61%néphropathie de 61% neuropathie autonome de 63%neuropathie autonome de 63%


Suite de STENO-2 studySuite de STENO-2 study- 5.5 ans de suivi observationnel après la 5.5 ans de suivi observationnel après la fin d’étude randomiséefin d’étude randomisée- patients des 2 groupes tendent vers patients des 2 groupes tendent vers niveau identique des FdR CV niveau identique des FdR CV - persistance d’effet favorable pour I vs C :persistance d’effet favorable pour I vs C : décès tts causes HR=0.54 décès tts causes HR=0.54 (0.32-0.89;p=0.02)(0.32-0.89;p=0.02)

décès cause CV HR=0.43 décès cause CV HR=0.43 (0.19-0.94;p=0.04)(0.19-0.94;p=0.04)

évènements CV HR=0.41 évènements CV HR=0.41 (0.25-0.67;p<0.001)(0.25-0.67;p<0.001)


UKPDS - Post-Trial Changes in HbAUKPDS - Post-Trial Changes in HbA1c1c

UKPDS resultspresented

Mean (95%CI)

Holman RR et al N Engl J Med 2008; 359:Holman RR et al N Engl J Med 2008; 359:

Post-UKPDS : Myocardial InfarctionPost-UKPDS : Myocardial Infarction(fatal or non-fatal myocardial infarction or sudden death)

Intensive (SU/Ins) vs. Conventional glucose control


Post-UKPDS : All-cause MortalityPost-UKPDS : All-cause MortalityIntensive (SU/Ins) vs. Conventional glucose control


UKPDS - Post-Trial Changes in HbAUKPDS - Post-Trial Changes in HbA1c1c

UKPDS resultspresented Mean (95%CI)


Post-UKPDS : Myocardial InfarctionPost-UKPDS : Myocardial Infarction(fatal or non-fatal myocardial infarction or sudden death)

Intensive (metformin) vs. Conventional glucose control


Post-UKPDS : All-cause MortalityPost-UKPDS : All-cause MortalityIntensive (metformin) vs. Conventional glucose control


After median 8.5 years post-trial follow-up

Aggregate Endpoint 1997 2007

Any diabetes related endpoint RRR: 12% 9% P: 0.029 0.040

Microvascular disease RRR: 25% 24% P: 0.0099 0.001

Myocardial infarction RRR: 16% 15% P: 0.052 0.014

All-cause mortality RRR: 6% 13% P: 0.44 0.007

RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank

UKPDS - Legacy Effect of Earlier Glucose UKPDS - Legacy Effect of Earlier Glucose Control (SU or insulin vs control)Control (SU or insulin vs control)









UKPDS - Legacy Effect of Earlier Metformin UKPDS - Legacy Effect of Earlier Metformin TherapyTherapy


UKPDS-Post-Trials Changes in Blood PressureUKPDS-Post-Trials Changes in Blood Pressure

UKPDSresults

presented Mean (95%CI)


UKPDS-No Legacy Effect of Earlier BP UKPDS-No Legacy Effect of Earlier BP ControlControl









CONCLUSIONS (1)CONCLUSIONS (1)CONCLUSIONS (1)CONCLUSIONS (1)

Le patient diabétique de type 2 : Le patient diabétique de type 2 : cumule les facteurs de risque cardiovasculairecumule les facteurs de risque cardiovasculaire a une forte morbi-mortalité cardiovasculairea une forte morbi-mortalité cardiovasculaire

Nécessité de contrôler les différents Nécessité de contrôler les différents facteurs de risque CV, avec progrès remarquables déjà facteurs de risque CV, avec progrès remarquables déjà obtenus : réduction de moitié des évènements CV dans obtenus : réduction de moitié des évènements CV dans les études récentes (FIELD, ACCORD, ADVANCE, les études récentes (FIELD, ACCORD, ADVANCE, VADT…) par rapport aux études des années 80-90 VADT…) par rapport aux études des années 80-90 (UKPDS, Micro-HOPE…)(UKPDS, Micro-HOPE…)


L’impact du contrôle glycémique sur le risque L’impact du contrôle glycémique sur le risque cardiovasculaire : cardiovasculaire :

- pas majeur, mais pas négligeable pas majeur, mais pas négligeable - retardé mais plus important si intervention précoce retardé mais plus important si intervention précoce - pas si facile à obtenir sans risque pas si facile à obtenir sans risque - s’additionne au bénéfice tiré de toutes les s’additionne au bénéfice tiré de toutes les

interventions sur les autres facteurs de risque CV et interventions sur les autres facteurs de risque CV et des traitements préventifs adaptés des traitements préventifs adaptés


Nécessité de collaboration plus étroite entre Nécessité de collaboration plus étroite entre diabétologues et cardiologuesdiabétologues et cardiologues

Recourir plus fréquemment aux services du Recourir plus fréquemment aux services du diabétologue, d’autant que l’arsenal diabétologue, d’autant que l’arsenal thérapeutique du contrôle glycémique s’est thérapeutique du contrôle glycémique s’est considérablement élargi depuis quelques considérablement élargi depuis quelques années années

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